Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома 11
1.2. Маркеры воспаления и активации эндотелия при СКВ и АФС 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
2.1. Общая характеристика обследованных больных 51
2.2. Оценка традиционных факторов риска атеротромбоза 59
2.3. Физикальные методы исследования 61
2.4. Определение суммарного коронарного риска развития кардиоваскулярных заболеваний 62
2.5. Лабораторные методы исследования 62
2.6. Инструментальные методы исследования 65
2.7. Статистическая обработка материала 68
Глава 3. Кардиоваскулярная патология при АФС: результаты собственных исследований 69
3.1. Кардиоваскулярная патология у обследованных больных 69
3.2. Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных 80
3.2.1. Толщина КИМ в группах обследованных больных 80
3.2.2. Клинические проявления АФС и толщина КИМ 85
3.2.3. Факторы риска тромбоза и толщина КИМ 90
3.2.4. Толщина КИМ и антифосфолипидные антитела 105
3.3. вчС-РБ при кардиоваскулярной патологии АФС 115
3.4. Маркеры воспаления и активации эндотелия и кардиоваскулярная патология АФС 124
Глава 4. Обсуждение 136
4.1. Кардиоваскулярная патология у обследованных больных 136
4.2. Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных 140
4.3. вчС-РБ при кардиоваскулярной патологии АФС 148
4.4. Маркеры воспаления и активации эндотелия и кардиоваскулярная патология АФС 155
Выводы 163
Практические рекомендации 165
Список литературы 166
- Маркеры воспаления и активации эндотелия при СКВ и АФС
- Определение суммарного коронарного риска развития кардиоваскулярных заболеваний
- Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных
- Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
Тромбообразование и его профилактика остается одной из главных проблем сосудистой патологии человека. В последние годы активно обсуждается вопрос о причине более раннего и более частого развития атеросклероза и связанных с ним кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний при ревматических болезнях, в частности, при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите, системных васкулитах и антифосфолипидном синдроме (АФС). Выделение АФС внесло вклад в понимание роли аутоиммунных процессов в развитии тромбозов при ряде заболеваний.
АФС - системная аутоиммунная патология, характеризующаяся повторными артериальными и/или венозными тромбозами, акушерской патологией. Клинические проявления АФС патогенетически связаны с гиперпродукцией антифосфолипидных антител (аФЛ) и зависят от локализации тромбоза и калибра пораженных сосудов [З.С.Алекберова, 1996; Е.Л.Насонов, 1989; Т.М.Решетняк, 1999; R.AAsherson, 1989; G.R.V.Hughes, 1986]. АФС рассматривается не только как одно из наиболее распространенных протромботических состояний, а еще и как естественная модель «перекреста аутоиммунитета и атеросклероза» [Е.Л.Насонов, 1995; Y.Shoenfeld, 1997]. Исследование кардиоваскулярных проявлений АФС представляется особенно важным в связи со схожестью клинических проявлений с атеросклерозом.
Морфологическим проявлением АФС является васкулопатия. Характерными признаками тромботической васкулопатии при АФС является первичное повреждение эндотелия (некроз, дистрофия, десквамация); тромбы в сосудах, обычно без клеточной инфильтрации; возможна незначительная внутрисосудистая инфильтрация, пролиферация эндотелия
7 [Т.М.Решетняк, 1999; С.Г.Раденска-Лоповок, 2001; J.T.Lie et al., 1989]. Общепризнанно, что аФЛ играют свою патологическую роль, распознавая не сами фосфолипиды, а фосфолипид-связывающие белки, наиболее важным среди которых является р2-гликопротеид-1 [Е.Л.Насонов и соавт., 2004; M.Galli et al., 1990].
