Введение к работе
Актуальность темы. Известно, что злокачественные опухоли занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Использование комбинированного химиолучевого лечения злокачественных опухолей является одним из перспективных направлений в клинической онкологии (Parkin D.M. et al., 2005; Канаев С.В., 2008). Однако сочетанное применение лучевой терапии с химиопрепаратами наряду с усилением резорбции опухоли сопровождается более выраженными побочными реакциями, в том числе миелосупрессией. Незапланированные перерывы в лечении, обусловленные развивающимися осложнениями, ухудшают отдаленные результаты противоопухолевой терапии (Черниченко А.В. с соавт., 2008).
Разработка подходов к реализации максимально возможной специфической активности широко применяемых в клинике цитостатических методов терапии осуществляется по разным направлениям, в том числе путем снижения их токсичности при использовании антитоксических модификаторов (Давыдов М.И., Барышников А.Ю., 2003).
В клинической онкологии все более прочные позиции занимает поддерживающая терапия, позволяющая не только предупредить или уменьшить проявления нежелательных побочных эффектов лекарственной и лучевой терапии, но и в значительной степени уменьшить степень проявления тяжелых осложнений, обусловленных распространенным опухолевым процессом (Константинова М.М., 2002). Не менее важным является тот факт, что в процессе злокачественного роста происходит изменение показателей антиокислительной активности и окислительного статуса опухоли, что может отражаться на органах и тканях организма.
Известно, что свободнорадикальное окисление играет важную роль в процессах возникновения и развития опухоли (Лебедева В.А. с соавт., 2007; Меньщикова Е.Б. с соавт., 2008; Белоногов Р.Н. с соавт., 2009). С учетом патогенетической значимости активации свободнорадикальных реакций в развитии опухолевого процесса и многих осложнений противоопухолевой терапии (Ефремов А.В. с соавт., 2009; Свистунов А.А. с соавт., 2010) исследуется эффективность применения препаратов, обладающих антиоксидантным действием, с различным механизмом и уровнем воздействия на процессы перекисного окисления липидов в качестве антитоксических модификаторов. Вместе с тем, сведения о влиянии таких средств на специфическую активность и токсичность химио- и лучевой терапии и морфофункциональные изменения в опухолевом узле и органах-мишенях в сравнительном аспекте неоднозначны и немногочисленны.
В ранее проведенных исследованиях (Немцова Е.Р., 2006; Сипров А.В., 2009; Микуляк Н.И., 2011; Зорькина А.В., Скопин П.И., 2011) доказана эффективность и целесообразность включения некоторых антиоксидантов в схему противоопухолевой химиотерапии. Однако поиск средств, наиболее эффективно снижающих токсические осложнения противоопухолевой химио- и лучевой терапии, и оптимизирующих терапевтический эффект лечения основного заболевания, по-прежнему остается актуальным.
Наличие у мелатонина антиоксидантных свойств, превышающих таковые у известных антиоксидантов токоферола и аскорбиновой кислоты (Арушанян Э.Б. с соавт., 2006), а также малочисленные и противоречивые сведения в литературе о возможности его применения при онкопатологии, стали основанием для исследования эффективности применения мелатонина как препарата сопровождения в сравнении с антиоксидантом мексидолом при комбинированной противоопухолевой терапии.
Цель работы: провести сравнительную оценку влияния мелатонина и мексидола на терапевтическую эффективность, миело- и гепатоксичность комбинированной химиолучевой терапии мышей с карциномой легкого Льюис.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Исследовать влияние мелатонина на противоопухолевый и антиметастатический эффекты химиолучевой терапии у мышей с карциномой легкого Льюис.
2. Оценить влияние мелатонина на некоторые показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови, первичном опухолевом узле и печени мышей с карциномой легкого Льюис на фоне комбинированной противоопухолевой терапии.
3. Сравнить терапевтическую эффективность комбинаций химиолучевой терапии с мелатонином и препаратом сравнения мексидолом, а также миело- и гепатопротекторные свойства этих препаратов у мышей с карциномой лёгкого Льюис.
4. Изучить влияние мелатонина в сравнении с мексидолом на патоморфологические изменения в тканях первичного опухолевого узла и печени у мышей с карциномой легкого Льюис при комбинированной противоопухолевой терапии.
Научная новизна работы.
В работе показано, что мелатонин не снижает терапевтическую эффективность комбинированной химиолучевой терапии. Мелатонин в сопоставимой с мексидолом степени предупреждает развитие лейкоцитоза на 14-е сутки эксперимента при химиолучевой терапии, корригирует лимфопению, но эффективнее мексидола препятствует снижению содержания гемоглобина в крови. Установлено, что мелатонин эффективнее мексидола препятствует снижению содержания полихроматофильных и оксифильных нормоцитов в костном мозге (на 22-е сутки эксперимента) при химиолучевой терапии.
Показано, что мелатонин в сопоставимой с мексидолом степени оказывает гепатопротекторное действие, уменьшая концентрацию АЛТ и АСТ в сыворотке крови, структурные изменения долек печени и лимфогистиоцитарную инфильтрацию портальных трактов.
Установлено, что мелатонин в сопоставимой с мексидолом степени препятствует активации процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови у животных при химиолучевой терапии, и не снижает интенсифицированную активность свободнорадикальных процессов в первичном опухолевом узле.
Сочетанное использование химиолучевой терапии с мелатонином и мексидолом сопровождается положительными патоморфологическими изменениями в ткани первичного опухолевого узла, что проявляется в уменьшении полиморфизма опухолевых клеток и фигур митоза, очагов некроза и рыхлом расположении клеток карциномы.
Научно-практическая ценность и внедрение результатов исследования.
Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования возможности применения мелатонина при комбинированном лечении злокачественных новообразований с целью поддержания эффективности и снижения токсичности химиолучевой терапии. Результаты исследования углубляют представления о фармакодинамике мелатонина и внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, а также используются в системе послевузовского профессионального образования при подготовке аспирантов и клинических ординаторов по фармакологии в ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Положения выносимые на защиту:
1. Мелатонин не снижает терапевтическую эффективность комбинированной химиолучевой терапии, эффективнее мексидола восстанавливает эритропоэз, а также в сопоставимой с мексидолом степени оказывает гепатопротекторное действие.
2. Мелатонин в сопоставимой с мексидолом степени препятствует активации процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови у животных при химиолучевой терапии и не снижает интенсифицированную активность свободнорадикальных процессов в ткани первичного опухолевого узла.
3. Сочетанное использование химиолучевой терапии с мелатонином и мексидолом характеризуется положительными патоморфологическими изменениями в ткани первичного опухолевого узла.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на X, XII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009, 2011); XIV научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2010г); XVIII –XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2011, 2012); VI пленуме президиума Российского общества патологоанатомов (Н.Новогород, 2012).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 3 научные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации.
