Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
Введение 10
1.1 Атеросклероз как воспалительный процесс 10
1.2 Маркеры воспаления
1.2.1 Фактор некроза опухолей - а 15
1.2.2 Интерлейкин-6 21
1.2.3 С-реактивный белок 24
1.2.4 Фибриноген 29
1.2.5 Лейкоциты 31
1.2.6 Скорость оседания эритроцитов
1.3. Маркеры воспаления и кардиотропная терапия 37
1.4. Заключение 39
ГЛАВА II. Материалы и методы 41
2.1 Общее описание и схема исследования 41
2.2 Критерии постановки диагнозов 45
2.3 Клинико-демографическая характеристика больных 48
2.4 Проведенное обследование и лечение 53
2.5 Клинические исходы за время наблюдения з
2.6 Статистическая обработка результатов исследования 58
ГЛАВА III. Результаты исследования 60
3.1. Изучение содержания маркеров воспаления в плазме крови у больных
с ОКС и стабильной ИБС 60
3.2. Изучение соотношения уровней маркеров воспаления с клинико демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли пидного спектра крови 65
3.3. Изучение прогностического значения маркеров воспаления у больных с ОКС 71
3.4. Изучение прогностического значения маркеров воспаления у больных со стабильной ИБС 76
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов исследования 81
4.1. Содержание маркеров воспаления в плазме крови у больных с ОКС и стабильной ИБС 81
4.2. Соотношение уровней маркеров воспаления с клинико-демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли-пидного спектра крови 84
4.3. Прогностическое значение маркеров воспаления у больных с ОКС 87
4.4. Прогностическое значение маркеров воспаления у больных со ста
бильной ИБС 90
Заключение 92
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы
- Маркеры воспаления
- Критерии постановки диагнозов
- Изучение соотношения уровней маркеров воспаления с клинико демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли пидного спектра крови
- Соотношение уровней маркеров воспаления с клинико-демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли-пидного спектра крови
Введение к работе
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время остается самым частым заболеванием человека, а смертность, обусловленная ИБС, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти [Шевченко О.П., Мишнев О.Д. и соавт., 2005]. На сегодняшний день атеросклероз (в том числе атеросклероз коронарных артерий, который является основным звеном патогенеза ИБС) рассматривают не только как заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма и транспорта липидов, но и как длительное, вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки с периодами стабильного течения и обострения процесса [Libby P., 2002]. Одним из способов выявить предвестники повреждения, определить риск развития острых коронарных событий и в будущем предотвратить сердечно-сосудистые осложнения является обнаружение признаков ранимости атеросклеротической бляшки, в связи с чем последние годы активно исследуют маркеры воспаления. По результатам некоторых работ повышенный уровень маркеров воспаления отмечают не только у больных с острым коронарным синдромом, но и у больных со стабильной стенокардией напряжения [М.И. Лутай, 2004].
Известно, что прогностическая значимость маркера, в частности СРБ, может зависеть от времени определения его уровня в крови [Ridker P.M.,2005]. По мнению некоторых авторов уровень CРБ, определенный на ранних сроках после обращения к врачу в связи с острым коронарным синдромом, отражает иные патофизиологические факторы и связи с риском, чем те, что проявляются после затихания острофазовой реакции [Morrow D.A., 2007]. При том, что СРБ исследован в качестве маркера воспаления при ИБС лучше других маркеров, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей- (ФНО-), фибриноген и др., некоторые из них могут обладать большей прогностической значимостью [Biasucci L.M., 1999; Lindmark E.,2001]. В связи с чем в настоящее время являются актуальными вопросы изучения и сравнения прогностической значимости не только СРБ, но и других маркеров воспаления у больных ИБС, находящихся в клинически стабильном состоянии, и больных с острыми формами ИБС.