Согласно современным представлениям, локальное (в атеросклеротической бляшке) и системное воспаление имеет фундаментальное значение в формировании атеросклероза и его осложнений [А.Н.Климов и соавт., 2005; Y.Shoenfeld et al., 2001]. Хотя истинные этиологические факторы атерогенеза до конца не ясны, обсуждается участие различных медиаторов воспаления: С-реактивного белка (С-РБ), фактора некроза опухоли а (ФНОа), растворимого CD40 лиганда, интерлейкина 6 (ИЛ 6) и др. [Е.Л. Насонов и соавт., 2002; P.M.Ridker et al., 2001; A.D.Pradhan et al., 2002]. Небольшое увеличение концентрации С-РБ, определяемого высокочувствительным методом (вчС-РБ), ассоциируется с субклиническим «low grade» воспалением в сосудистой стенке, связанным с атеросклеротическим процессом [Е.Н.Александрова и соавт., 2007; P.M.Ridker et al., 2000].
На раннем этапе атерогенеза происходит поступление и накопление
лейкоцитов в зоне воспаления, которое опосредуется взаимодействием
между клеточными молекулами адгезии (КМА) (ICAM-1, VCAM-1, Е-
селектин), расположенных на мембранах эндотелиальных клеток и
лейкоцитов [D.Tousoulis et al., 2003]. В регуляции клеточных
взаимодействий участвуют провоспалительные цитокины,
экспрессирующиеся в зоне атеросклеротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНОа) [M.Cesari et al., 2003].
Комплексное исследование в крови различных аутоантител, острофазовых показателей, липидного профиля, наряду с анализом традиционных и нетрадиционных факторов риска, изучением состояния
стенок сосудов у больных АФС (первичным и вторичным) с различной локализацией тромбозов является актуальным для понимания роли атеросклероза в клинике АФС.
Цель работы
Охарактеризовать поражение сердечно-сосудистой системы при АФС и изучить роль маркеров воспаления и активации эндотелия в ее развитии.
Задачи исследования
Охарактеризовать кардиоваскулярную патологию при АФС,
Исследовать встречаемость субклинических и клинических признаков атеросклероза при АФС и оценить роль традиционных и специфических факторов риска атеротромбоза в их развитии,
Проанализировать значение маркеров воспаления (вчС-РБ, ИЛ 6, ФНОа,
растворимого ФНО - рецептора-1 (55 к Да) (рФНО-Р1)), тромбоза
(антифосфолипидных антител (аФЛ)) и активации эндотелия
(растворимой межклеточной молекулы адгезии 1- ICAM-1) при
кардиоваскулярных нарушениях АФС
Научная новизна
Впервые в России на большом количестве больных выделены субклинические признаки атеросклероза и их взаимосвязь с клинико-иммунологическими проявлениями АФС.
Показана ассоциация маркеров воспаления с увеличением толщины КИМ магистральных артерий у больных АФС.
Доказано отсутствие влияния аФЛ на развитие субклинических признаков атеросклероза.
Обнаружено «low grade» воспаление при АФС: достоверное повышение уровня вчС-РБ у больных вторичным АФС по сравнению с его концентрацией у больных первичным АФС и СКВ. Повышение вчС-РБ у больных АФС и СКВ ассоциировалось с субклиническими признаками и факторами риска атеросклероза.
9 Практическая значимость
Кардиологическое обследование, включающее электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочные пробы и ультразвуковую сонографию, должно быть обязательным компонентом в обследовании и наблюдении больных ПАФС и СКВ с аФЛ.
Наличие у больных АФС (у 9% с первичным АФС и у 13% - с вторичным) субклинических признаков атеросклероза и их ассоциация с традиционными факторами риска тромбоза (венозного и атеротромбоза) диктует необходимость профилактики тромбозов.
Определение уровня вчС-РБ, маркеров воспаления и ICAM-1 может служить косвенным предиктором развития венозного и атеротромбоза у больных АФС и СКВ.
Положения, выносимые на защиту ! Взаимосвязь между субклиническими признаками атеросклероза и его
клиническими проявлениями с другими традиционными и
специфическими факторами риска атеротромбоза у больных ПАФС и
пациентов с СКВ с/без аФЛ.
