Введение к работе
Актуальность проблемы
Ювенильный артрит (ЮА) остается одной из актуальных проблем современной детской ревматологии и педиатрии в целом, поскольку является наиболее распространенной патологией среди воспалительных ревматических заболеваний детского возраста. Изучению ЮА в течение последних десятилетий были посвящены труды многих отечественных и зарубежных ревматологов (А.А.Яковлева, 1971; А.В.Долгополова, 1973; И.Е.Шахбазян, 1976; Н.Н.Кузьмина, И.М.Воронцов, 2001; Е.И.Алексеева, 2007; E.J. Brewer, 1982; J.T.Cassidy, 2005). Предметом обсуждений и дискуссий на протяжении многих лет являлись вопросы терминологии и классификации ЮА, критериальной диагностики, которые до настоящего времени остаются нерешенными.
Согласно современным представлениям ЮА рассматривается как обобщающее понятие, объединяющее гетерогенную группу хронических заболеваний суставов, имеющих различный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, различную нозологическую принадлежность и неоднозначный прогноз. Под терминологическим обозначением ЮА сегодня рассматривается ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) как самостоятельная нозологическая форма, аналогичная взрослому ревматоидному артриту (РА) и ювенильный хронический артрит (ЮХА) как заболевание суставов на той стадии, когда точно верифицировать диагноз не представляется возможным. Однако однозначных и согласованных суждений о нозологической принадлежности артритов, составляющих ЮА, до настоящего времени среди детских ревматологов нет.
Основой терминологических, классификационных, диагностических и других аспектов проблемы ЮА является разделение на варианты или формы. Так несмотря на наличие множества классификаций все исследователи едины в том, что существуют 3 клинических варианта дебюта ЮА: системный, полиартикулярный и олигоартикулярный. Последний, как принято в международной классификации ILAR (1997,2001г.г.) для ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), по течению разделяется на персистирующий (4 и менее суставов после 6 месяцев) и распространившийся (более 4 суставов после 6 месяцев), что используется в научных исследованиях, а также в повседневной практике. Выдвинутое еще G.Still предположение, что эти варианты, возможно, являются самостоятельными заболеваниями, до настоящего времени обсуждается, однако научно обоснованных подтверждений тому нет.
ЮА - хроническое заболевание, нередко продолжающееся во взрослом состоянии и оказывающее значительное влияние на жизнь пациента в целом, состояние его здоровья, адаптацию в семье и в обществе. Основными задачами врачей являются осуществление контроля над ним, достижение ремиссии, профилактика осложнений, обеспечение наилучшего исхода болезни и благоприятного жизненного и социального прогноза. Все эти задачи трудно решать, если не представлять течение заболевания в целом от его дебюта в детстве до исходов во взрослом состоянии.
В последние годы интенсивно проводятся исследования по изучению клинико-лабораторных и инструментальных характеристик артрита на ранних стадиях не только у взрослых, но и у детей (В.И.Пуринь, 1999, Е.Л.Насонов, Д.Е.Каратеев 2006; H. Michels,1987; B.A. Gare, A. Fasth, 1995; N.Wiles, 2000; M.J. Al-Matar, 2002; S.L.Bowyer, 2003; P.Emery, 2005; A.Selvaag, 2005). Однако имеющиеся публикации зарубежных и отечественных авторов, посвященные раннему артриту у детей, особенно отражающие проспективные исследования, немногочисленны.
Во многом нерешенными остаются вопросы ранней диагностики. Исходя из клинико-иммунологической концепции возникновения ЮА, в последние годы обсуждается целый ряд лабораторных (преимущественно иммунологических) параметров, играющих важную роль в развитии болезни и ее распознавании, к которым относят антитела к цитруллинированным белкам: к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ). У детей данные, касающиеся частоты выявления этих АТ, и их роли при ЮА изучены недостаточно и представлены в небольшом количестве зарубежных публикаций для АЦЦП, а для АМЦВ практически отсутствуют (T.Avcin, R.Cimaz et al, 2002; O.Кasapcopur, S.Altun et al, 2004; K.D.Ferucci, D.S.Malka et al, 2005; V.Gerloni, B.Teruzzi, F.Fantini, 2007; B.J.Mistry et al., 2008).
