Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современное состояние исследований в технологии трансдермальных лекарственных форм и терапевтических систем. Обзор литературы 21
1.1 Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм и терапевтических систем 22
1.2 Общая характеристика трансдермальных лекарственных форм и их современная технология 40
1.3 Пути и возможности стандартизации трансдермальных терапевтических систем 52
1.4 Современные лекарственные формы с антиоксидантами и антигипоксантами 60
1.5 Заключение по обзору литературы 63
1.6 Постановка проблемы 64
Глава 2 Объекты и методы исследования 72
2.1 Объекты исследования 72
2.2 Методы исследования 75
2.3Дизайн исследования 89
Собственные исследования
Глава 3. Выбор оптимальных составов матричных композиции с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом по результатам биофармацевтического исследования и долгосрочных испытаний стабильности 91
3.1 Разработка условий проведения биофармацевтического исследования с целью выбора оптимальной лекарственной формы 91
3.2 Выбор вспомогательных веществ по основному целевому назначению: пенетраторы, пролонгаторы, консистентные вещества 98
3.3 Создание композиций вспомогательных веществ с помощью прогнозирующего метода 102
3.4 Биофармацевтические исследования in vitro составленных композиций 116
3.5 Исследование стабильности разработанных составов 144
3.6 Обсуждение результатов 162
Глава 4 Разработка норм качества трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфонатом 171
4.1 Описание и состав разработанных трансдермальных терапевтических систем 171
4.2 Реологические исследования пластырной массы 173
4.3 Определение сопротивления отслаивания сконструированных трансдермальных терапевтических систем 177
4.4 Разработка методик качественного и количественного анализа выбранной композиции и их валидационные характеристики 180
4.5 Определение однородности дозирования пластырной массы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфонатом 197
4.6 Определение потери в массе при высушивании трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом 199
4.7 Тест «Растворение» (высвобождение) для оценки степени и скорости высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната из сконструированных трансдермальных терапевтических систем 200
4.8 Определение микробиологической чистоты 209
4.9 Обсуждение результатов 209
Глава 5 Фармако-технологические исследования трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом 212
5.1 Разработка технологической схемы производства 212
5.2 Разработка аппаратурного оформления технологического процесса 226
5.3 Валидационные характеристики технологического процесса 228
5.4 Разработка нормативной документации на трансдермальную терапевтическую систему с этилметилгидроксипиридина сукцинатом 241
5.5 Сравнительные биофармацевтические исследования in vitro и in vivo по изучению чрескожного транспорта этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната из трансдермальных терапевтических систем 242
5.6 Обсуждение результатов 253
Глава 6 Сравнительные доклинические биологические и фармакодинамические исследования разработанных трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом 256
6.1 Сравнительные доклинические биологические исследования трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом 256
6.2 Сравнительные доклинические фармакодинамические исследования церебропротекторной активности трансдермальной терапевтической системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом 264
6.3 Сравнительные доклинические фармакодинамические исследования гастропротекторной активности трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфонатом 273
6.4 Обсуждение результатов 290
Глава 7 Разработка методологической схемы исследований и производства трансдермальных лекарственных форм 293
7.1 Составление базовых алгоритмов исследования 293
7.2 Составление методологической схемы исследования 297
7.3 Составление методологической схемы производства 300
7.4 Рекомендации по исследованию, производству и масштабированию трансдермальных терапевтических систем 307
7.5 Обсуждение результатов 308
Общее заключение 309
Выводы 313
Список литературы 316
Приложения:
Блок 1. Конкретизация содержания главы 6 в отношении исследований раздражающего, местнораздражающего действия, гиперчувствительности кожи, морфологических её изменений на фоне применения пластырей-ТДТС.
Блок 2. Конкретизация содержания главы 6 в отношении исследований специфической фармакологической активности пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфонатом.
Блок 3. Отчёты о проведении доклинических токсикологических исследований трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.
Блок 4. Нормативная документация на лекарственные препараты (ФСП «Трансмексол», лабораторный регламент).
Блок 5. Патенты на изобретения, акты о внедрении и акт технологической апробации.
- Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм и терапевтических систем
- Создание композиций вспомогательных веществ с помощью прогнозирующего метода
- Валидационные характеристики технологического процесса
- Сравнительные доклинические биологические исследования трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время существует ряд приоритетных направлений инновационных технологий в фармации, одним из которых является создание новых лекарственных форм (ЛФ) с улучшенными фармакокинетическими свойствами, которые за счет поддержания постоянной концентрации активного вещества в крови позволяют уменьшить кратность приема лекарственного средства (ЛС).
Трансдермальные терапевтические системы (ТДТС) относятся к инновационным трансдермальным ЛФ (тЛФ) с модифицированным высвобождением по принципу регулирования.
В регистре 2013 года представлены 25 торговых наименований ТДТС, среди которых трансдермальный пластырь и ТДТС, предназначенные для лечения никотиновой зависимости, ТДТС, содержащие наркотические анальгетики, контрацептивное и местноанестезирующие средства, нестероидное противовоспалительное средство, вазодилататоры, средство для заместительной эстрогентерапии, гомеопатический пластырь для похудания. На сегодняшний день по ТДТС имеются и другие научные разработки. Однако ТДТС, содержащих антиоксиданты и антигипоксанты, пока не существует, поэтому их создание, учитывая соответствующую фармакотерапевтическую направленность, актуально. Создание ТДТС с антиоксидантами и антигипоксантами целесообразно: тЛФ альтернативны инъекциям и могут способствовать повышению комплаентности пациентов, являясь привлекательной ЛФ, особенно для лиц пожилого возраста.
Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) и гипоксен
(натриевая соль полидигидроксифенилена-4-тиосульфокислоты) -отечественные препараты из группы антигипоксантов и антиоксидантов. Мексидол зарегистрирован в виде 5% раствора для инъекций в ампулах, таблеток по 0,125 г, покрытых оболочкой, стоматологических паст. Гипоксен зарегистрирован в виде 7% раствора для инъекций в ампулах, таблеток, капсул по 0,25 г. Период полувыведения при пероральном применении мексидола и гипоксена составляет 4,7-6 часов.
Степень её разработанности.
Современные идеи технологического характера сформулированы в работах Мизиной П.Г., Быкова В.А. (2004 г.). Исследуя вопросы создания ТДТС с фенилпропаноидами Мизина П.Г., Быков В.А. предлагают критерии для их стандартизации и подробно описывают методики для их воспроизведения. Степанова Э.Ф. и Андреева И.Н. в своих работах дают общую характеристику тЛФ в целом, как системам чрескожного транспорта, указывая на их преимущества. Кривошеев С.А. совместно с Ивановым К.А. (2001, 2005 г.) рассматривают вопросы производства и стандартизации аппликационных лекарственных форм: пластырей смоляно-восковых, каучуковых.
Равикумар С, Максименко О.О., Васильев А.Е., Краснюк И.Щ2001 г.) занимаются разработкой технологии и исследованием стабильности ТДТС с индометацином, напроксеном. Работы Васильева А.Е., Краснюка И.И., Тохмахчи В.И. (2008 г.) посвящены созданию ТДТС на основе полимерной гидрофильной матрицы с целью трансдермальной доставки клонидина, цитизина, диклофенака, феназепама, диазепама, а также вопросам их стандартизации. Предлагаемая авторами гидрофильная матрица используется в технологии трансдермальных терапевтических систем с разнообразными лекарственными веществами. Особенности технологии ТДТС с дипромонием (2008 г.) и флаволигнанами расторопши пятнистой (2010 г.) раскрывают в своих работах Степанова Э.Ф., Морозов Ю.А., Морина Е.А.
Существует немало работ Багировой В.Л., Арзамасцева А.П., в которых рассматриваются вспомогательные вещества, используемые, в том числе, в технологии тЛФ. Фармакокинетическим, токсикологическим и фармакодинамическим исследованиям ТДТС посвящены многочисленные работы Сариева А.К., Литвина А.А., Жердева В.П. Однако ТДТС с антиоксидантами и антигипоксантами пока не существует, поэтому нельзя считать уровень разработанности темы высоким.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России.
Цель настоящих исследований заключается в создании отечественных инновационных лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением - трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном).
Задачи исследования:
-теоретически обосновать с использованием компьютерного моделирования
совместимость лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав
трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина
сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной
композиции вспомогательных веществ;
-предложить рациональную технологию производства трансдермальных
терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, провести её валидацию.
-исследовать стабильность трансдермальных терапевтических систем методом
долгосрочных испытаний и выбрать рациональную упаковку для
лекарственных форм;
-провести биофармацевтические исследования in vivo по изучению
чрескожного транспорта при применении трансдермальных терапевтических
систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-провести стандартизацию разработанных трансдермальных терапевтических
систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-
фенилен)тиосульфонатом;
-провести биологические исследования по определению раздражающего,
местнораздражающего действия, гиперчувствительности кожи, а также выявить
морфологические изменения кожи лабораторных животных при
взаимодействии трансдермальных композиций с их кожным покровом;
-провести доклинические исследования субхронической токсичности,
специфической фармакологической активности трансдермальных
терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-разработать методологическую схему исследований и производства
трансдермальных лекарственных форм;
-разработать проект ФСП, лабораторный регламент на пластырь-ТДТС с
этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом).
Научная новизна исследования. Впервые выбраны оптимальные составы трансдермальных терапевтических систем с антиоксидантами и антигипоксантами на основании результатов компьютерного моделирования, биофармацевтических исследований in vitro с использованием модельной биологической мембраны, а также исследований in vivo, позволивших доказать возможность чрескожного транспорта этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната из трансдермальных терапевтических систем.
Разработана и проанализирована оригинальная технологическая схема производства ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном).
Предложены нормы качества, являющиеся критериальными для
трансдермальных терапевтических систем: определение однородности
дозирования пластырной массы, сопротивление отслаивания, потери в массе
при высушивании, тест «Растворение». Проведены исследования структурно-
реологических свойств пластырных масс с этилметилгидроксипиридина
сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, ИК-
спектроскопические исследования пластырной массы с натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом. Разработаны методики
количественного определения этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в составе ТДТС и проведена их валидация.
Проведены доклинические фармакодинамические исследования
сконструированных пластырей-ТДТС. Показана дозозависимая
церебропротекторная активность пластыря-ТДТС с
этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) на модели черепно-мозговой травмы, дозозависимая гастропротекторная активность на модели 18-часовой иммобилизации пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.
Проведены доклинические токсикологические исследования пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.
По результатам исследований получено 2 патента Российской Федерации на изобретения «Трансдермальный пластырь» (19)RU(11)(2445123)(13)C2 (2012г.), «Трансдермальный пластырь» (19)RU(11)(2445084)(13)C2 (2012г.).