Взаимосвязь между уровнем вчС-РБ и кардиоваскулярными проявлениями АФС.
Ассоциация повышенных уровней рФНО-Р1 с субклиническими и клиническими проявлениями атеросклероза и ICAM-1 - с венозным тромбозом у больных с АФС.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 - в иностранной печати.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
! VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль, 2007;
«EULAR 2007» Congress, Barcelona, Spain, 2007;
*1* заседании ревматологической секции Общества терапевтов, Москва, 2008;
«EULAR 2008» Congress, Paris, France, 2008.
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 30 сентября 2008 года.
Внедрение в практику
Основные положения, выводы и рекомендации по ведению больных с СКВ и АФС с наличием кардиоваскулярной патологии используются в практической работе ГУ Института ревматологии РАМН..
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 28 отечественных и 239 зарубежных источников. Приведено 2 клинических примера. Диссертация содержит 41 таблицу и 26 рисунков.
Работа выполнена на базе ГУ Института ревматологии РАМН (директор - академик РАМН Е.Л. Насонов).
Маркеры воспаления и активации эндотелия при СКВ и АФС
В последние десятилетия приоткрыты многие этапы в механизме сосудистых осложнений АФС. Только синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза, приводящие к развитию тромбоза. Это послужило основанием для гипотезы «двойного удара» (two-hit hypothesis), согласно которой аФЛ («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ [3].
Основной антиген аФЛ - естественный антикоагулянт (32-гликопротеин I (Р2ГП1). Полагают, что Р2ГП1-зависимая активация аФЛ тромбоцитов, моноцитов и эндотелиальных клеток (ЭК) («первый удар») является одним из ведущих патогенетических механизмов тромботической невоспалительной васкулопатии, составляющей основу сосудистой патологии при АФС [77]. Тромбообразование - это конечный результат сложного взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, тромбоцитами, плазменными белками свертывающей системы и противосвертывающей системы крови. В норме, сосудистая стенка обладает тромборезистентностью, которая обеспечивается эндотелиальным покровом. Неповрежденный эндотелий препятствует образованию тромбоцитарных тромбов [78]. В нормальном физиологическом состоянии анти- и протромботические, а также анти- и провоспалительные реакции строго сбалансированы и взаимосвязаны.
Эндотелий многофункционален из-за ряда синтетических и метаболических возможностей. Функции ЭК следующие [79]: S тромборезистентность, S антикоагулянтная и фибринолитическая, S прокоагулянтная.
Под воздействием циркулирующих в крови медиаторов или при физическом повреждении сосуда происходит активация ЭК и смещение баланса с выбросом прокоагулянтных и провоспалительных субстанций [80]. Эндотелий участвует в регуляции как тромбообразования, так и тромболизиса; адгезии тромбоцитов и других клеток крови; модуляции сосудистого тонуса и кровотока; регулирует иммунный и воспалительный ответ, контролируя взаимодействие лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов с сосудистой стенкой [81]. Патологические состояния человека, такие как атеросклероз, дисфункция гемостаза, измененный воспалительный и иммунный ответ являются примером, где ЭК играют критическую роль [82].
Активация ЭК (эндотелиальная дисфункция) ведет к фенотипическим изменениям, включающим синтез и экспрессию молекул адгезии и различных медиаторов воспаления, и имеет основное значение в развитии тромбозов при АФС из-за непосредственного контакта эндотелиоцитов с различными медиаторами иммунных реакций (поступающих из кровяного русла) [75]. Термин «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованный дефект всех механизмов, поддерживающих целостность сосудистого эндотелия, в том числе, нарушение синтеза сосудорасширяющих и сосудосуживающих медиаторов с изменением их соотношения [3]. Дисфункция эндотелия наблюдается при различных сосудистых заболеваниях, в том числе, при СКВ [83] и АФС [3], атеросклерозе [84], а также при различных воспалительных заболеваниях [85], инфекциях, сепсисе [86].
