Введение к работе
Актуальность
В последнее десятилетие значительно возрос интерес исследователей к проблеме метаболического синдрома (МС). Это обусловлено как широким распространением его в популяции, так и значительным увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и, прежде всего, ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов, страдающих МС. Вплоть до настоящего времени недостаточно изученным остается вопрос о влиянии МС и его проявлений на течение ИБС. В частности, не выяснено, в какой степени МС усугубляет такие сопутствующие ИБС нарушения со стороны сердца, как снижение функционального резерва миокарда, гипертрофия и ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), систолическая и диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ.
Механизмы развития метаболического синдрома остаются окончательно не выясненными. Согласно современным представлениям, одним из ведущих патогенетических факторов развития МС является ожирение и/или абдоминальный тип распределения жировой ткани. Предполагается, чго важными фактором в патогенезе некоторых проявлений МС могут играть повышение секреции в кровь жировой тканью неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и изменения продукции этой тканью биологически активных белков - адипоки-нов. Но если участие НЭЖК и адипокинов в патогенезе МС более или менее известно, то влияние данных факторов на клиническое течение ИБС остается менее изученным.
Оценка влияния клинико-биохимических проявлений МС, в том числе содержания НЭЖК и адипокинов в крови, на течение ИБС позволит выявить наиболее неблагоприятные прогностические факторы, осложняющие течение ИБС, что будет способствовать разработке новых методов диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования являлось изучение роли МС и его проявлений в течении ИБС. В связи с этим нами были поставлены следующие задачи:
Сопоставить показатели толерантности к физической нагрузке и ультразвукового исследования сердца у пациентов с МС и без МС.
Изучить взаимосвязь параметров обмена углеводов и липидов и содержания в крови адипонектина и лептина с показателями велоэргометрической пробы и эхокардиографии (ЭхоКГ).
Оценить роль адипонектина и лептина в развитии инсулинорезистентно-сти (ИР) и атерогенной дислипидемии (аДЛП) у пациентов с ИБС.
Выявить ведущие метаболические факторы, определяющие морфофунк-циональное состояние миокарда и его функциональные нарушения при ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Ведущими факторами, способствующими формированию гипертрофии и ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ИБС, являются такие важные
компоненты МС, как артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистент-ность и ожирение, в то время как на систолическую функцию ЛЖ негативно влияют инсулинорезистентность и абдоминальное распределение жировой ткани. В формировании указанных морфофункциональных нарушений миокарда НЭЖК и адипокины прямой роли не играют.
Важным фактором, определяющим снижение толерантности к физической нагрузке и функционального резерва миокарда у пациентов с ИБС, является инсулинорезистентность. Уменьшению функционального резерва миокарда также способствует гипоальфахолестеринемия. НЭЖК и адипокины в снижении толерантности к физической нагрузке и функционального резерва миокарда прямого участия не принимают,
Установлено, что концентрации в крови адипонектина, лептина и НЭЖК у женщин являются независимыми детерминантами индекса НОМА; у мужчин при этом данный показатель определяется уровнем НЭЖК. В свою очередь, на концентрацию НЭЖК у них оказывает независимое влияние уровень адипонектина. Тем самым, адипокины и НЭЖК способны оказывать влияние на морфофункциональные нарушения миокарда при ИБС косвенно - через формирование ИР.
Концентрации в крови адипонектина и лептина не оказывают прямого воздействия на уровень в крови триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) липо-протеинов высокой плотности (ХС ЛВП). При этом уровень адипонектина оказывая прямое влияние на метаболизм НЭЖК и глюкозы, может, таким образом, опосредованно влиять и на развитие аДЛП.
Научная новизна работы
Впервые проведена комплексная оценка участия инсулинорезистентно-сти, атерогенной дислипидемии, повышения уровня в крови НЭЖК, дисбаланса адипокинов в понижении толерантности к физической нагрузке и функционального резерва миокарда, в формировании структурно-функциональных нарушений миокарда при ИБС. Показано, что адипокины и НЭЖК прямой роли в их развитии не играют. Ведущими факторами, влияющими на данные нарушения, являются АГ, ожирение, ИР и концентрация в крови ХС ЛВП.