Теоретическая и практическая значимость работы. Впервые теоретически обоснованы оптимальные составы трансдермальных терапевтических систем с антиоксидантами и антигипоксантами на основании результатов компьютерного моделирования и определения основных физико-химических дескрипторов.
В результате комплекса проведённых исследований сконструированы оригинальные методологические блок-схемы для предложенных лекарственных форм, позволяющие проанализировать и обобщить фармакотехнологические аспекты их производства.
В ходе выполнения диссертационной работы созданы отечественные лекарственные препараты - трансдермальная терапевтическая система пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом), обладающая церебропротекторной и гастропротекторной активностью, а также ТДТС с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном), проявляющая гастропротекторные свойства, относящиеся к третьему поколению ЛФ с контролируемым высвобождением. Полученные результаты свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ с помощью ТДТС пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом.
Выбраны критерии оценки качества, установлены сроки годности - 2года, составлены оптимальные технологические схемы и даны рекомендации для будущего производства трансдермальных терапевтических систем пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.
Результаты комплексного токсикологического и фармакодинамического
исследований ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом свидетельствуют о
целесообразности их дальнейших испытаний в качестве церебропротектора и гастропротекторов при лечебно-профилактических мероприятиях у неврологических больных, а также средств, нивелирующих последствия стрессорного воздействия на желудочно-кишечный тракт.
Методология и методы исследования. Работая в области создания тЛФ с антиоксидантами и антигипоксантами с учётом уже накопленного опыта многочисленных авторов, мы разработали оригинальную технологическую схему производства ТДТС методом шпрединга, используя ультразвук с целью гомогенизации пластырной массы и обеспечения её микробиологической чистоты. Свою работу мы дополнили идеей применения вспомогательных веществ с низким уровнем альдегидов с целью обеспечения стабильности тЛФ при хранении. Сформулировали все особенности технологии ТДТС с антиоксидантами и их стандартизации в виде рекомендаций к производству, обращая внимание на светочувствительность ЛВ.
Руководствуясь предпосылкой к чрескожному транспорту мексидола и гипоксена, исследовали индивидуальную реактивность морских свинок в ответ на применение разработанных ТДТС. Токсикологические исследования, результаты изучения специфической фармакологической активности позволяют нам утверждать, что предлагаемые составы оптимальны. На основании проведённых экспериментов разработана методологическая схема исследований и производства тЛФ.
В работе использованы биофармацевтические, физические, физико-химические, технологические, фармакодинамические, микробиологические, статистическиеметоды исследования. Биологические, исследования раздражающих, местнораздражающих свойств трансдермальных пластырей, а также гистоморфологические исследования кожи проведены на морских свинках обоего пола. Биофармацевтические исследования проницаемости кожи для трансдермального этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната проведены с использованием крыс обоего пола.
Положения, выносимые на защиту:
-результат создания трансдермальных лекарственных форм с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом как перспективное направление в фармацевтическом производстве инновационных ЛП, применяемых в качестве церебропротекторов на модели ЧМТ и гастропротекторов в условиях стрессорного воздействия, оригинальные технологическая и аппаратурная схемы производства трансдермальных терапевтических систем;
-результаты биофармацевтического исследования in vitro: состав с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и вспомогательными веществами (пропиленгликоль-1,2, пласдон К90, спирт этиловый 95%) и состав с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (пропиленгликоль-1,2, натрия метабисульфит, ПВП КЗО, спирт этиловый 95%) являются оптимальными;
-результаты установления срока годности трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-результаты гистологических и биофармацевтических исследований in vivo, подтверждающие способность этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната к чрескожному транспорту;
-разработанные нормы качества для оценки трансдермальной
терапевтической системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом,
включённые в ФСП «Трансмексол», а также нормы качества для оценки
трансдермальной терапевтической системы с натрия
поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-результаты определения класса опасности лекарственной формы;
-результаты биологических исследований по определению местнораздражающего, раздражающего действия, гиперчувствительности кожи, морфологических изменений кожи морских свинок при применении трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;
-результаты доклинических исследований специфической
фармакологической активности разработанных ТДТС.
Степень достоверности и апробация результатов.
Статистическую обработку результатов исследований проводили на ПЭВМ типа IBMPC/AT Pentium-IV с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Статистическую достоверность изменений оценивали с использованием t-теста Стьюдента для непарных выборок. Все статистические тесты проводили для двусторонней гипотезы при уровне статистической значимости - 0,05.
На основании проведённых исследований автором внедрены:
-состав и технология производства пластыря-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом «Трансмексол 50мг/72ч, 100мг/72ч, 150мг/72ч» (лабораторный регламент на производство внедрён на ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод»);
-состав и стандартизация пластыря-ТДТС «Трансмексол 50мг/72ч, 100мг/72ч, 150мг/72ч» (ФСП на ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод»);
-состав и технология изготовления пластыря-ТДТС с
этилметилгидроксипиридина сукцинатом в лабораторных условиях (учебное
пособие, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому
образованию, внедрённое в учебный процесс фармацевтического факультета на
кафедре фармацевтической химии и фармакогнозии Смоленской
государственной медицинской академии, на кафедре фармацевтической
технологии Северо-Осетинского государственного университета им. К.Л.