Цель исследования. Оценить прогностическое значение некоторых маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и хронической (клинически стабильной) ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
1. Оценить содержание маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-, фибриногена, количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов) в крови у больных с острым коронарным синдромом и стабильной ишемической болезнью сердца.
2. Сопоставить уровни маркеров воспаления с клинико-демографическими и анамнестическими данными, с показателями липидного спектра крови.
3. Изучить прогностическое значение маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом.
4. Изучить прогностическое значение маркеров воспаления у больных со стабильной ишемической болезнью сердца.
Научная новизна. Впервые в рамках одного исследования проведено одновременное определение уровней СРБ, ФНО-, ИЛ-6, фибриногена, СОЭ и количества лейкоцитов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и стабильной ИБС с дальнейшим анализом прогностического значения маркеров воспаления в зависимости от клинической формы заболевания. Установлено, что у больных со стабильной ИБС независимым прогностическим признаком повторных сердечно-сосудистых событий при долгосрочном прогнозе является уровень СРБ, в группе больных ОКС – уровень ФНО-, определенный в первые сутки госпитализации. У больных с повышенными уровнями маркеров воспаления (ФНО- - в группе ОКС и СРБ - в группе больных стабильной ИБС) неблагоприятные сердечно-сосудистые события наступают статистически достоверно чаще и раньше, чем у больных с более низкими показателями этих маркеров.
Практическая значимость. В работе показано, что маркеры воспаления (СРБ, ФНО-) превосходят по прогностической значимости некоторые «классические» факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при оценке долгосрочного прогноза и могут использоваться как независимые прогностические факторы у больных ИБС с учетом клинической формы заболевания: СРБ - у больных со стабильной ИБС, ФНО-, определенный в первые сутки госпитализации, - у больных с ОКС.
Положения, выносимые на защиту:
1. У части больных со стабильной ИБС имеются признаки воспалительного процесса.
2. У больных со стабильной ИБС уровень СРБ, а у больных с ОКС уровень ФНО-, определенный в первые сутки при поступлении в стационар, могут использоваться как независимые прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при оценке долгосрочного прогноза.
3. Достоверно чаще и раньше неблагоприятные сердечно-сосудистые события наступают у больных с ОКС, которые имеют повышенные уровни ФНО- (> 9 пг/мл), а у больных стабильной ИБС – СРБ (> 3 мг/л) по сравнению с больными, имеющими более низкие уровни этих маркеров (<9 пг/мл и <3 мг/л соответственно).
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в повседневную работу клиники кардиологии УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и могут быть применены в практике других лечебно-профилактических учреждений.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы в центральных рецензируемых журналах.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, клиники кардиологии клинического центра Первого МГМУ им.И.М. Сеченова 2.03.2011 г., протокол № 3. Диссертация рекомендована к защите.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрении в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 14.01.05 – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности.
Структура и объем диссертации: диссертация написана на 117 страницах, содержит 14 таблиц, 15 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 203 источника (35 отечественных и 168 зарубежных).
Маркеры воспаления
Фактор некроза опухолей-а и интерлейкин-6 относятся к цитокинам, на общей характеристике которых следует немного остановиться для лучшего понимания возможной роли цитокинов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем, все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы [27].
Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих главным образом в формировании и регуляции защитных реакций организма при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей, а также в регуляции ряда нормальных физиологических функций. Следует отметить, что синтез цитокинов является индуцибельным процессом. Большинство цитокинов не присутствуют в виде сформированных молекул и не синтезируются клетками в отсутствии воспалительной реакции или иммунного ответа [27].
Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно - на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно - на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лим-фоидном органе; эндокринно - дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов [27].
Фактор некроза опухолей -а и интерлейкин-6 могут оказывать не только аутокринное и паракринное действие, но и системные, подобные гормо IS нам, эффекты. Эти два цитокина участвуют и в остром, и в хроническом воспалительном ответе [149]. В настоящее время известно более ста цитокинов, однако в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний наибольшее значение имеют интерлей-кин-6 и фактор некроза опухолей-а [26].
