Роль эффекторных цитотоксических лимфоцитов в иммунопатогенезе различных вариантов течения ревматоидного артрита Хасанов, Умар Владимирович

Введение к работе

Актуальность проблемы. В настоящее время ведутся активные исследования особенностей механизма развития заболеваний, в возникновении и' про-грессировании которых дисфункция иммунной системы играет основную патогенетическую роль (Ярилин А.А, 2008). Следствием дисфункции иммунной системы является формирование иммуноопосредованных заболеваний, в том числе инфекционных, аллергических, лимфопролиферативньгх, аутоиммунных заболеваний (Сизякина Л .П., 2011).

Аутоиммунная патология формируется при срыве иммунологической толерантности, когда в результате реакций иммунной системы на аутоанти-гены появляются аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты, приводящие к повреждению клеток организма (Сизякина Л.П., 2006). Несмотря на то, что этиология аутоиммунных заболеваний остается во многом дискуссионной, многие иммунопатогенетические механизмы изучены достаточно подробно (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Калинина Н.М., 2008). Очевидно, что в их реализации задействовано большое количество иммунокомпетентных клеток, которые сами или через свои продукты приводят к развитию болезни и ее осложнений (Чередеев А. Н., 1998; Сизякина Л. П., 2005).

Понятно, что при этом взаимодействие клеток между собой, их продуктами и клетками-мишенями играет основополагающую роль (Караулов А.В., 2009). Активное изучение механизмов этих взаимодействий лежит в основе более полного понимания сути патологических процессов и явлений, происходящих в организме при формировании заболеваний, связанных с нарушением иммунного ответа на каком-либо его этапе (Симбирцев А.С., 2004)

Распространенность аутоиммунной патологии неуклонно растет и на сегодняшний день достигает 3% от общей численности населения (Chapel Н., Haeney М., 2008). Одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний является ревматоидный артрит (РА). Частота РА в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6% до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3-5 %. Женщины болеют чаще по сравнению с мужчинами (Мазуров В.И., 2005). Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений (Насонов Ё.Л. 2006). При формировании ревматоидного артрита существенная роль отводится усилению процессов пролиферации с выраженной супрессией апоптоза, повышению экспрессии ак-тивационных маркеров, нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов (Сизякина Л.П., 2006). Преобладание продукции провоспалитель-ных цитокинов: фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкин-ібета (ИЛ-ір), ИЛ-6, ИЛ-17 играет ключевую роль в иммунопатогенезе РА (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008). При этом продукция противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-4 у больных РА снижается (Сизякина Л.П., 2008).

Исследование иммунологических нарушений при РА открывает перспективы для усовершенствования методов диагностики и понимания клинической гетерогенности болезни, продолжаются поиски новых методов, адекватно отражающих иммунный статус при различных клинических вариантах ревматоидного артрита (Насонов Е.Л., 2001). Несмотря на большое количество исследований, до сих пор интимные механизмы формирования ревматоидного артрита изучены недостаточно. В частности, дискуссионной является роль цитотоксического звена иммунной системы в генезе различных вариантов течения РА, не менее спорным является представление о связи функциональной активности цитотоксических лимфоцитов с прогнозом течения заболевания. Практически не прослежена значимость цитотоксического звена иммунной системы в эволюции РА, а также возможность его использования в качестве диагностических критериев прогноза заболевания и контроля .эффективности проводимой терапии (Сизякина Л.П., 2008)

В связи с этим целью работы является выявление роли эффекторного цитотоксического звена иммунной системы в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита, а также при разных степенях активности и длительности заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить роль эффекторного цитотоксического звена иммунной системы в формировании различной степени активности суставной формы серопози-тивного и серонегативного вариантов РА.

2. Выявить влияние параметров цитотоксических лимфоцитов на формирование варианта прогрессии системного воспалительного процесса.

3. Изучить динамику показателей лимфоцитов, обладающих цитотоксическим потенциалом в зависимости от длительности РА.

4. Разработать способ дифференциальной диагностики степени активности РА в зависимости от особенностей эффекторных цитотоксических клеток.

5. Разработать алгоритм прогноза варианта прогрессии РА в зависимости от состояния цитотоксического звена иммунной системы.

Научная новизна работы:

1.У пациентов с серонегативным вариантом суставной формы РА отмечена прямая корреляционная зависимость параметров цитотоксических лимфоцитов от степени активности системного воспалительного процесса. При этом механизм усиления цитотоксичности CD3⁺CD8⁺ осуществляется за счет повышения пула эффекторных клеток на ранней стадии активации и увеличения функциональной активности, а у CD3'CD(16+56)⁺ позитивных лимфоцитов за счет не секреторного лизиса.

2. При серопозитивном варианте РА рост аутоиммунной агрессии напрямую связан с активацией эффекторного звена иммунной системы, которая заключается в повышении содержания CD3⁺CD8⁺CD25⁺ позитивных лимфоцитов, а также увеличении функциональной активности CD3⁺CD8⁺ лимфоцитов за счет активации CD3⁺CD8⁺CD95L опосредованного лизиса клетки мишени и

выработки ГранзимВ. Лимфоциты, несущие CD3'CD(16+56)⁺ реализуют цитотоксическии потенциал за счет усиления секреторного лизиса.

3. У пациентов с серонегативным вариантом РА выявлено угнетение цито-токсического звена иммунной системы при медленной прогрессии, при быстром развитии заболевания повышение активности цитотоксических лимфоцитов происходит за счет усиления не секреторного лизиса и увеличения пула эффекторных клеток, вырабатывающих ГранзимВ. Цитотоксическии эффект НК усиливался за счет секреторного, несекреторного лизиса и анти-телозависимой клеточной цитотоксичности.

4. Скорость прогрессии серопозитивного варианта суставной формы РА прямо пропорциональна активности эффекторного цитотоксического звена иммунной системы, что верифицируется повышением экспрессии ранних акти-вационных маркеров CD3⁺CD8⁺CD25⁺ и усилением цитотоксичности за счет выработки ГранзимВ активированными CD3⁺CD8⁺ лимфоцитами. Цитотоксическии эффект CD3'CD(16+56)⁺ реализуется с помощью секреторного лизиса, а также антителозависимой клеточной цитотоксичности.

4. Анализ параметров эффекторного звена иммунной системы при длительности течении серонегативного и серопозитивного РА больше 5 лет выявил снижение экспрессии маркеров ранней активации CD3⁺CD8⁺CD25 , повышение количества лимфоцитов на поздней стадии активации CD3 CD8 HLA DR и угнетение цитотоксического потенциала. Обратная корреляционная зависимость была выявлена и в функциональной активности CD3"CD(16+56) за счет угнетения механизма цитотоксичности опосредованного CD3" CD(16+56)⁺CD95L.

5. Разработан способ диагностики степени активности РА, отличающийся от существующих аналогов достаточно полной, адекватной оценкой состояния иммунной системы и объективно отражающей клинические проявления заболевания.

6. Впервые определены достоверные признаки, убедительно указывающие на усиление цитотоксичности эффекторных лимфоцитов при быстрой прогрессии РА которые можно использовать при разработке алгоритма, позволяющего с высокой степенью достоверности проводить прогноз течения заболевания.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты исследования позволили:

1. Усовершенствован способ диагностики степени активности РА

2. Определены показатели цитотоксического звена иммунной системы, позволяющие проводить прогноз течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активация цитотоксического звена иммунной системы имеет патогенетическое значение в генезе различной степени активности суставной формы

РА и характеризуется прямой корреляционной зависимостью аутоиммунной агрессии от цитотоксического потенциала эффекторных лимфоцитов.

2. Скорость прогрессии системного воспалительного процесса напрямую зависит от параметров цитотоксического звена иммунной системы.

3. Длительное течение суставной формы РА характеризуется снижением экспрессии ранних активационных маркеров, повышением количества цитоток-сических лимфоцитов на поздней стадии активации и снижением функционального потенциала эффекторных клеток.

4. Способ дифференциальной диагностики степени активности суставной формы РА включает анализ количественных параметров CD3⁺CD8⁺ позитивных лимфоцитов, исследование экспрессии активационных маркеров и оценку цитотоксической активности эффекторных клеток.

5. Алгоритм, позволяющий с высокой точностью проводить прогноз течения заболевания включает мониторинг параметров эффекторных цитотоксиче-ских лимфоцитов, проявляющих специфическую цитотоксическую активность, а также количественные, функциональные параметры киллерных клеток.

Внедрение результатов исследования:

Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ГШС, а также в практическую деятельность НУПК «Клиническая иммунология» ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета; используются на этапах диагностики и лечения больных кардиоревматологического отделения РостГМУ г. Ростова-на-Дону и ревматологического отделения ГУЗ «Областная больница № 2».

Апробация работы:

Основные положения работы доложены, обсуждены и получили положительную оценку на:

1. 63-я Итоговой научной конференции молодых учёных РостГМУ, (г. Ростов-на-Дону, 23 апреля 2009 г.),

$.1V НаучнЭ-практйчёской конференций Южного федерального бкруга «Ак* туальнШ прбблёШ клйНйческеЙ иммунологии и аллергологии», (f. Пяти' горек» 2% октября 2009 т),

3; Всероссийская нацййнальной конференций «Аллергология и клиническая иммунология - практическому Здравоохранению» (п Москва, 25 февраля 2010),

6. 29^th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology», (Great Britain, London 6^th of June 2010).

7. 30^th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, (Istanbul 11^th of June 2011).

6. Congress of the Federation of Clinical Immunology Societies (June 23 2011 in Washington, D.C., USA)

Публикации.

Основные положения диссертации изложены в 8 научных работах, из них 4 опубликовано в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ: Российский аллергологический журнал, Цитокины и воспаление, Иммунология (2), а также в материалах российских и международных конференций и форумов. Оформлена заявка на изобретение «Способ дифференциальной диагностики степени активности ревматоидного артрита». Получена приоритетная справ-ка от 28.02.2011 №2011107615

Объем и структура диссертации:

Похожие диссертации на Роль эффекторных цитотоксических лимфоцитов в иммунопатогенезе различных вариантов течения ревматоидного артрита

Роль цитокинового каскада в формировании различных вариантов течения ревматоидного артритаЗудбинова Виктория Юрьевна

Роль электрофоретических распределительных профилей лимфоцитов в оценке клинических вариантов ювенильного ревматоидного артрита и их диагностическое и прогностическое значениеСадовская, Алина Моисеевна

Ревматоидный артрит, варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средствКрель, Александр Александрович

Особенности субпопуляционного спектра клеток крови при различных вариантах течения ревматоидного артрита: патогенетические и клинические аспектыБогданьянц Мая Владимировна

Ювенильный артрит – клинические варианты, течение и исходы при многолетнем наблюденииСалугина Светлана Олеговна

Оценка отдаленных исходов ревматоидного артрита при различных вариантах течения заболевания в Тюменской областиФадиенко Галина Романовна

Качество жизни детей с различными вариантами течения ювенильного хронического артритаЛюдкевич Оксана Мироновна

Влияние комплексной бальнеотерапии на клиническое течение ревматоидного артритаКильметов, Риф Фатхлисламович

Влияние дисфункции щитовидной железы на течение ревматоидного артрита у детейАннаев, Собир Худайкулович

Связи морфологических особенностей слизистой оболочки прямой кишки с течением ревматоидного артритаБорбат, Артём Михайлович