Хетагурова, на кафедре фармацевтической химии и фармацевтической
технологии Воронежского государственного университета, на кафедре
фармацевтической технологии и биотехнологии Саратовского
государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, на кафедре фармацевтической технологии Курского государственного
медицинского университета, на кафедре фармацевтической технологии и организации здравоохранения Белгородского государственного национального исследовательского университета, на кафедре фармацевтической технологии с курсом биотехнологии Омской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертационной работы доложены на 61-й, 62-й, 63-й, 64-й, 65-й, 66-й, 67-й региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012), на XVI, XVII, XVIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009, 2010, 2011, 2012), на 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование-2010» (Воронеж 2010), на 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва 2010), на 1-й областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармации» (Смоленск 2011), на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск 2011), на Международной научно-практической конференции «Профилактика -основной принцип отечественного здравоохранения» (Смоленск 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Основы формирования здорового образа жизни» (Смоленск 2012), на научно-практической конференции «Фармация - вчера, сегодня, завтра» (Смоленск 2012).
По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ в виде научных статей, тезисов, учебных пособий, из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведённого исследования соответствуют пункту 1 «Исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство», пункту 3 «Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм», пункту 6 «Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность».
Объём и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 343 страницах машинописного текста. Диссертация документирована 55 таблицами, 17 формулами и 57 рисунками. Диссертационная работа включает введение, обзор литературы, описание объектов и методов исследований, собственные результаты исследований, выводы, заключение, список литературы. Список литературы включает 261 научный источник, из них 209 отечественных и 52 иностранных авторов.
Приложения диссертации (блок 1, 2, 3, 4, 5) включают патенты на изобретение, НД на лекарственные препараты, отчёты НИР, акты о внедрении, акт технологической апробации.
Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм и терапевтических систем
Общая характеристика ТДТС
В настоящее время ни один другой тип существующих систем не обеспечивает такого простого регулирования дозы ЛВ, как ТДТС [Гуськова Т.А., Николаева И.С., Петере В.В., 2000]. ТДТС - устройства с определёнными конструктивными особенностями, позволяющими длительно дозировать ЛВ в заданном временном интервале [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С, 2001; патент США №517173; Максименко О.О. и др., 2001; Равикумар С. и др., 2001].
Принцип действия ТДТС заключается в том, что за счёт градиента концентрации ЛВ диффундируют из матрицы или диффузионной среды и проникают в организм человека благодаря пассивной диффузии через кожу или слизистую [Коржавых Э.А., Зеликсон Ю.И., 2008]. Трансдермальные формы относятся к 3-му поколению ЛФ. Они представлены и выделены в классификации Регистра ЛС России (2000 г.) в группу 3.17 «Системы терапевтические». Полная классификация трансдермальных ЛФ выглядит следующим образом [РЛС-2000, Морозов Ю.А., 2008]:
3. Лекарственные средства
3.17 Системы терапевтические (ТС)
3.17.1 Трансдермальная терапевтическая проводящая система (ТДТПС)
3.17.1.1 Пластырь трансдермальная терапевтическая проводящая система (пластырь - ТДТПС).
3.17.2 Трансдермальная терапевтическая система (ТДТС).
3.17.2.1 Мазь - трансдермальная терапевтическая система (мазь - ТДТС).
3.17.2.1.1 Гель - трансдермальная терапевтическая система (гель - ТДТС).
3.17.2.2 Пластырь - трансдермальная терапевтическая система (пластырь ТДТС).
3.17.2.2.1 Пластырь - трансдермальная терапевтическая система с максимальной дозировкой / действием (пластырь - ТДТС форте).
Мази-ТДТС. гели-ТДТС
В 1955 году появилась первая тЛФ для нитроглицерина в виде мазей: нитро 2% мазь, мазь нитробид, мазь нитрол, мазь нитронг [Андреева И.Н., Сысуев Б.Б., Глазкова Т.Ю., 2003].
В настоящее время изобретён препарат для чрескожного введения эстрагена (ESTRAGEL) в виде водно-спиртового геля. Состав геля ESTRAGEL (на 100г): 17-бета-эстрадиола 0,06г, карбопола-980 1,0 г, триэтаноламина 1,35 г, этанола (95 вес.%) 59 мл, воды очищенной до 100 г [реферат №2286787].
Усовершенствован 1% гель тестостерона с целью применения у мужчин под названием ANDROGEL . В 1 ламинированном пакете содержатся тестостерон 25мг или 50мг и ВВ: изопропилмиристат, этанол 96%, карбопол-980, натрия гидроксид, вода очищенная. Степень абсорбции тестостерона через кожу варьирует в пределах 9-14% от нанесённой дозы. После всасывания через кожу тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24-часового цикла [Регистр ЛС, 2007].
В настоящее время изобретён способ лечения тестостероновой недостаточности у женщин, который заключается в нанесении на кожу геля, содержащего от 0,1 до 10 масс. % тестостерона, от 0,1 до 5 масс. % изопропилмиристата, до 98 масс. % этанола и от 0,1 до 5 масс. % загустителя (полиакриловая кислота или КМЦ). Гель может дополнительно содержать натрия гидроксид и воду (на 100 грамм геля): тестостерона 1,0 г, карбопола-980 0,90 г, изопропил миристата 0,50 г, 0,1N раствора натрия гидроксида 4,72 г, этанола (95 масс.%) 72,5 г, воды очищенной до 100,0 г. Гель втирают в чистую сухую кожу верхней части внешней стороны бедра и таза один раз в день. Однако все выпускаемые трансдермальные продукты тестостерона в США противопоказаны к применению у женщин.
В связи с этим изобретён комбинированный гель тестостерона и эстрогена для применения у женщин следующего состава (на 100 грамм геля): тестостерона 1,0 г (или около 0,5 г), 17-бета-эстрадиола 0,06 г, карбопола -980 1,0 г, триэтаноламина 1,35 г, изопропил миристата 0,50 г, 0,1 N раствора натрия гидроксида 4,72 г, этанола (95 масс.%) 72,5 г, воды очищенной до 100,0г [реферат №2286787].
С целью местного воздействия на локальный очаг воспаления используется трансдермальный Нурофен гель 5%, в состав которого помимо активного ингредиента ибупрофена входят вспомогательные вещества, придающие гелевую форму и обеспечивающие проникновение ЛВ высокой концентрации в глубокие ткани: гидроксиэтилцеллюлоза, натрия гидроксид, бензиловый спирт, изопропиловый спирт, вода очищенная [Billigmann P.W., 1996; Шаров М.Н., ФищенкоО.И., 2011].
Крем Фармаскин ТГК 8% предназначен для трансдермального введения глюкозамина сульфата. Обеспечивает противовоспалительный, обезболивающий эффект, восстанавливает повреждённые ткани и укрепляет хрящ. Крем с системой трансдермального переноса «Глюкотек» делает возможным проникновение ЛВ через кожу за счёт изменения вязкости липидных слоев в роговом слое кожи. Глюкотек представляет собой эмульсионную основу, которая включает не только ЛВ глюкозамина сульфат с калия хлоридом, но и ВВ: диметилсульфоксид, полиэтиленгликоль, цетиловый спирт, мяты перечной масло, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, метилпарагидроксибензоат, метилизотиазолинон, вода очищенная, натуральные триглицериды, краситель куркумин [Справочник Видаля, 2013].
Хондроглюксид-гель содержит хондроититина сульфата натрия 5,0 г и глюкозамина гидрохлорида 2,5 г на 100,0 г геля в качестве ЛВ, а также ВВ, обеспечивающие трансдермальный транспорт: натрия дисульфит (0,05 г), этанол 96% (25,0 г), макрогол (10,0 г), карбопол (3,0 г), метилпарагидроксибензоат (0,2 г), масло лавандовое (0,05 г), вода очищенная (до 100,0 г) [Справочник Видаля, 2013]. Трансдермальные гели, мази должны наноситься только на интактную, неповреждённую кожу.
Пластыри-ТДТС, диски
По своей структуре и дизайну ТДТС представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТДТС и трансдермальный пластырь, который действительно является основной моделью современных ТДТС. Между ними существуют различия как технологического, так и инженерного характера. В некоторых литературных источниках приведены сравнительные характеристики трансдермальных пластырей и ТДТС, на основании которых можно заключить, что номенклатура тЛФ включает в себя ТДТС, мазь трансдермальную (ТДТС-мазь), гель трансдермальный (гель-ТДТС) и пластырь трансдермальный (пластырь-ТДТС). Основное отличие ТДТС от трансдермальных пластырей состоит в негерметичности пластыря и герметичности ТДТС. Кроме того, ТДТС имеют специальный адгезивный слой, в то время как прилипание трансдермального пластыря к коже обеспечивается адгезивными свойствами самой пластырной массы [Коржавых Э.А., Зеликсон Ю.И., 2008; Тохмахчи В.Н. и др., 2008].
По способу и механизму чрескожного всасывания, пластыреподобные системы ТДТС делятся на 4 категории:
1. Системы на базе полупроницаемых мембран (Катапресс-ТТС, Трансдерм-скоп, Эстрадерм и др.).
2. Полидисперсные системы на базе насыщенного ЛВ адгезива (Нитродур II, Депонит, система с изосорбиддинитратом - Франдоль).
3. Дисперсные системы на базе полимерных некогезионных матриц, обеспечивающих заданную скорость диффузии (Нитродур, НТС).
4. Микрорезервуарные системы - система с нитроглицерином - Нитрадиск [Андреева И.Н., Сысуев Б.Б., Глазкова Т.Ю., 2003].
Сотрудниками Ташкентского фармацевтического института Н.А. Азимовой и М.М. Миралимовым были разработаны накожные терапевтические системы никотиновой кислоты в виде пластыря, лишенные таких побочных явлений как неприятный вкус, запах, болевое ощущение, которые характерны для ЛП никотиновой кислоты в виде инъекций, порошков и таблеток [Азимова НА., Миралимов М.М., 2001].
Трансдермальная система высвобождения со скополамином - трансдерм-скоп (Transderm-Scop) используется при длительных морских путешествиях. Система представляет собой круг площадью 2,5 см2, состоящий из нескольких слоев плёнки, общей толщиной 0,2мм. Каучукоподобный резервуарный слой содержит скополамин в виде основания в избытке для поддержания требуемой концентрации. В состав резервуара входят минеральное масло и полиизобутилен. Микропористая мембрана состоит из полипропилена. Адгезив - минеральное масло, полиизобутилен и ЛВ. Из ТТС, содержащей 1,5 мг ЛВ, в течение трёх дней в организм поступает лишь 0,5 мг ЛВ.
Создание композиций вспомогательных веществ с помощью прогнозирующего метода
Прогнозирование с помощью компьютерного моделирования как один из современных методов исследования в разработке лекарственных форм
Хранение препарата неизбежно сопровождается процессами деструкции его компонентов под действием внешних факторов (химических и физических), а также в результате внутренних процессов аутоокисления и аутовосстановления. Первую, внешнюю, составляющую процесса деструкции обычно устраняют применением соответствующей упаковки (тёмное стекло, металлизированные плёнки, вакуумирование), т.е. решение данной проблемы в настоящее время не представляет какой-либо трудности. Напротив, внутренние факторы, влияющие на стабильность, а, следовательно, на безопасность ЛС, как правило, изучаются лишь эмпирически, по данным анализа продуктов разложения при естественном или искусственном (ускоренном) старении. При этом идёт лишь констатация фактов, без анализа возможных причин [Башкирова С.Н., Погребняк А.В., Степанова Э.Ф., 2006].