Термин «фактор некроза опухолей» получил свое название за способность оказывать цитотоксический эффект на опухолевую клетку.
ФНО-а в норме играет фундаментальную физиологическую роль в им-мунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [203].
Основными продуцентами ФНО-а являются активированные мононук-леарные фагоциты и антигенстимулированные Т-клетки.
Отмечено, что концентрация ФНО-а выше в атеросклеротических бляшках, чем в неизменённой сосудистой стенке [83]. В самой атеросклеро-тической бляшке ФНО-а может продуцироваться макрофагами, эндотели-альными и гладкомышечными клетками [45]. В периинфарктной зоне ФНО-а в основном продуцируется моноцитами, эндотелиальными и тучными клетками и активная экспрессия гена ФНО-а сохраняется длительное время после перенесенного инфаркта миокарда [4].
В организме человека ФНО-а синтезируется в виде мономера, который не обладает биологической активностью. В результате целого ряда превращений из мономера ФНО-а образуется гомотример, способный оказывать свое действие на тканевом уровне [12]. Его биологически активная раствори 16 мая форма образуется из мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО-а-конвертирующим ферментом [21].
ФНО-а проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD 120а) и 75 Kd (типа П или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия [48]. Взаимодействие ФНО-а с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB), которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин-1, интерлейкин-6, простагландины, фактор активации тромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-3), а также гормоны (адреналин).
В целом, ФНО-а проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда [21]. В таблице 1 приведены биологические эффекты ФНО-а [20].
Критерии постановки диагнозов
Данная работа представляет собой проспективное исследование. Изначально в работу было включено 115 больных ИБС (40 больных ОКС и 75 больных стабильной ИБС, в возрасте от 32 до 95 лет (средний возраст 63,5±9,8), 82 мужчины и 33 женщины), проходивших обследование и лечение в сентябре 2003-октябре 2005 г. в клинике кардиологии УКБ № 1 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (некоторые больные проходили стационарное обследование и лечение на базе I кардиохирургического отделения РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН и отделения неотложной кардиологии ГКБ № 64). Критерии включения в исследование:
Мужчины и женщины с подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца. Критерии исключения: 1. Злокачественные новообразования. 2. Острые воспалительные заболевания или обострение хронических заболеваний на момент обследования. 3. Травма или оперативное вмешательство, перенесенное ранее, чем за два месяца до настоящей госпитализации. 4. Хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса по NYHA. 5. Отказ пациента от участия в исследовании, невозможность связаться с ним по телефону и отсутствие информации (выписки из историй болезни при повторных госпитализациях за время наблюдения) о течении заболевания после первичной госпитализации. В соответствии с данными литературы, состояния, перечисленные в пунктах 1 -4 критериев исключения, могли значимо повлиять на уровень определяемых маркеров воспаления и прогноз заболевания. В отношении ХСН известно, что именно у больных с тяжелым течением заболевания, которое соответствует Ш-IV ФК по NYHA уровни маркеров воспаления (ФНО-а, в частности ) на порядок выше, чем у здоровых людей [ 120]. Допускалось включение в исследование больных ХСН со степенью тяжести заболевания не выше II ФК по NYHA, в дальнейшем при оценке данных учитывалось возможное влияние этого фактора на уровень маркеров воспаления.
В ходе работы из исследования были исключены 37 больных (1 больная с выявленным в ходе обследования раком желудка, 1 больной с обострением хронического бронхита, 4 больных с ХСН Ш-IV ф.к. по NYHA и 31 больной в связи с отсутствием информации относительно течения заболевания после выписки из стационара).