Наряду с клинико-лабораторными аспектами проблемы раннего ЮА некоторыми учеными выделяются предикторы неблагоприятного прогноза при различных вариантах ЮА, выявляемые уже в дебюте. (Е.И.Алексеева 2007, N.Ruperto et al. 1992, B.A. Gare et al. 1995, J.Van Der Net et al.1996, С.Modesto et al. 2001, Van Rossum et al. 2003, K.Oen еt al. 2003).
Интерес представляют и вопросы отдаленных исходов ЮА при длительном течении болезни. Публикации последних лет отражают некоторые параметры исхода ЮА при большом сроке заболевания, однако данные различных авторов противоречивы; отечественные исследования, касающиеся этих вопросов, единичны (В.И.Пуринь, 1999; Е.Ю. Логинова, 2000; F.K.Pedersen et al., 1987; N.Ruperto et al., 1997; S. Prahalad et al., 1998; M.Zak et al., 2000; K. Oen, J.C. Packham et al., 2002; A. Ravelli et al., 2004; S. , A. , 2008). Согласно имеющимся сведениям из отечественных и зарубежных источников, касающихся отдаленного прогноза, ЮА часто является причиной ухудшения состояния здоровья, дискомфорта и функциональной недостаточности (Е.И. Алексеева, 2002; K. Yarosova, 2002; B.Flato, 2003). С другой стороны, есть мнения об относительно благоприятном течении и исходе ЮА (Е.Ю. Логинова, 2000; L. Berlitsson, 2002).
Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
На основании многолетнего опыта работы детской клиники Института ревматологии представить комплексную характеристику ЮА на разных этапах становления и развития болезни (дебют, течение, исходы), определить прогноз и нозологическую принадлежность у пациентов различного возраста (дети, подростки, взрослые) при длительном течении заболевания (до 30 и более лет).
Задачи исследования
-
Охарактеризовать клинико-лабораторный симптомокомплекс ЮА на ранних стадиях заболевания (до 6 месяцев и последующие 1-2 года).
-
Определить частоту выявления и диагностическую значимость антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) у пациентов с ранним ЮА.
-
Провести анализ течения, исходов ЮА в различных возрастных группах (дети, подростки, взрослые), общей эффективности терапии на ранних сроках и при длительности заболевания 10-30 и более лет.
-
Оценить функциональный и социальный статус пациентов при различной давности ЮА.
-
Выявить факторы, влияющие на течение ЮА, его исходы и прогноз.
-
Установить нозологическую принадлежность ЮА на ранних сроках и при многолетнем течении болезни.
-
Оценить приемлемость ранних и «поздних» Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА в дебюте заболевания и при длительном его течении в реальной клинической практике и подойти к вопросу о необходимости их модификации.
Научная новизна
Впервые в отечественной педиатрической ревматологии выполнено проспективное исследование, позволившее представить комплексную клинико-лабораторную характеристику ЮА, начиная с первых месяцев становления болезни (до 6 месяцев) и в ближайшие 1-2 года. Многолетнее наблюдение (до 30 и более лет) дало основание проследить течение заболевания у пациентов различных возрастных групп (дети, подростки, взрослые) и установить факторы, влияющие на исходы и прогноз.
Принципиально новым явилось определение частоты и диагностической значимости иммунологических маркеров - АЦЦП и АМЦВ. Установлено, что АЦЦП, выявленные у пациентов с ранним ЮА, могут служить индикаторами более агрессивного течения с формированием серьезного по прогнозу полиартикулярного ЮРА и в связи с этим являться основанием для раннего назначения агрессивной терапии.
Обобщение данных, полученных на различных этапах наблюдения, позволило утвердиться в концепции неоднородности ЮА как группы хронических воспалительных заболеваний суставов, окончательное формирование которых и их нозологическая принадлежность может завершиться в отдаленные сроки от начала болезни.