Поэтому на каждом этапе создания новой ЛФ необходимо проводить качественную и количественную оценку взаимного влияния всех её составляющих компонентов. Это позволяет не только правильно оценить стабильность ЛФ, но спланировать высвобождение активных компонентов ЛФ в желаемой последовательности.
В—настоящее—время—для—предсказания физиологической активности, совместимости ЛВ и ВВ, установления зависимости между структурой и свойствами веществ применяется компьютерное и математическое моделирование.
Методологией QSAR является исследование количественной взаимосвязи между структурой и активностью, при использовании которой структура химического соединения выражается определёнными дескрипторами (параметрами): молекулярный вес, число атомов определённого типа, связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах. Для предсказания физиологической активности в QSAR используют дескрипторы, рассчитанные на основе стерических, топологических особенностей структуры, электронных эффектов, липофильности. Дескрипторы электронных эффектов описывают ионизацию или полярность соединений, дескрипторы липофильности позволяют произвести оценку способности растворяться в жирах, а значит, способность ЛВ преодолевать клеточные мембраны и биологические барьеры. Использование модели QSAR (математического уравнения) за рубежом при создании новых соединений с заданными свойствами позволяет значительно сократить время и ресурсы, а также осуществлять более целенаправленный синтез соединений [Меньшутина Н.В. и др., 2013].
Компьютерное моделирование ЛП или компьютерный дизайн лекарств (CADD) представляет собой совокупность вычислительных методов (включая QSAR) и программ, используемых для направленного молекулярного дизайна лекарств. Вычислительный дизайн полностью не возможен, так как многие свойства потенциальных ЛП можно определить исключительно экспериментальным путём (вычислительные оценки носят лишь качественный характер).
Компьютерный дизайн CADD рассматривается как частное направление CAMD - компьтерного молекулярного дизайна.
Методология QSAR используется и в отечественных компьютерных программах-;—Работа—программы_компЕЮ терного скрининга FASS основана на анализе зависимости «структура-активность» для веществ из постоянно пополняющейся выборки, содержащей более 45 000 разнообразных БАВ.
Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA-дескрипторов, описывающих разнообразные зависимости «структура-свойство» с достаточной точностью. Точность в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ [Менынутина Н.В. и др., 2013].
Реализована возможность прогноза спектра биологической активности веществ через Интернет. Используя стандартные браузеры Google Chrome или Internet Explorer можно направить на прогноз структурную формулу вещества (в виде mol-файла) и автоматически получить на дисплее прогноз видов биологической активности наиболее вероятных для изучаемого химического соединения.
Программа Solubility SC разработана на кафедре кибернетики химико-технологических процессов Российского химико-технологического университета им. Д.И.Менделеева. Во многих областях химии и химической технологии в настоящее время проводятся интенсивные исследования по применению сверхкритических флюидов в качестве растворителей в процессах экстракции, сепарации, адсорбции. Программа Solubility SC позволяет спрогнозировать растворимость некоторого вещества при сверхкритических условиях. База данных программы содержит информацию по растворимости около 300 соединений в сверхкритическом диоксиде углерода и других растворителях [Bertrand N., 2007]. Для прогнозирования растворимости в программе используются полуэмпирические модели, основанные на теории сольватации, а также методология QSPR. С помощью данной программы возможен просмотр структурной формулы вещества, его трёхмерного строения, расчётных данных по растворимости, плотности сверхкритических растворителей, более 100 химических дескрипторов, а также поиск корреляции между ними и растворимостью соединений.
—Клеточные автоматы; аналогично методологии QSAR, активно используются как интуитивно понятийный инструмент моделирования физико-химических явлений. Это метод дискретно-динамического моделирования с возможностью использования параллельных вычислений. Объект представляется моделью, образованной множеством равновеликих клеток. Каждой клетке может быть приписано некоторое значение свойства системы (концентрация, температура, давление и др.), которые периодически могут изменяться. Клеточно-автоматная модель используется при изучении высвобождения ЛВ из микросфер, таблеток, позволяет описывать различные сценарии высвобождения и может рассматриваться как эффективный инструмент предсказания кинетических кривых [Гуриков П.А., Колнооченко А.В., Менынутина Н.В., 2009; Laaksonen Т. J., 2009; www.ibmc.msk.ru].
Организацией-разработчиком программы DockSearch является Институт биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН. Молекулярная стыковка или молекулярный докинг - это метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой. Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами. Комплексы таких биологически значимых молекул как белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и липиды, играют ключевую роль в передаче химического сигнала. Стыковка часто используется для предсказния аффинности и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени [Мишина Ю.В. и др., zuu/j.
Направленное конструирование новых ЛП или драгдизайн имеет прямое отношение к нанотехнологиям, поскольку взаимодействующие объекты (лекарство и мишень) являются молекулярными объектами. На сегодняшний день конструирование лекарств - это синергизм геномики, протеомики, химии, медицины и информатики.
Результаты квантово-молекулярного моделирования совместимости лекарственных и вспомогательных веществ при выборе композиции
На первом этапе теоретического исследования были вычислены основные молекулярные дескрипторы фосфолипида и всех предполагаемых компонентов ТДТС пластырного типа. Второй этап предполагал расчет динамики проникновения этилметилгидроксипиридина сукцината через липидныи бислой и выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ с учётом их возможного взаимного влияния. Исследование выполнено в ПятГФА под руководством д.фарм.н. Погребняка А.В.