Прогноз оценивали в 2010 г по результатам телефонного опроса пациентов или их родственников, проведенного в декабре 2009 - январе 2010 г или по результатам повторных госпитализаций в клинику кардиологии УКБ № 1 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова за 2004-2009 г. Таким образом, был оценен прогноз у 78 больных ИБС (30 больных ОКС и 48 больных стабильной ИБС): 50 мужчин и 28 женщин в возрасте от 32 до 95 лет (средний возраст 63,6±10,4 лет). Конечными точками в исследовании являлись:
Диагноз хронической ИБС ставили на основании данных проведенных ранее коронароангиографии, тредмил-теста или сцинтиграфии миокарда с нагрузкой, стресс-ЭХОКГ и /или при наличии документально подтвержденного инфаркта миокарда в анамнезе. Диагноз ОКС был подтвержден клиническими и лабораторными данными (МВ-КФК, уровень тропонина), характерными изменениями на ЭКГ.
Диагноз стабильной стенокардии основывался на выявлении типичных ангинозных приступов в соответствии с классификацией Канадского сердечно-сосудистого общества (1976 г): І ФК - «обычная повседневная физическая активность» (ходьба или подъем по лестнице) не вызывают приступов стенокардии. Приступ стенокардии возникает при выполнении очень интенсивной, или очень быстрой, или продолжительной физической нагрузке; П ФК - «небольшое ограничение обычной физической активности», что означает возникновение стенокардии в результате быстрой ходьбы или быстрого подъема по лестнице, после еды, или на холоде, или в ветряную погоду, или под влиянием эмоционального стресса, или в первые несколько часов после подъема с постели; во время ходьбы на расстояние большее 200 м по ровной местности или во время подъема по лестнице более чем на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях;
ФК - «выраженное ограничение обычной физической активности» - приступ стенокардии возникает в результате ходьбы на расстояние от одного до двух кварталов (100-200 м) по ровной местности или при подъеме по лестнице на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях;
Изучение соотношения уровней маркеров воспаления с клинико демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли пидного спектра крови
Инструментальные исследования были выполнены на базах клиник УКБ № 1 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (клиники кардиологии, межклинического отделения функциональной диагностики), РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН и ГКБ № 64. Коронароангиография и последующие операции по реваскуляризации миокарда во время первичной госпитализации выполнялась на базе отделения рентгенэндоваскулярных методов лечения факультетской терапевтической клиники Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и на базе I кардиохирургического отделения РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН.
Терапия, проводимая больным с ОКС в стационаре: аспирин - 100% (п=30) (аспирин+клопидогрель - 30% (п=9)), гепарины - 90% (п=27), бета-блокаторы - 93% (п=28), нитраты - 87% (п=26), ингибиторы АПФ - 87% (п=26), статины - 60% (п=18), системный тромболизис (стрептокиназа, аль-теплаза, проурокиназа) - 30% (п=9), антагонисты Са - 6% (п=2), диуретики - 37 % (п=11), кордарон - 1 (3%), варфарин - 1 (3%). 7 (23%) больным из группы ОКС были проведены операции по реваскуляризации миокарда (2 больным - АКШ (МКШ), 5 больным - баллонная ангиопластика со стенти-рованием коронарных артерий).
Терапия, проводимая больным со стабильной ИБС в стационаре: аспирин - 96% (п=46), бета-блокаторы - 85% (п=41), нитраты - 32% (п=15), статины - 75% (п=36), ингибиторы АПФ - 75% (п=36), антагонисты СзҐ - 31% (п=15), диуретики - 38% (п=18), варфарин - 4% (п=2), кордарон - 8% (п=4), дигоксин - 2% (п=1).
Медиана времени наблюдения за больными в группе больных со стабильной формой ИБС составила 4 года (минимум - 1 год, максимум - 6 лет). В группе больных ОКС медиана наблюдения была 3 года (минимум -1 год, максимум - 5 лет).
В группе ОКС за время наблюдения 6 (20%) человек перенесли инфаркт миокарда, 5 (17%) человек находились на стационарном лечении с диагнозом «нестабильная стенокардия», 3 (10%) больным были проведены операции по реваскуляризации миокарда (2 больным - АКШ, одному из них - повторно, 1 больному - баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий), 4 (13,3%) человека умерли.