Проведенная оценка приемлемости разработанных в 70-е годы XX века Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА показала, что в настоящее время они нуждаются в модификации, и стала основанием для разработки современной рабочей классификации ЮА.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования послужили основанием для модификации имеющихся классификационных и диагностических критериев ЮРА. Выявлены признаки неблагоприятного прогноза на ранних стадиях болезни, обоснована необходимость учета варианта дебюта и течения ЮА при выборе тактики лечения пациентов. Показана целесообразность определения в сыворотке крови АЦЦП на ранних стадиях болезни для прогнозирования нозологической принадлежности и характера течения заболевания. Все выше изложенное имеет значение не только для ревматологов, но и для педиатров.
Положения, выносимые на защиту
-
ЮА рассматривается как неоднородная группа хронических воспалительных заболеваний суставов, имеющих различные исходы, нозологическую принадлежность и неоднозначный прогноз.
-
При оценке тяжести и прогноза ЮА независимо от нозологической принадлежности принципиально важным является учет наряду с тремя вариантами дебюта заболевания (системный, полиартикулярный, олигоартикулярный) характера его дальнейшего течения.
-
Наиболее благоприятным по вероятности развития полной ремиссии, минимальным функциональным нарушениям, общему прогнозу следует считать олигоартикулярный (персистирующий) вариант ЮА.
-
Основными факторами неблагоприятного отдаленного прогноза ЮА рассматриваются системные проявления (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, серозит); полиартрит в дебюте и в течение болезни; высокая активность заболевания; положительный тест на РФ; раннее вовлечение суставов запястья при полиартикулярном варианте; тазобедренных суставов при системном ЮА.
-
Наличие АЦЦП на ранних стадиях у больных ЮА служит предиктором формирования ЮРА, полиартикулярного поражения и серьезного прогноза.
-
Многолетнее наблюдение позволило констатировать, что эволюция ЮА в нозологическом плане идет по пути формирования различных заболеваний суставов таких как РА, АС, ПА и др.
-
Утверждается целесообразность модификации диагностических критериев ЮРА.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на II Школе молодого ревматолога (Звенигород, 2004г.), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, 2004г), представлены в виде стендовых докладов на ХI (Кошицы, Чехия, 2004г), ХII (Версаль, Франция, 2005г.), XV (Лондон, Великобритания 2008г.) Европейских конгрессах по педиатрической ревматологии, IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005г.), на заседании Ученого Совета ГУ Институт ревматологии РАМН (г.Москва, 2005). Работа, выполненная на основе материалов диссертации, заняла III место в конкурсе оригинальных научных работ на IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005г.). Результаты работы докладывались в рамках XIII и XIV Конгрессов «Человек и Лекарство» (г. Москва, 2006,2007 г.г.); III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (г. Смоленск, 2007г.); VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 2007г.); V, VI, VII Северо-Западной научно-практических конференций по ревматологии (г. Санкт-Петербург 2005г., г. Петрозаводск 2006г., г.Вологда 2007г.); X, XI, XII Конгрессов педиатров (г. Москва 2006, 2007, 2008 г.г.); научно-практических конференций Института ревматологии (г.Москва 2005, 2006, 2007, 2008 г.г.), общества педиатров (г.Ярославль 2006г.), городской научно-практической конференции г. Северодвинск 2008г., V съезде ревматологов России, г.Москва 2009г. Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании ученого совета НИИР РАМН (протокол №11 от 28 апреля 2009г.).
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику детского отделения ГУ Институт ревматологии РАМН и явились основанием для проведения модификации классификационных и апробации диагностических критериев ЮРА применительно к современным условиям и использования их в повседневной работе. Выявленное диагностическое значение АЦЦП стало основанием для определения этих антител у пациентов с ЮА на ранних стадиях болезни для прогнозирования развития ЮРА и полиартикулярного варианта поражения, а также раннего назначения агрессивного лечения у данного контингента больных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них 12 статей и 21 тезисов. 7 статей опубликованы в ведущем рецензируемом журнале «Научно-практическая ревматология», определенном Высшей аттестационной комиссией для публикаций основных результатов докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации
