Введение к работе
Актуальность исследования. У беременных, особенно в конце беременности, дефицит железа (ДЖ) наблюдается практически в 100% случаев вследствие комплекса причин (повышенной потребности в железе, существовавшей ранее анемии, повторяющихся кровотечений при предлежании плаценты, сопутствующих хронических заболеваний, увеличения продукции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, которые угнетают синтез эритропоэтинов) (Блошанский Ю.М. с соавт., 2006). Анемия, развивающаяся на фоне дефицита железа (ЖДА), во время беременности особенно опасна возникающими осложнениями (Карпов О.И., 2006; Sherstein S. et al., 2007).
Основным патогенетическим звеном ЖДА является гипоксия тканей, при которой нарушается транспорт электронов по цепи тканевого дыхания, структура и функция митохондрий, вследствие чего активируется процесс свободнорадикального окисления («оксидативный стресс»). Энергозависимое нарушение работы АТФ-зависимого кальциевого насоса приводит к увеличению концентрации кальция в клетке, что вызывает активацию протеаз и фосфолипаз, а, следовательно, и гидролиз мембран. Данные процессы усиливают продукцию активных форм кислорода в митохондриях (Евсеева М.А. с соавт., 2008).
Оксидативный стресс, в свою очередь, является самым универсальным механизмом повреждения эндотелия сосудов (Саенко Ю.В., Шутов А. М., 2004), нарушающим функцию ядра клетки и синтез белковых молекул, в том числе эндотелина и NO-синтазы (Provost C. et al., 2010), уменьшающим синтез оксида азота и увеличивающим синтез эндотелина-1 (Sakurai K., Sawamura T., 2003), приводящим к ускорению инактивации оксида азота (Thomas S.R. et al., 2006) и образованию токсичного пероксинитрита, вызывающего некроз и апоптоз клеток (Pacher P. et al., 2007). Кроме того, при дефиците железа более ригидные (вследствие потери пластичности мембраны) эритроциты создают вращательный эффект в потоке крови и увеличивают вероятность столкновения тромбоцитов друг с другом, а также с сосудистой стенкой, приводя к травматизации и нарушению функции эндотелия (Кистенев Б.А. с соавт., 2007).
Таким образом, при дефиците железа формируется не только оксидативный стресс, но и дисфункция эндотелия, что может рассматриваться в качестве предиктора тяжелых сосудистых расстройств (Желобов В.Г. с соавт., 2005).
Серьезность последствий дефицита железа требует проведения соответствующей терапии, основой которой являются препараты железа. Вместе с тем, известно, что, являясь металлом с переменной валентностью, железо в ряде реакций (Фентона, Хабер-Вайса, Осипова) может приводить к образованию активных форм кислорода и оказывать токсическое действие на функцию печени, сердечно-сосудистой системы, нарушать гормональный и иммунный статус (Dimitrov J.D. et al., 2008; Weinberg E.D., 2008). Передозировка препаратами железа приводит к отложению избыточного ферритина, в том числе и в эндотелиальных клетках, результатом чего может быть даже их гибель (Braumann A. et al., 1994).
Возникновение побочных реакций на препараты железа снижает приверженность пациентов к лечению и, в значительной степени, определяет качество жизни пациента во время проведения ферротерапии (Клинико-экономический анализ, 2008).
В связи с вышеуказанным актуальными являются исследования, посвященные изучению влияния препаратов железа, относящихся к различным группам (двух- и трехвалентного железа), на состояние эндотелия и качество жизни беременных с железодефицитной анемией.
Цель исследования. Изучение влияния препаратов железа («Сорбифер Дурулес» и феррум лек) на показатели, характеризующие состояние эндотелия, а также качество жизни при лечении железодефицитной анемии у беременных.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническую эффективность (качество жизни, общее клиническое состояние, гематологические показатели) препаратов двух- («Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дурулес»)) и трехвалентного железа (железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек)) при применении их в течение 30 суток для лечения железодефицитной анемии у беременных.
2. Исследовать влияние препаратов «Сорбифер Дурулес» и феррум лек на показатели, характеризующие состояние эндотелия, у беременных с железодефицитной анемией.
3. Изучить влияние препаратов «Сорбифер Дурулес» и феррум лек на некоторые показатели перекисного метаболизма и активности антиоксидантной системы в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией.
4. Исследовать зависимость между показателями, характеризующими состояние эндотелия, и показателями перекисного окисления липидов в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией и без признаков дефицита железа.
Научная новизна работы. Проведено комплексное сравнительное исследование влияния препаратов железа, относящихся к различным группам – двух- и трехвалентного, на динамику показателей общего клинического состояния, гематологических показателей, качество жизни, а также на динамику показателей, характеризующих состояние эндотелия, и перекисного окисления липидов при лечении железодефицитной анемии у беременных.
Доказано, что клиническая эффективность препарата двухвалентного железа («Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дурулес»)) при применении его в дозе 200 мг в сутки (в пересчете на железо двухвалентное), в течение 30 суток выше по сравнению с препаратом трехвалентного железа (железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек)) в аналогичной дозе (200 мг железа в сутки), о чем свидетельствует более значительное улучшение качества жизни пациентов, их общего клинического состояния, а также более выраженная положительная динамика гематологических показателей.
Установлено, что динамика показателей, характеризующих состояние эндотелия, а также перекисного метаболизма и антиоксидантной активности при применении препаратов двух- и трехвалентного железа является разнонаправленной. Препарат «Сорбифер Дурулес» через 30 суток применения снижает концентрацию оксида азота, а также увеличивает уровень эндотелина (1-21) и активность фактора Виллебранда по сравнению с исходным уровнем. Препарат феррум лек через 30 суток терапии, практически не изменяя содержание оксида азота и эндотелина (1-21), уменьшает активность фактора Виллебранда в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией относительно данных группы контроля.
Препарат «Сорбифер Дурулес» через 30 суток лечения оказывает ингибирующее действие на процесс липопероксидации, снижая концентрацию диеновых конъюгатов, а также уменьшает активность антиоксидантной системы в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией по сравнению с исходной величиной и группой контроля. Препарат феррум лек через 30 суток приема интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов и способствует накоплению первичных молекулярных продуктов липопероксидации (диеновых коньюгатов), а также повышает активность антиоксидантной системы в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией относительно исходного уровня и группы контроля.
Показано, что у беременных с железодефицитной анемией существует обратная корреляционная связь между исходным содержанием молекулярных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых и триеновых конъюгатов, оснований Шиффа) и содержанием оксида азота, а также прямая корреляционная связь между исходным содержанием диеновых конъюгатов и активностью фактора Виллебранда. У беременных без фоновых признаков дефицита железа установлена прямая корреляционная связь между исходным содержанием триеновых конъюгатов и активностью фактора Виллебранда.
Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии на основе дифференцированного подхода к выбору ферропрепарата с учетом особенностей влияния препаратов железа различных фармакологических групп (двух- и трехвалентного) на динамику общего клинического состояния, гематологических показателей, качество жизни пациентов, состояние эндотелия и процесс перекисного окисления липидов, под контролем динамики указанных показателей.
Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».
По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 «Способ лечения железодефицитной анемии у беременных» в Федеральном институте промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Клиническая эффективность препарата двухвалентного железа («Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дурулес»)) при применении его в течение 30 суток для лечения беременных с железодефицитной анемией выше по сравнению с препаратом трехвалентного железа (железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек)), о чем свидетельствует более значительное улучшение качества жизни пациентов, их общего клинического состояния, а также более выраженная положительная динамика гематологических показателей.
-
Влияние препаратов двух- и трехвалентного железа на некоторые показатели состояния эндотелия у беременных с железодефицитной анемией характеризуется противоположными тенденциями. Препарат «Сорбифер Дурулес» через 30 суток применения снижает концентрацию оксида азота, а также увеличивает уровень эндотелина (1-21) и активность фактора Виллебранда в сыворотке крови обследованной категории больных. Препарат феррум лек через 30 суток терапии, практически не изменяя содержание оксида азота и эндотелина (1-21), уменьшает активность фактора Виллебранда в сыворотке крови беременных с железодефицитной анемией.
3. Препарат «Сорбифер Дурулес» оказывает ингибирующее действие на процесс перекисного окисления липидов, снижая при этом активность антиоксидантной системы. Препарат феррум лек интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов и увеличивает антиоксидантную активность сыворотки крови беременных с железодефицитной анемией.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации. По теме диссертации имеется 11 публикаций, в том числе 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, приложения. Работа изложена на 169 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 15 рисунками, 19 таблицами. Библиографический список содержит 240 названий работ, из них 130 отечественных и 110 зарубежных автора.
Похожие диссертации на Влияние препаратов двух- и трехвалентного железа на состояние эндотелия и качество жизни при лечении железодефицитной анемии у беременных