В группе больных со стабильной формой ИБС за время наблюдения ИМ перенесли 4 (8%) человека, с диагнозом «нестабильная стенокардия» находились на стационарном лечении 3 (6%) человека, операции по реваскуляризации миокарда (АКШ, МКШ и 1 баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий) перенесли 3 человека (6%), 1 больной перенес ОНМК (2%) и 4 человека умерли (8%). Из всех случившихся сердечнососудистых исходов три события случились последовательно у одного больного: в первый год после выписки перенес плановое АКШ, через несколько месяцев был госпитализирован в связи нестабильной стенокардией, а еще через 2 года перенес инфаркт миокарда. Большинство смертей у больных с ОКС и стабильной ИБС были сердечно-сосудистыми, однако, в некоторых случаях причина осталась не ясной (таблица 5). Таблица 5. Клинические исходы в группах больных за время наблюдения
Смертельный исход 4 (13,3%) 4 (8%) Инфаркт миокарда 6 (20%) 4 (8%) Нестабильная стенокардия 5 (17%) 3 (6%) Реваскуляризация миокарда 3 (10%) 3 (6%) Острое нарушение мозгового крово- 0 1 (2%) обращения Примечание. - медиана времени наблюдения у больных со стабильной ИБС составила 4 года (минимум - 1 год, максимум - 6 лет); у больных с ОКС - 3 года (минимум - 1 год, максимум - 5 лет), n-количество больных; - данные представлены в абсолютных цифрах, в скобках указан % от общего числа пациентов в группе; сокращения - см. список сокращений.
Результаты исследования обрабатывали с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA), предусматривающих возможность непараметрического анализа. Рассчитывались средние величины и их стандартные отклонения, медианы, частоты в виде доли (%) от числа больных в (под) группе или от общего числа больных (для качественных показателей). Для изучения взаимосвязи переменных применяли методы корреляционного анализа. Если не удавалось установить нормальность распределения хотя бы одного из сравниваемых показателей, то приводили коэффициент корреляции Спирме-на. Достоверность различий для средних значений признаков определялась с использованием критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных пе 59 ременных использовался точный критерий Фишера или Хи-квадрат с по-правкой Иетса на непрерывность.
Для определения прогностической значимости изучаемых маркеров воспаления проводился однофакторный и многофакторный регрессионный анализ с использованием модели пропорционального риска Кокса (за точку разделения выбирали медианное значение признака или верхнюю границу нормального значения показателя; оценивалась комбинированная конечная точка; в многофакторный регрессионный анализ были включены факторы, которые статистически достоверно (или на грани статистической значимости) влияли на время наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в однофакторном регрессионном анализе). Для оценки выживаемости без нежелательных событий применялся метод анализа выживаемости Каплана-Мейера (для сравнительного анализа выживаемости в подгруппах больных использовали (log-rank) лог-ранковый критерий). Достоверным считали различие при р 0,05). Нормальными уровнями фибриногена, СОЭ и лейкоцитов считали значения показателей, принятые за норму в лабораториях ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Учитывая в настоящее время отсутствие общепринятых референтных значений для ФНО-а и ИЛ-6 как маркеров воспаления при атеросклерозе, нормальные уровни этих маркеров были рассчитаны по показателям контрольной группы здоровых добровольцев - участников исследования (частью которого являлась данная работа), проводимого на базе клиники кардиологии УКБ № 1 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России (к.м.н., ст.научным сотрудником отдела кардиологии НИЦ, Д.Е. Гусевым), с использованием формулы: М + 2SD (М - среднее значение показателя в группе, 2SD - два стандартных отклонения).