Для получения четкого представления о способах преодоления БАВ барьеров живого организма (кожного покрова), необходимо давать качественное и количественное описание липидного бислоя, являющегося основой биологических мембран.
В работе Морозова Ю.А. (2008г.) представлен фрагмент бислоя, являющийся основой для теоретической модели трансдермального проникновения. Структурную основу мембраны составляет липидныи матрикс, организованный в форме бислоя. Элементарными структурами, формирующими бислой, а значит и мембрану, являются молекулы фосфолипида и холестерола.
Валидационные характеристики технологического процесса
Процесс валидации предполагает создание документально оформленной доказательной базы, которая с высокой степенью убедительности подтверждает, что тот или иной запланированный процесс будет неуклонно способствовать достижению намеченных конкретных результатов [Тюкавкина Н.А., Берлянд А.С., Елизарова Т.Е., 2008].
Валидация проводится по результатам аналитических испытаний, параметрам эксплуатации оборудования и технологических систем, (подачи воздуха, воды и пара), а также по характеристикам таких процессов, как производство, санитарная очистка, стерилизация, стерильный розлив, лиофилизация и т.д. Каждый этап изготовления ЛП должен служить убедительным доказательством того, что процесс его выпуска проходит в соответствии с намеченным курсом действий. Валидационные испытания позволяют проверить функционирование тестируемой системы в предполагаемых экстремальных условиях ее эксплуатации с тем, чтобы убедиться в сохранении управляемости этой системы. Предполагается, что при успешно проведённой валидации системы или процесса, последние остаются под контролем, если ни в систему, ни в процесс не вносят каких-либо изменений.
В том случае, если предпринимаются изменения, или возникают проблемы, или происходит замена оборудования или его перенос в другое место, то валидацию проводят повторно. Важнейшее оборудование и процессы проходят повторную валидацию в плановом порядке с определенной периодичностью, чтобы была очевидна дальнейшая управляемость процесса.
Цель валидации, проведённой в нашем диссертационном исследовании является подтверждение того, что технологический процесс производства «Трансмексол 50мг/72ч; 100мг/72ч; 150мг/72ч» пластыря-ТДТС с этилметилгидрокипиридина сукцинатом (мексидолом):
1 .Осуществляется в соответствии с разработанной технологической схемой производства.
2.0бладает повторяемостью.
3.Позволяет получать продукт, соответствующий требованиям проекта ФСП.
Объект валидации - технологический процесс производства «Трансмексол 50мг/72ч; 100мг/72ч; 150мг/72ч», трансдермальной терапевтической системы пластырного типа с этилметилгидрокипиридина сукцинатом, осуществляемый на производственной схеме ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод».
Валидация была проведена, как минимум, на трёх сериях готового продукта. Результаты анализов положительные.
Использована перспективная валидация технологического процесса, сущность, которой, заключается в обеспечении сбора данных по спланированному протоколу. Валидация выполняется в следующей последовательности:
-написание протокола;
-выполнение задач, перечисленных в протоколе;
-внесение в докумелтацию результатов испытаний;
-оценка результатов испытаний с целью подтверждения их соответствия требованиям протокола;
-написание отчёта о валидации.
Такой метод является наиболее контролируемым и лежит в основе принципов валидации.
Производитель ЛС должен организовать производство так, чтобы ЛС гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности в соответствии с требованиями базового документа - стандарта GMP, который идентичен стандарту GMP Европейского Союза по состоянию на 31.01.2009 [GMP ГОСТ 52249-2009; EU Guide to Good Manufacturing Practice for Medical Products for Human and Veterinary Use].
По классификации ГОСТ 52249-2009 определены 4 класса чистоты производственных помещений (А, В, С, D) по таким параметрам, как максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц в 1 м3 воздуха как в оснащённом, так и в эксплуатируемом состоянии, а также предельное значение допустимого микробного загрязнения в эксплуатируемом состоянии.
В других нормативных документах приводится иная классификация чистых помещений и зон: 9 классов чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 по взвешенным в воздухе частицам в 1 м3 воздуха и 4 класса чистоты по «Санитарно-эпидемиологическим правилам СП 3.3.21288-03» по максимально допустимому количеству частиц и максимально допустимому количеству жизнеспособных микроорганизмов в 1 м3 воздуха.
Перечень помещений, оборудования, используемого при производстве трансдермального пластыря с этилметилгидрокипиридина сукцинатом на различных стадиях технологического процесса, представлен в табл. 52.
Перечень критических стадий и параметров процесса
Большинство технологических операций фармацевтического производства являются критическими, и каждая процедура требует строгого выполнения установленного стандарта. Незначительное отклонение может привести к возникновению несоответствия конечного продукта, прежде всего, по критерию качества. Поэтому весь технологический процесс должен быть строго регламентирован и детально описан в специальных инструкциях для исполнителей, которые принято называть стандартными операционными процедурами (инструкциями) - СОП (Standart Operating Procedure - SOP).
Согласно требованиям GMP (OCT 42-510-98) предприятие не может приступить к производству того или иного продукта, если каждая операция производственного процесса не описана в инструкциях, не рассмотрена компетентным специалистом и не утверждена лицом, ответственным за процесс производства [Петров В.И., Луцевич А.Н., Решетько О.В., 2006].