Основной патологический процесс при СКВ и АФС развивается в сосудистом русле. От калибра и локализации пораженного сосуда зависят клинические проявления заболевания. СКВ - модель аутоиммунного заболевания, характеризующегося дисрегуляцией иммунной системы, приводящей к продукции аутоантител, образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и активации системы комплемента. АФС — модель антителоиндуцированного тромбоза. Доказано, что аФЛ опосредованная дисфункция эндотелия является фактором риска тромбоза [87]. Инициирующим фактором для развития тромбоза («второй удар») может стать артериальная гипертензия, инфекционное заболевание или нарушение метаболизма (дислипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, почечная недостаточность) [3, 88]. На настоящий момент известно несколько возможных аФЛ опосредованных механизмов тромбообразования: угнетение каскада протеина С, ингибиция антитромбина III, дислокация аннексина V, ингибиция антикоагулянтной активности Р2ГП1 [89]. Взаимодействуя с аФЛ, активированные ЭК экспрессируют большое количество клеточных молекул адгезии (КМА), таких как ICAM-1, сосудистая молекула адгезии 1 (VCAM-1), Р- и Е-селектин [90], и синтезируют провоспалительные цитокины (интерлейкин 1 (ИЛ 1), ИЛ 6, ФНОа [91]. В тоже время сведения о роли КМА в тромбообразовании при АФС, а также наличие дисфункции эндотелия довольно противоречивы. P. L. Meroni и соавт. [87] показали, что аФЛ активируют ЭК in vitro и в мышиных моделях, что корелировало с повышенным тромбообразованием in vivo. Используя дефицитных мышей по определенным РКМА (ICAM-1, Р- и Е-селектин) и специфические моноклональные анти-VCAM-l антитела, авторы продемонстрировали, что с КМА связаны свойства аФЛ активизировать ЭК. В другом исследовании было показано, что аФЛ индуцируют экспрессию тканевого фактора (ТФ) в моноцитах и ЭК [91, 92]. Гиперэкспрессия ТФ — важный механизм протромботического действия аФЛ. Доказано, что статины полностью подавляют гиперэспрессию ТФ, уменьшают экспрессию ICAM-1, а также продукцию цитокинов ЭК и аннулируют протромботический и провоспалительный эффекты аФЛ [93].
Поражение сосудов при СКВ носит двоякий характер: воспалительный и тромботический [94]. Воспалительная васкулопатия связана с отложением иммунных комплексов или развивается в результате взаимодействия лейкоцитов и ЭК в отсутствие иммунных комплексов. При СКВ, в большинстве случаев, воспалительное поражение сосудов связано с активацией системы комплемента в присутствии или отсутствии иммунных комплексов [95]. Тромботическая васкулопатия, как правило, связана с наличием аФЛ и является признаком АФС. Предложены различные, но не альтернативные механизмы, объясняющие тромбофилию при АФС. Все они уделяют внимание взаимодействию аФЛ с поверхностью мембраны клеток, участвующих в коагуляционном каскаде, а именно, ЭК, тромбоцитов и моноцитов.
Определение суммарного коронарного риска развития кардиоваскулярных заболеваний
Исследование клинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории ГУ Института ревматологии РАМН (заведующая лабораторией — к.б.н. Л.Н. Кашникова). Иммунологическое исследование крови проводилось в лаборатории клинической иммунологии ГУ Института ревматологии РАМН (руководитель - д.м.н., проф. А.И.Сперанский). Определение АНФ осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции по Кунсу (Ю.Ф. Кубица, 1966 г) на криостатных срезах печени. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями А.И.Сперанского (1977 г). Уровень ОХс оценивался ферментативным фотометрическим тестом «Chod-PAP», основанном на принципе ферментативного гидролиза и окисления. Уровень ТГ — ферментативным колориметрическим методом (GPO-PAP) с глицерол-3-фосфатоксидазой (коэффициент вариации не более 5%). Концентрацию Хс ЛПВП определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Bayer» (Германия) с использованием реактивов «DiaSys» (Германия).