По данным контрольной группы (п=132) верхняя граница для ФНО-а составила 6,3 пг/мл, для ИЛ-6 - 3,3 пг/мл. В отношении вчСРБ в настоящее время известно, что базальный уровень (сывороточная концентрация маркера, которая стабильно выявляется у практически здоровых лиц и у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания) у 90% здоровых взрослых людей составляет 3 мг/л [8], в связи с чем повышенными уровнями СРБ, считались значения показателя более 3 мг/л.
Соотношение уровней маркеров воспаления с клинико-демографическими и анамнестическими данными, с показателями ли-пидного спектра крови
При сравнении уровней маркеров воспаления между мужчинами и женщинами оказалось, что уровень ИЛ-6 статистически достоверно выше у мужчин (n=50) (3,3±1,3 vs 2,8±0,4 пг/мл, р=0,04 соответственно), чем у женщин (п=28), вероятно, на уровень маркеров воспаления могут оказывать влияние некоторые факторы, в том числе пол больного.
Обнаруженная положительная корреляция С-реактивного белка с индексом массы тела и статистически значимо более высокий уровень этого маркера у больных с избыточной массой тела по сравнению с больными, имеющими нормальный вес, согласуется с результатами проведенных исследований, и может отражать не только имеющееся на данный момент воспаление, но и значение жировой ткани как источника циркулирующего ин-терлейкина-6, который стимулирует синтез С-реактивного белка печенью [201]. Так что диета и снижение веса, возможно, могут уменьшать сердечнососудистый риск, влияя на воспалительный ответ [201]. По некоторым данным избыточная масса тела является одной из причин хронического субклинического воспаления в сосудистой стенке [56].
По результатам нашего исследования у больных со стабильной ИБС уровни маркеров воспаления статистически значимо не отличались между больными со стабильной стенокардией напряжения П и Ш ФК, что может косвенно свидетельствовать об отсутствии зависимости между активностью воспаления и степенью тяжести коронарного атеросклероза. По мнению некоторых авторов, выявление лиц с высокой вероятностью развития острого атеротромботического события в первую очередь должно основываться не на основании определения степени сужения просвета артерии атеросклеротиче-ским процессом, а на данных выраженности активности воспаления [33].
Данные о более высоком уровне лейкоцитов у курящих по сравнению с не курящими больными в нашем исследовании согласуются с результатами других исследований и подтверждает предположение, что курение может вносить дополнительный вклад в степень выраженности имеющегося воспалительного процесса [54]. Доказано, что факторы, улучшающие прогноз у больных ИБС, такие как физическая нагрузка, снижение веса, отказ от курения, терапия статинами ассоциируются со снижением уровня маркеров воспаления, в частности С-реактивного белка [82; 146,162,170].
Результаты нашего исследования, которые свидетельствуют о более низком уровне С-реактивного белка у больных, постоянно (как минимум, в течение одного месяца до госпитализации) принимавших статины, по сравнению с больными, не принимавшими статины, согласуются с данными многочисленных исследований [146,167,170,195]. В некоторых работах было показано, что эффекты статинов на уровень С-реактивного белка не связаны с их гиполипидемическим действием, что подтверждает их антивоспалительное действие [154,162,170]. Механизмы, посредством которых статины оказывают противовоспалительное действие активно изучаются в настоящее время. В модели атеросклероза у животных аторвастатин уменьшал экспрессию провоспалительной молекулы циклооксегеназы-2, ядерного-фактора-кВ (контролирует провоспалительные гены) моноцитов [101]. Механизм действия статинов на уровень лейкоцитов в настоящее время не ясен, но более низкий уровень лейкоцитов у больных, принимавших статины, по сравнению с больными, не принимавшими статины до госпитализации, в нашей работе не противоречит современным данным об антивоспалительном эффекте статинов (лейкоциты, как и С-реактивный белок, являются неспецифическими маркерами воспаления).