В соответствии с требованием стандарта GMP необходимо проводить аттетстацию (валидацию) технологического процесса, выявляя его критические и контрольные точки. Перечень критических стадий и параметров процесса, подлежащие исследованию при валидации, представлен в табл. 53.
Сравнительные доклинические биологические исследования трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом
Определение раздражающего действия пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфонатом
Определение безвредности ЛП является одним из важных этапов проведения их доклинической оценки. Это изучение проводится по методикам и моделям, рекомендованным Фармакологическим комитетом МЗ РФ, и позволяет оценить степень токсичности предлагаемых для клинической апробации лекарственных и парафармацевтических препаратов, а также их фармакологическую эффективность для лечения или профилактики различных хронических заболеваний.
Одним из первых этапов исследований явилось изучение раздражающего действия пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом для установления величины их раздражающего эффекта на слизистую оболочку глаза морских свинок.
С целью проверки раздражающего действия тЛФ этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен) тиосульфоната, а также матриц без ЛВ [Хабржев—R3L,—2QQ5-]—рае-т-вор компонентов матрицы однократно вводили под верхнее веко правого глаза морской свинки (п=28). Компоненты матрицы предварительно растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. Наблюдение за морскими свинками проводили ежедневно в течение 2-х дней. Наблюдали за прозрачностью роговицы и состоянием слизистой оболочки глаза. Видимого изменения состояния слизистой глаз у подопытных животных во всех группах не обнаружено (табл. 1.1, блок 1).
В течение эксперимента внешний вид морских свинок соответствовал норме, не зарегистрированы отклонения в поведенческих реакциях и в двигательной активности. Гибели животных в ходе эксперимента не наблюдали.
Таким образом, пластыри-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, а также компоненты матрицы обоих пластырей без ЛВ не оказывают раздражающего действия на слизистую глаза морской свинки.
Исследование раздражающего действия при применении пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом на кожу морских свинок
Изучение местнораздражающего действия пластырей-ТДТС на морских свинках проводили по общим методикам (глава 2). Препарат сравнения не учитывали, Б связи с отсутствием аналога разработанного пластыря.
В проведенном нами эксперименте, изучаемые пластыри-ТДТС не вызывали ни эритемы, ни отека кожи животных на опытном и на контрольном участке как в первые часы после аппликации пластырей, так и при длительном наблюдении за лабораторными животными в течение 2-х недель (блок 1, табл. 1.2). Раздражающее действие также отсутствовало как на опытной боковой поверхности, так и на контрольном участке. Гибели лабораторных животных
При отсутствии раздражающего действия согласно классификации И.В. Саноцкого и Н.Г. Иванова (1980), изучаемые пластыри-ТДТС можно отнести к нулевому классу выраженности раздражающих свойств (блок 1, табл. 1.2).
Определение гиперчувствительности кожи морских свинок к аппликациям пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом
Определение гиперчувствительности кожи морских свинок к аппликациям пластырей-ТДТС проводили по методике, представленной в литературе [Морозов Ю.А., 2008].
Результаты первого тестирования: -в 1-ой группе морских свинок после нанесения пластырей-ТДТС методом аппликации отмечали отсутствие реакции на участке разрешающего нанесения и на участке первичного контакта с веществом;
-во 2-ой группе (интактной) отмечали отсутствие положительной реакции на участке разрешающего нанесения и на участке первичного контакта с веществом.
При отсутствии положительного результата после первого тестирования дальнейшие нанесение вещества обычно прекращают. Учитывая необходимость длительного контакта пластырей с кожей рекомендуемых мест аппликации, количество аппликаций на участке первичного контакта с веществом доводят до 20. Более 20 накожных аппликаций проводить не рекомендуется, так как они могут вызвать гипосенсибилизирующее действие, особенно если фармакологическое средство является слабым аллергеном.
После 20 аппликаций пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом, проводили повторное тестирование_на4аас1ке_разрешающет-нанес&нияу-В-первой-группе-отмечали более выраженную интенсивность воспалительной реакции на участке разрешающего нанесения после применения пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (эритема, отёк). Результаты проведенного исследования представлены в приложении (блок 1, табл. 1.3).
Таким образом, выявлено сенсибилизирующее действие на участке разрешающего нанесения только после 20 аппликаций в течение 1 месяца.
Гистоморфологические исследования срезов кожи при аппликациях пластырей ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом
Литературные данные свидетельствуют о том, что разнообразные ЛВ при нанесении на поверхность кожи могут воздействовать на морфофункциональные её свойства [Яцковский А.Н., Белоусова Т.А., Ноздрин В.И., 2003; Мизина П.Г., 2004; Жучков С.А., 2007; InanS., Oztukcan S., Vatansever S. et al., 2006]. С целью подтверждения отсутствия патологических изменений кожи при применении ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом проведены гистоморфологическиеисследования срезов кожи морских свинок.
Гистоморфологические исследования срезов кожи при аппликациях пластыря-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом
Исследования проведены на морских свинках, так как кожа морских свинок очень близка по строению к коже человека [Кулага В.В., Романенко И.М., 1997]. В ходе исследований гистологических препаратов выявлены проявления воздействия пластыря-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом на гистологические структуры кожи морских свинок при применении его в течение 3 и 5 дней_Сблоіс1 габл-_1 4 , —
На срезах всех контрольных зон выявлен тонкий эпидермис, увеличенная диффузная лейкоцитарная инфильтрация. При этом количество волосяных фолликул, волосяных луковиц и сальных желёз было обычным (рис. 44). Толщина кожи отличалась на различных участках в основном за счет слоя гиподермы.