Впервые выявлена у мужчин независимая обратная связь содержания в крови адипонектина с концентрацией НЭЖК. Показано при этом, что содержание адипонектина является независимой детерминантой концентрации НЭЖК. Впервые установлено, что у женщин концентрации в крови адипонектина, лептина и НЭЖК являются независимыми детерминантами ИР. Теоретическое и практическое значение работы
Результаты настоящего исследования выявили особенности участия адипонектина, лептина и НЭЖК в формировании морфофункциональных нарушений миокарда у больных ИБС и в клиническом течении данного заболевания, оцененном по реакции на пробу с физической нагрузкой. Показано, что действие адипокинов и НЭЖК на развитие структурных и функциональных нарушений при данном заболевании опосредуется влиянием данных факторов на развитие ИР и гипоальфахолестеринемии.
Практическая значимость настоящего исследования определяется обнаружением того, что оценка содержания в крови адипонектина, лептина и НЭЖК дает лишь косвенное представление о наличии и, вероятно, о прогнозе морфо-функциональных расстройств при ИБС. В то же время, ориентируясь на такие показатели, как уровень артериального давления (АД), индекс массы тела (ИМТ) (либо окружность талии, ОТ), состояние инсулинчувствительности и содержание в крови ХС ЛВП, можно с большей долей вероятности предполагать наличие и прогноз того или иного варианта течения данного заболевания. Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 публикаций в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Материалы диссертации были представлены на следующих конференциях и симпозиумах: "Современная кардиология: наука и практика" (Санкт-Петербург, 2007), конференция МАПО "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2007), 10-й Юбилейный научно-образовательный форум "Кардиология 2008" (Москва, 2008), IV Всероссийский диабетологический конгресс (Москва, 2008), 11 -я Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2008), V конференция молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2008).
Работа поддержана грантами РФФИ 06-04-90818 и 08-04-01715. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из следующих разделов: Введение, Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты исследования и обсуждение, Выводы, Практические рекомендации, Список цитируемой литературы и Приложения. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 22 таблицами. Библиографический список использованной литературы содержит 335 источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Пациенты
В исследование включено 158 пациентов (90 женщин и 68 мужчин) в возрасте 29 - 83 лет (средний возраст 57,5 ± 9,2 лет). МС, выставленный по критериям ATP III [Executive Summary..., 2001], наблюдался у 106 человек. Группу контроля (пациенты без МС) составили 52 человека. У всех обследуемых была диагностирована АГ согласно критериям, представленным на 7 докладе Объединенного Национального Комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (JNC 7) [Chobanian et al, 2003]. Также у всех пациентов наблюдалась стабильная стенокардия 2 ф.к. Из них у 27 (17%) пациентов в анамнезе был острый инфаркт миокарда. Длительность ИБС варьировала от 1 до 10 лет. Симптомов сердечной недостаточности у пациентов не наблюдалось. У 35 (23%) пациентов был сахарный диабет 2 типа (СД 2) в стадиях компенсации и субкомпенсации, без осложнений, выставленный согласно критериям ВОЗ 1999 года [World Health Organization..., 1999]. Ожирение ИМТ > 30 кг/м2) имело ме-
сто у 67 (43%) человек, среди них ожирение II и III степени - у 20 (30%) и 4 (6%) пациентов, соответственно. ИМТ рассчитывали по формуле ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м2). На момент обследования пациенты месяц соблюдали диету с ограничением потребления животных жиров и углеводов, получали антианги-нальные препараты (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция), аспирин, ингибиторы АПФ. В исследование не включали пациентов с гиперфункцией щитовидной железы, холестазом, наличием декомпенсированного СД, а также принимавших гиполипидемические или гипогликемические препараты. Определение биохимических показателей.
Определение уровня глюкозы, показателей липидного спектра проводили в плазме венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. В качестве антикоагулянта использовали 3,8%-й раствор цитрата. Плазму получали в течение 30 мин после взятия крови, замороживали и хранили при t = -20С.
Содержание общего ХС (ОХС) и ТГ определяли энзиматическим методом наборами реактивов "Биокон" (Германия) на анализаторе "ChemWell" (США). Концентрацию ХС ЛВП определяли прямым методом с использованием антител к ЛВП "Биокон" (Германия) на том же анализаторе. Содержание ХС лино-протеинов низкой плотности (ХС ЛНП), ммоль/л, рассчитывали по формуле Фридвальда в модификации Д. Б. Шестова: ХС ЛНП = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП) [Friedewald et al, 1972; Шестов Д.Б., 1985]. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА = (ОХС - ХС ЛВП)/ХС ЛВП [Климов А.Н., 1977]. Концентрацию НЭЖК определяли энзиматическим методом с помощью наборов фирмы "Randox" на спектрофотометре СФ-26 "ЛОМО" (Россия).
