Введение к работе
Актуальность темы
В современной терапии онкологических больных ведущее место занимает лекарственная терапия. Цитостатические средства широко применяются при различных злокачественных новообразованиях, однако наряду с высокой эффективностью они обладают значительной токсичностью (Ратькин А.В. с соавт., 2005), что при современной дозоинтенсивной и высокодозной химиотерапии, обеспечивающей значительный прогресс в лечении многих онкологических заболеваний, является лимитирующим фактором проведения эффективного лечения (Дыгай А.М., 2006).
В настоящее время проводятся многочисленные исследования по разным направлениям повышения эффективности лекарственного лечения злокачественных новообразований, снижения ее агрессивности по отношению к здоровым клеткам и тканям. Одним из таких направлений является изучение эффективности включения антиоксидантов в схему антибластомной терапии в качестве вспомогательных средств, учитывая патогенетическую значимость активации перекисного окисления липидов в развитии многих осложнений противоопухолевой терапии и самой онкопатологии (Mostafa M.G., Mima T., Ohnishi S.T., 2000; Лушникова Е.М., Толстикова Т.Г., Непомнящих Л.М., 2007).
В ранее проведенных исследованиях (Сипров А.В., 2009) доказана эффективность и целесообразность включения антиоксидантов -производных 3-оксипиридина - в схему противоопухолевой химиотерапии с целью снижения основных проявлений побочных эффектов и повышения антиметастатической эффективности цитостатической терапии алкилирующими агентами.
Однако и производные 3-оксипиридина не позволяют в полной мере корригировать побочные эффекты цитостатиков и усилить специфическую эффективность противоопухолевой химиотерапии. В связи с этим, по-прежнему актуальным является поиск наиболее эффективных средств снижения токсичности и повышения терапевтической эффективности противоопухолевой терапии в ряду антиоксидантов иной химической структуры (Грек О.Р. с соавт., 2005). Это продиктовано усилением свободнорадикальных процессов и развитием окислительного стресса с повреждением ДНК и клеточных мембран нормальных клеток, что лежит в основе большинства побочных эффектов цитостатиков, в том числе наиболее частых, таких как миелодепрессия и гепатотоксичность (Непомнящих Л.М. с соавт., 2010). Анемия, возникающая в процессе опухолевого роста и усиливаемая цитостатиками, сопряжена с развитием тканевой гипоксии, которая является одной из самостоятельных причин развития окислительного стресса с избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода (Карпова Г.В. с соавт., 2004). На фоне развивающейся гепатотоксичности возрастает токсическое влияние антибластомных агентов на весь организм в
целом (Непомнящих Л.М. с соавт., 2010). Эти побочные эффекты,
несомненно, ограничивают терапевтическую эффективность
противоопухолевой химиотерапии.
Среди известных синтетических антиоксидантов значительный интерес вызывают производные 5-гидроксибензимидазола, ингибирующие реакции свободнорадикального окисления, изменяющие структурно-функциональное состояние мембран, рецепторов, мембраносвязанных ферментов и др. (Борышева с соавт., 2006). Одним из наиболее перспективных соединений этого ряда является амбиол, фармакодинамика которого мало изучена, что и определило его выбор для проведения наших исследований.
Цель работы: провести сравнительное исследование влияния антиоксиданта амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана с оценкой их миело- и гепатопротекторной активности.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1) Изучить влияние амбиола на противоопухолевую и антиметастатическую
эффективность циклофосфана (ЦФ) у мышей с карциномой легкого Льюис.
2) Исследовать влияние амбиола на процессы перекисного окисления
липидов в сыворотке крови, гомогенатах первичного опухолевого узла,
легких и печени экспериментальных мышей при терапии циклофосфаном.
-
Оценить влияние амбиола на клеточный состав периферической крови и
костного мозга мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии
циклофосфаном. -
Исследовать морфофункциональное состояние печени и морфологические
изменения первичного опухолевого узла под влиянием амбиола у мышей с
карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном. -
Сравнить терапевтическую эффективность комбинаций циклофосфана с
амбиолом и препаратом сравнения 3-оксипиридинацетилцистеинатом (3-
ОПЦ), а также миело- и гепатопротекторные свойства этих антиоксидантов у
мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном.
Научная новизна работы
В работе показано, что амбиол не влияет на противоопухолевый эффект циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла. Сочетанное применение амбиола с циклофосфаном оказалось более эффективным в предупреждении развития метастазов, по сравнению с терапией одним цитостатиком. Сочетание амбиола и циклофосфана приводило к снижению активности ПОЛ в сыворотке крови и усилению антиоксидантной активности в ткани печени. Амбиол снижал степень тяжести лейкопении, увеличивая общее число лейкоцитов крови, а также количество гранулоцитов и лимфоцитов костного мозга (на 14-е сутки эксперимента), уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов (на 22-е сутки эксперимента). Амбиол оказывал гепатопротекторное действие.
Амбиол в дозе 25мг/кг эффективнее 3-ОПЦ в обеих изучаемых дозах усиливал антиметастатическое действие циклофосфана. Амбиол и 3-ОПЦ в
сопоставимой степени увеличивали антиоксидантный потенциал печени. На фоне химиотерапии циклофосфаном амбиол эффективнее 3-ОПЦ восстанавливал общее число лейкоцитов крови и лимфоцитов костного мозга. Амбиол эффективнее 3-ОПЦ оказывал миелопротекторное действие в отношении лимфоцитов и мегакариоцитов костного мозга, однако не проявлял протекторных свойств в отношении эритроидного ростка. Амбиол превосходит 3-ОПЦ по гепатопротекторным свойствам при химиотерапии циклофосфаном.
Научно-практическая ценность и внедрение результатов исследования. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования эффективности применения антиоксидантов разных классов при комбинированном и комплексном лечении злокачественных новообразований с целью повышения эффективности и снижения токсичности противоопухолевой терапии. Результаты исследования углубляют представления о фармакодинамике производных 5-гидроксибензимидазола и внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, а также используются в системе послевузовского профессионального образования при подготовке аспирантов и клинических ординаторов по фармакологии и онкологии ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Положения, выносимые на защиту.
-
Амбиол не снижает противоопухолевую активность циклофосфана в
отношении первичного опухолевого узла. Сочетанное применение амбиола в
дозе 25мг/кг с циклофосфаном вызывает более выраженное
антиметастатическое действие по сравнению с терапией одним
цитостатиком. -
Амбиол проявляет миело- и гепатопротекторное действие и снижает
интенсивность процессов ПОЛ у животных с карциномой лёгкого Льюис при
химиотерапии циклофосфаном. -
Амбиол в дозе 25мг/кг эффективнее 3-оксипиридинацетилцистеината в
обеих изучаемых дозах усиливает антиметастатическое действие
циклофосфана. Амбиол эффективнее 3-оксипиридинацетилцистеината
восстанавливает общее число лейкоцитов крови, содержание лимфоцитов
костного мозга и снижает явления цитолиза гепатоцитов.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), XI научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета (Саранск, 2006), I региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодёжи - будущему Мордовии»; «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 научные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 151 источник (122 отечественных и 29 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 14 рисунками и 12 таблицами.