Показатели Хс ЛПНП были определены расчетным методом с использованием формулы Фридвальда Хс ЛПНП = ОХс - ТГ/2,2 -Хс ЛПВП. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле Климова ИА = (ОХс - Хс ЛПВП) / Хс ЛПВП. Определение липидного спектра проводилось в биохимической лаборатории ГУ Института ревматологии РАМН (заведующая лабораторией — к.б.н. Л.Н. Кашникова). Исследование аФЛ включало определение аКЛ, антител к [32-гликопротеиду 1 (аВ2ГП1) и волчаночного антикоагулянта (ВА), которое проводилось в лаборатории клинических испытаний ГУ Института ревматологии РАМН (ведущий научный сотрудник - д.м.н. Е.Н. Александрова). Всем пациентам определение аКЛ проводилось количественным стандартизованным иммуноферментным методом [205]. За верхнюю границу нормы была принята концентрация аКЛ, превышавшая среднее значение данного показателя у доноров на 5 стандартных отклонений, что составило 23 GPL для IgG-aKJI, 26 MPL - для IgM-aKJI. Оценка результатов исследования аКЛ по уровням позитивности проводилась согласно рекомендациям Международного Комитета по стандартизации аКЛ: низко позитивные уровни -до 40 GPL или MPL, средне позитивные - от 40 до 80 GPL или MPL, высоко позитивные — уровни, превышавшие 80 GPL или MPL. а(32-ГШ были исследованы с помощью коммерческих тест-систем (фирма-изготовитель «Orgentec», Германия), согласно инструкции фирмы-изготовителя. Верхняя граница нормы для а(32-ГШ составляла 9 Ед/мл для IgG и IgM а32-ГП1, соответственно.
Исследование В А проводилось на автоматическом коагулометре «Sysmex СА-560» с использованием скринингового (ВА1) и подтверждающего (ВА2) тестов с наборами фирмы «Dade Behring», США. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли высокочувствительным (high sensitive - hs) иммунонефелометрическим методом с латексным усилением с помощью автоматического анализатора BN-100 фирмы «BEHRING» (Германия) [206]. Концентрации ИЛ 6, ФНОа и рФНО-Р1 в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы «BIOSOURCE» (Бельгия) согласно инструкции фирмы-изготовителя. Сывороточный уровень растворимой межклеточной молекулы адгезии 1 (sICAM-1) измеряли иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия). Уровень антител к двуспиральной ДНК определяли иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Orgentec Diagnostika» (Германия) согласно инструкции фирмы-изготовителя. Верхняя граница нормы составляла 30 МЕ/мл.
Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных
Больные были разделены на 4 группы: 1-я группа включала 58 пациентов с ПАФС, 2-я - 72 пациента с СКВ и АФС (СКВ+АФС), 3-я (СКВ аФЛ (+)) - 29 больных СКВ с уровнем аКЛ выше 40 GPL без признаков АФС и 4-я группа (СКВ аФЛ(-)) - 47 больных СКВ с низкими или отрицательными значениями аКЛ. Группу контроля составляли 89 человек, сопоставимых по возрасту и полу. Группы больных по толщине КИМ исследуемых сосудов статистически не различались с группой контроля: 0,72 [0,6; 0,8] мм против 0,70 [0,64; 0,77] мм. У 26/89 (29%) человек в группе контроля было утолщение КИМ, у 5 из них выявлялись АТБ. Однако при сравнении каждой из групп больных в отдельности с контрольной было отмечено, что при СКВ+АФС толщина КИМ ОСА и среднего КИМ магистральных артерий шеи была достоверно больше по сравнению с контролем (р 0,05) (таблица 17). В некоторых других исследованных точках толщина КИМ была выше в группе контроля по сравнению с больными. Так, толщина КИМ была достоверно выше в группе контроля в ОСА, луковице сонной артерии и ВС А (р= 0,001; 0,006 и 0,03, соответственно) по сравнению с группой больных ПАФС, в луковице (р=0,002) - с группой СКВ аФЛ(+) и в ОСА и ВСА по сравнению с группой пациентов с СКВ аФЛ(-) (р=0,04). Средние значения толщины КИМ в исследованных точках (рисунок 3) по группам не различались. В то же время максимальные размахи толщины КИМ отмечались в группах больных СКВ по сравнению с группой пациентов с ПАФС. АТБ были выявлены у 25 из 206 (12%) больных: у 5/58 (9%) - в группе ПАФС, у 10/72 (13%) - в группе СКВ+АФС, и у 4/29 (15%) и 6/47 (13%) - в группах СКВ, соответственно, аФЛ(+) и аФЛ(-) (рисунок В таблице 18 представлено распределение изменений КИМ исследованных сосудов пациентов в зависимости от возраста. Все больные были разделены на 5 возрастных групп: моложе 20 лет, от 21 до 30 лет, от 31 до 40 лет, от 41 до 50 лет и старше 51 года. Утолщение КИМ (от 0,9 до 1,2 мм) в группе больных моложе 20 лет отмечалось только при СКВ+АФС в 33% случаев (у 1 из 3 пациентов). Частота утолщения КИМ в следующей возрастной группе (от 21 до 30 лет) была одинаковой при ПАФС и СКВ+АФС (по 8%), при СКВ аФЛ(-) 11% случаев, и ни у кого в группе больных СКВ аФЛ(+). С увеличением возраста отмечено и нарастание числа случаев. В возрасте до 30 лет никто из обследованных больных не имел АТБ. В возрастном промежутке от 31 до 40 лет (п=55) АТБ были найдены у 5 пациентов: у 1 больного в группе ПАФС (в возрасте 38 лет), у 3 - в группе СКВ+АФС (в возрасте 33, 35 и 38 лет) и у 1 больного 32-лет - с СКВ аФЛ(+). Наличие АТБ ассоциировалось со старшим возрастом. У 10 (38%) из 26 больных в возрасте 51 год и более были выявлены АТБ с общим числом бляшек 24, тогда как в возрасте от 41 до 50 лет АТБ были у 10 (20%) из 50 больных с общим числом бляшек 18 и у 5 (10%) из 50 в возрасте от 31 до 40 лет - с количеством АТБ - 9 (р=0,001). В большинстве случаев выявлялись одна или две АТБ. У 5 пациентов были диагностированы множественные АТБ: двустороннее поражение одновременно ОСА, ЛСА и ВСА было у 2 пациентов (1-е СКВ аФЛ(+) и 1- с СКВ+АФС), у 3 больных АТБ были найдены в 4-х сосудах (1-е ПАФС, 1-е СКВ аФЛ (-) и 1- с СКВ+АФС). Наличие АТБ ассоциировалось с более низкой активностью СКВ (по В.А.Насоновой и шкале SLEDAI 2К) (таблица 19). АТБ: у больных СКВ с АТБ длительность болезни составляла 16 [10,6; 22,5] лет, что было выше по сравнению с длительностью СКВ у больных без АТБ (6,0 [1,5; 14,5] лет) (р=0,001). Длительность АФС не зависела от наличия АТБ. Результаты анализа позволили выявить у обследованных больных ассоциацию изменения толщины КИМ с возрастом старше 50 лет независимо от наличия АФС. У больных СКВ отмечалось появление бляшек в более молодом возрасте по сравнению с больными ПАФС. Как и ожидалось, тромбозы любой локализации достоверно чаще выявлялись при АФС, как вторичном, так и первичном по сравнению с 2 подгруппами СКВ (таблица 20). У 33 из 206 (16%) больных в анамнезе были артериальные и венозные тромбозы (А+ВТ), у 52 (25%)— только венозные, у 32 (15.5%) - только артериальные тромбозы и у 89 пациентов тромбозов не было (без тромбозов - БТ). У 12 из 89 больных без тромбозов были рецидивирующие потери плода в рамках АФС, таким образом, без тромбозов в нашем исследовании было 77 пациентов, которые были группой сравнения