Содержание глюкозы определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе "EOS-BRAVO" (Hospitex, Швеция). Уровень инсулина и лептина оценивали "сэндвич"-вариантом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов фирмы "DRG" (Германия) на микропланшетном ридере "Е1х800" фирмы "ФинБио" (Финляндия). Для оценки степени инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали индекс НОМА (Homeostasis model assessment) по формуле: НОМА = инсулин, мкЕД/мл * глюкоза, ммоль/л /22,5 [Matthews et al, 1985]. Для оценки функции р-клеток рассчитывали индекс HOMA-Pcell по формуле: 20 * инсулин, мкЕД/мл /(глюкоза, ммоль/л - 3,5) [Matthews et al, 1985].
Содержание адипонектина определяли при помощи конкурентного варианта ИФА на наборах фирмы "BioVendor" (Чехия).
Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы и мор-фофункционального состояния миокарда
Исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили с помощью пороговой пробы с физической нагрузкой на велоэрго-метрическом комплексе Marquette Hellige 900 ERG, Case 16 (США) с компьютерным анализом ЭКГ. Тест проводили в утренние часы, на фоне отмены медикаментов в день проведения. Применялась ступенчато-нарастающая схема нагрузки, предусматривающая увеличение ее мощности на 30 Вт через каждые 3 минуты, при этом начальная мощность составляла 30 Вт, а скорость вращения педалей - 60 оборотов в минуту. В процессе проведения пробы и в восстанови-
2*
тельном периоде осуществлялся постоянный мониторный контроль ЭКГ в 12 отведениях и ее запись в конце каждой минуты. В восстановительном периоде регистрация ЭКГ продолжалась по крайней мере в течение 6 минут. В случаях, когда ЭКГ не возвращалась к исходной в течение указанного времени, наблюдение продолжали дальше. Критериями прекращения пробы служили: достижение намеченного субмаксимального (90% от максимально возможного) уровня нагрузки, определяемого по частоте сердечных сокращений; возникновение приступа типичных ангинозных болей; появление на ЭКГ горизонтальной или косонисходящей депрессии или подъема сегмента ST на 1 мм и более, продолжительностью 0,08 секунды от точки J; достоверное снижение артериального давления (АД) в процессе нарастающей нагрузки; появление серьезных нарушений ритма и проводимости. Кроме того, пробу прекращали при возникновении болей в икроножных мышцах, одышки, общей усталости, неадекватного подъема АД. В таких случаях проба считалась неполной.
В качестве показателей физической работоспособности оценивались время работы (в мин), ее максимальная мощность (в Вт), двойное произведение (ДП), а также объем выполненной работы (ОВР). Кроме того, оценивались хро-нотропный (ХроноР) и инотропный резервы (ИноР).
ЭхоКГ проводили на аппарате SSD5500 PHI (Aloka, Япония). С помощью одно- и двухмерной ЭхоКГ количественно оценивался диастолический размер (диаметр) полости ЛЖ (ДДЛЖ) и его диастолическая толщина — в конце диастолы (начало комплекса QRS на ЭКГ). Так же измерялась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. В последующем производилось определение систолических размеров перечисленных объектов, включая систолический размер (диаметр) полости ЛЖ (СДЛЖ). Исследование сократительной способности миокарда определялось по расчетным показателям фракции укорочения (ФУ), объема ЛЖ и фракции выброса (ФВ). Статистическая обработка результатов
Статистическая обработка полученных данных проведена на компьютере с использованием пакета программ "Statistica 6.0" ("StatSoft", США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений (М ± SD). В статистическом анализе все параметры, за исключением возраста и показателей антропометрии, с целью увеличения нормальности распределения трансформировали в логарифмированную форму. Анализ отличий между 2-мя группами пациентов проводили с помощью непарного t-критерия Стыодента. Анализ отличий показателей среди 3-х и более групп обследуемых оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA test). Среди показателей, у которых выявили в группах достоверные изменения (Р < 0,05), для попарных сравнений использовали апостериорный критерий Bonferroni (Post hoc Bonferroni test). Для относительных величин (частота СД 2 типа, соотношение полов) применяли критерий х2- Для выявления связей между различными параметрами также проводили корреляционный анализ по Пирсону, в том числе с контролем по полу, возрасту и ИМТ, а также множественный линейный регрессионный анализ.