У больных с острым коронарным синдромом выявлена умеренная положительная корреляция маркеров воспаления с общим ХС и ХС ЛПНП, в отличие от больных стабильной ИБС. Вероятно, в процессе обострения ИБС играет роль взаимодействие медиаторов воспаления с другими участниками атерогенеза, в частности с липидами. Известно, что чем выше в крови уровень холестерина, тем большим является в клетках дефицит эссенци-альных полиненасыщенных жирных кислот. В условиях дефицита эссенци-альных полиненасыщенных жирных кислот фагоциты реализуют адаптационные возможности и начинают самостоятельно синтезировать эйкозаноиды из группы триеновых лейкотриенов— активных медиаторов воспалительных реакций. Это приводит к нарушению физико-химических свойств клеточной мембраны и активации воспалительных реакций в сосудистой стенке [17].
О взаимосвязи липидов и воспаления могут косвенно свидетельствовать данные о том, что нестабильность бляшки, определяемая интенсивностью ее инфильтрации макрофагами и высокой степенью их активации, находится в прямой зависимости от содержания окисленных модифицированных ЛПНП в плазме [29], а окисленные ЛПНП могут повышать экспрессию цитокинов (фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-6) в эндоте-лиальных клетках и моноцитах [109]. 4.3. Прогностическое значение маркеров воспаления у больных с ОКС
В нашем исследовании выявлена прогностическая ценность повышенного уровня фактора некроза опухолей-а, определенного в первые сутки при поступлении в стационар, у больных с острым коронарным синдромом, что согласуется с данными зарубежных [87] и отечественных работ [4;
На сегодняшний день не известно, связана ли прогностическая значимость ФНО-а с его непосредственным участием в возникновении сердечнососудистых событий у больных ИБС, но известны свойства этого цитокина и возможные механизмы, посредством которых ФНО-а мог бы участвовать в возникновении сердечно-сосудистых осложнений.
Источниками повышенного уровня ФНО-а у больных с ОКС могут быть клетки, входящие в состав самой атеросклеротической бляшки (макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки) [44]. Согласно современных данным у большинства больных с ОКС обнаруживают не одну поврежденную атеросклеротическую бляшку, являющуюся патоморфологи-ческой основой клинической симптоматики, а несколько, так называемых ранимых (склонных к повреждению) атеросклеротических бляшек [34,85,170]. О.П. Шевченко и соавт. (2005) в своей работе говорят о концепции мульти-фокальной ранимости атеросклеротических бляшек, при этом роль «дирижеров» одновременных изменений в атеросклеротических бляшках могут выполнять маркеры воспаления, некоторые из них способны оказывать системный эффект и индуцировать активность воспаления в сосудистых областях, расположенных на удалении от бляшки. В частности, провоспалитель-ные цитокины, вырабатываемые макрофагами при активации воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, могут индуцировать активность макрофагов в бляшках, расположенных в других участках коронарного русла или в других сосудистых областях [34], тем самым вызывая неблагоприятные сердечно-сосудистые события у больных в краткосрочной перспективе.
Известно, что ФНО-а может продуцироваться в периинфарктной зоне моноцитами, эндотелиальными и тучными клетками, причем уровень ФНО -а коррелирует с размером очага некроза, а активная экспрессия гена ФНО-а сохраняется длительное время после перенесенного инфаркта миокарда [4], возможно, этим частично объясняется роль ФНО-а в развитии сердечно-сосудистых событий в долгосрочной перспективе.
Как известно, ФНО-а проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими рецепторами, которые , в частности, экспрессируются на кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках сосудов.
Возможно, в основе неблагоприятных сердечно-сосудистых событий лежат следующие эффекты и механизмы: во-первых, ФНО-а способен участвовать в эндотелиальной дисфункции, усиливая экспрессию молекул адгезии на эндотелии; во- вторых, вызывать некроз клеток и ускорять пристеночное тромбообразование с формированием так называемых осложненных ате-росклеротических бляшек [144]; в третьих индуцировать апоптоз кардио-миоцитов [21].