для пациентов с тромбозами. Утолщение КИМ (выше 0,9 мм) в каком-либо из магистральных сосудов ассоциировалось с сочетанными артериальными и венозными тромбозами (ОР=4,28; 95% ДИ [1,87; 9,91]; р=0,0001). Частота АТБ не зависела от локализации тромбозов. В группе больных с сочетанными тромбозами толщина КИМ ОСА, луковицы и максимальная КИМ были достоверно выше, по сравнению с толщиной КИМ соответствующих сосудов в группах больных с только артериальными, и только венозными тромбозами и в группе пациентов без тромбозов (р 0,05) (таблица 21), во всех исследованных сосудах среднее значение КИМ составляло меньше 0,9 мм, за исключением КИМ max. Нужно отметить, пациенты с сочетанными тромбозами (средний возраст которых составлял 43 [30; 51] года) были достоверно старше больных с артериальными и венозными тромбозами и без тромбозов, средний возраст которых составлял 37 [30; 44,5], 35 [30; 44] и 30 [23,5; 42] лет, соответственно (р 0,001).
Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных
Подобный «первый шаг» происходит и в патогенезе антифосфолипидного синдрома, именно поэтому, АФС получил определение «перекреста аутоиммунитета и атеросклероза» [105]. аФЛ могут вызвать активацию ЭК и лейкоцитов, и как следствие, повышение синтеза КМА и провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ 1 и ИЛ 6), которые, в свою очередь, изменяют фенотип эндотелия на провоспалительный и протромботический. В связи с чем в данной роботе был оценен уровень маркеров воспаления и клеточного иммунитета при кардиоваскулярной патологии АФС.
В литературе опубликован ряд исследований, которые касаются цитокинового фона при СКВ и АФС [178, 263]. В основном они затрагивают вопросы значения воспаления, нетрадиционных болезнь-обусловленых факторов риска развития атеросклероза при СКВ с/без аФЛ [108, 154]. В работе Е. Svenungsson и соавт. [175] повышение уровней ФНОа, рФНО-Р1 и рФНО-Р2 ассоциировалось с высокой активностью СКВ, дислипидемией, а также с кардиоваскулярными нарушениями (ИБС, ИМ или окклюзией периферических артерий). В отличие от авторов, мы включили в свое исследование контрольную группу, 29 человек без аутоиммунных заболеваний, сопоставимых по возрасту с пациентами. Наши результаты показали, что концентрация рФНО-РІ у пациентов с ПАФС и в группе контроля были приблизительно одинаковы и достоверно ниже, чем у пациентов с СКВ вне зависимости от АФС и аФЛ. Повышенный уровень рФНО-Р1 ассоциировался с проявлениями атеросклероза, что согласуется с данными А. Е. Ильиной и соавт. [179] и М. S. Elkind и соавт. [171]. J. Gustasfson [264] проанализировала роль традиционных и нетрадиционных факторов риска атеросклероза (в том числе, повышенной активности ФНОа-системы, острофазовых показателей, дислипидемии, аФЛ и гипергомоцистеинемии) в развитие новых сердечно-сосудистых событий и смертность у больных СКВ. Автор в течение 8 лет наблюдала 208 пациентов с СКВ, из которых 29 больных умерли. Из оставшихся 177 больных 138 — прошли повторное обследование и 39 пациентов были опрошены по телефону и представили результаты анализов, сделанных в других медицинских учреждениях. Базовое обследование пациентов включало проведение УЗДГ магистральных артерий, определение уровней вчС-РБ, ИЛ 6, ФНОа, рФНО-РІ, рФНО-Р2, аФЛ, липидного профиля и гомоцистеина крови. Все больные были оценены на наличие традиционных факторов риска атеросклероза. Средний возраст скончавшихся пациентов составлял 60,8 лет. Из 29 случаев на первом месте среди причин смерти были КВЗ (п=15), затем - легочная гипертензия (п=3), кровотечение (п=3), инфекция (п=2), суицид (п=2), онкология (п=2) и в 3 случаях причины смерти остались неуточненными. Результаты показали, что независимыми предикторами общей смертности были возраст и повышение концентрации рФНО-Р1. Прогностическими признаками смертности от КВЗ оставался возраст, а также повышение концентрации рФНО-РІ и курение. Независимыми предикторами КВЗ, по данным автора, были возраст, курение и рФНО-Р2. Нами также отмечена ассоциация между уровнем рФНО-РІ и клиническими и субклиническими проявлениями атеросклероза. Маркеры воспаления в исследовании были измерены однократно и была отмечена корреляция рФНО-Р1 с толщиной КИМ общей сонной артерии, а также с суммарным коронарным риском. Эти данные позволяют обсуждать участие рФНО-Р1 в атерогенезе при СКВ и АФС.
A. Farzaneh-Far и соавт. [108] исследовали уровни вчС-РБ, ИЛ 6, ICAM-1, рФНО-РІ, рФНО-Р2 у 200 пациентов с СКВ, которые были разделены на 2 группы в зависимости от аФЛ-позитивности и каждая из групп была разделена на подгруппы с и без КВЗ: 42 пациента были позитивны по аФЛ (7 с КВЗ, 35 без КВЗ), и 158 - негативны по аФЛ (20 с КВЗ и 138 - без КВЗ). Повышение уровней рФНО-РІ и рФНО-Р2 ассоциировалось с позитивностью по аФЛ.
Взаимосвязи между вчС-РБ, ИЛ 6 и аФЛ выявлено не было. Отмечалась тенденция к более высокому содержанию ICAM-1 у аФЛ-позитивных пациентов, по сравнению с аФЛ-негативными. В отличие от A. Farzaneh-Far и соавт., в нашем исследовании была выявлена достоверная взаимосвязь между ICAM-1 и аФЛ: у пациентов со средне позитивными уровнями ар2ГШ концентрация ICAM-1 была выше, по сравнению с таковой у низко позитивных и негативных по а(32ГП1 пациентов. Нами отмечена корреляция вчС-РБ с маркерами воспаления.
Работы по исследованию уровней цитокинов при АФС единичны. Представляет интерес исследование R. R. Forastiero и соавт. [178]. Авторы обследовали 180 пациентов, из которых 42 больных были с достоверным АФС, 41 - «бессимптомные» носители аФЛ, 36 пациентов с идиопатическими тромбозами, 13 женщин - с рецидивирующими потерями плода без иммунологических нарушений, а также 48 больных с лепрой. Группу контроля составляли 48 здоровых добровольцев. Всем обследуемым были определены уровни аКЛ, ар2ГШ, ИЛ 6 и ФНОа, ВА. Уровень ИЛ 6 у пациентов с АФС и носителей аФЛ был достоверно выше, чем в контрольной группе. Концентрация ФНОа была примерно одинакова у больных АФС и носителей аФЛ, но выше, по сравнению с таковой в группе контроля. У пациентов с позитивными аФЛ (с и без АФС) была выявлена прямая корреляция между величинами ИЛ 6 и ФНОа, подобная корреляция была выявлена и у пациентов с идиопатическими тромбозами. Результаты нашего исследования согласуются с данными R. R. Forastiero и соавт. о повышенной концентрации ФНОа у больных АФС по сравнению с контрольной группой, и противоречат в отношении уровня ИЛ 6 у больных ПАФС, который не отличался от такового у доноров. И, в отличие от авторов, нами была выявлена отрицательная корреляция между длительностью посттромботического периода и уровнями ИЛ 6 и ФНОа.
