Введение к работе
Актуальность исследования. Защита биологических систем от повреждающего воздействия ионизирующего излучения (ИИ) является одной из самых актуальных проблем радиационной биологии и медицины в связи с расширением использования лучевой энергии в различных областях жизнедеятельности человека [Гуськова А. К., 2004; Ярмоненко С. П., 2006; Власенко Т. Н. с соавт., 2010]. При облучении в сублетальных дозах основное значение приобретает повреждение кроветворной системы. Лечебный эффект высокодозной химио- и радиотерапии у онкологических больных ограничивается развитием серьезных побочных эффектов, среди которых также особое место занимает депрессия кроветворения [Птушкин В. В., 2002; Миненко С. В., 2006; Крылов В. В. с соавт., 2007; Васин М. В. с соавт., 2008; Сакаева Д. Д., Лазарева Д. Н., 2008; Сипров А. В. с соавт., 2012]. Повреждение костного мозга сопровождается снижением содержания числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов периферической крови, при этом наиболее опасным проявлением миелодепрессии является нейтропения, вынуждающая врача порой прекратить противоопухолевое лечение до наступления ремиссии, что может ухудшить прогноз и сократить продолжительность жизни пациента [Птушкин В. В., 2002].
Весьма перспективными для клинической медицины можно считать гемато- и миелопротекторы, созданные на основе эндогенных регуляторов гемопоэза (колониестимулирующие факторы, интерлейкины, эритропоэтин) [Кетлинский С. А. с соавт., 1992; Небольсин В. Е. с соавт., 2010; Dainiak Nicholas et al., 2003], однако невозможность их профилактического применения, серьезные побочные эффекты и высокая стоимость ограничивают широкое экспериментальное изучение и клиническое применение препаратов группы [Гершанович М. Л., Филатов Л. В., 2007; Lord B. L. et al. Mittelman M. et al., 1994]. В связи с этим актуальна разработка новых гематомиелопротекторов, обладающих низкой токсичностью, возможностью длительного применения, способных уменьшать повреждение клеток крови, стволовых мультипотентных клеток костного мозга и ускорять восстановление гемопоэза [Квачева Ю. Е., 2003; Ярмоненко С. П., 2006; Небольсин В. Е. с соавт., 2010], что существенным образом расширило бы возможности химио- и радиотерапии и в ряде случаев позволило достичь полной ремиссии и, как следствие, увеличения продолжительности жизни пациентов [Иванова А. А, 2009].
Рациональным путем борьбы с миелосупрессиями является не стимуляция подавленного кроветворения, а защита кроветворной ткани от действия миелоингибирующих факторов [Небольсин В. Е. с соавт., 2010]. С этой точки зрения для нас представляет научный интерес препарат дикарбамин:
МНН-имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, фармгруппа: лейкопоэза стимулятор, код ATX: V03AF, который ускоряет дифференцировку и функциональное созревание нейтрофилов. Ранее было показано, что препарат оказывает защитное влияние на ряд показателей системы крови при действии миелоингибирующих факторов в эксперименте и в клинике [Райхлин Н. Т. с соавт., 2003; Бычков М. Б. с соавт., 2009; Трещалин И. Д. с соавт., 2009; Моисеева И. Я. с соавт., 2010; Небольсин В. Е. с соавт., 2010]. В настоящее время дикарбамин применяется в качестве средства сопровождения химиотерапии для снижения ее миелосупрессивных эффектов [Бычков М. Б. с соавт., 2009; Трещалин И. Д. с соавт., 2009; Bychkov M. B. et al., 2009].
Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу НИР ФГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» «Адаптационно-компенсаторные реакции систем гемостаза, крови и кровообращения в норме и патологии» на 2001-2020 гг. Номер государственной регистрации темы 01200851900.
Цель исследования: изучить гемато- и миелопротекторную эффективность дикарбамина в различных дозах и режимах введения в сравнении с лейкостимом при экспериментальной лучевой супрессии гемопоэза.
Задачи исследования.
-
Оценить влияние дикарбамина в различных дозах и режимах введения на показатели периферической крови кроликов при радиационном повреждении системы крови у кроликов.
-
Исследовать миелопротекторную эффективность дикарбамина в различных дозах и режимах введения в условиях лучевой супрессии гемопоэза у кроликов.
-
Сравнить гемато- и миелопротекторную эффективность дикарбамина и лейкостима в условиях лучевой миелосупрессии у кроликов.
Научная новизна работы.
1. Показаны гемато- и миелопротекторные эффекты дикарбамина в лечебно-профилактическом и лечебном режимах введения в дозе 4 мг/кг в условиях экспериментальной пострадиационной миелосупрессии.
2. Отмечено, что в изученных дозах дикарбамин при лечебно-профилактическом и лечебном введении в условиях радиационного повреждения системы крови более эффективно, чем лейкостим, предупреждал послелучевой дефицит циркулирующих тромбоцитов и эритроцитов; лейкостим поддерживал лейкоцитарный состав периферической крови на более высоком уровне, чем дикарбамин.
3. Дикарбамин в изученных режимах введения и дозах обеспечивал высокий уровень защиты кроветворной ткани в ранние сроки после лучевого воздействия, что выражалось в статистически значимом уменьшении глубины пострадиационного дефицита исследованных субпопуляций миелокариоцитов. Лейкостим в изученной дозе защищал и стимулировал преимущественно нейтрофильный, моноцитарный, лимфоцитарный ростки кроветворения, протективные свойства препарата в отношении эритрокариоцитарного и мегакариоцитарного рядов были выражены в меньшей степени, чем у дикарбамина.
4. Дикарбамин по сравнению с препаратом сравнения лейкостимом
в изученных дозах и режимах введения в целом обеспечивал поддержание более оптимального клеточного состава периферической крови и костного мозга в условиях радиационного повреждения системы крови у кроликов.
Практическая значимость исследования. Полученные данные расширяют представление о спектре фармакологического действия дикарбамина, являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения миело- и гематопротекторной эффективности дикарбамина и лейкостима в условиях лучевого повреждения биологических систем и могут служить основой для расширения спектра их применения в медицинской практике.
Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу обучения студентов на кафедрах «Клиническая морфология с курсом онкологии», «Общая и клиническая фармакология» ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет».
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Дикарбамин при лечебно-профилактическом и лечебном режимах введения в условиях пострадиационного экспериментального костномозгового синдрома в значительной степени предотвращал снижение в периферической крови кроликов числа лейкоцитов за счет сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов и ускорял процесс восстановления количества лейкоцитарных клеток до исходных значений; обеспечивал сохранность на достаточно высоком уровне количества циркулирующих эритроцитов, предупреждал развитие тяжелой послелучевой тромбоцитопении.
2. Дикарбамин в различных режимах введения и дозах обеспечивал высокий уровень защиты пролиферирующих кроветворных предшественников в ранние сроки после лучевого воздействия, что выражалось в статистически значимом уменьшении глубины и длительности пострадиационного дефицита клеток, составляющих нейтрофильный, лимфоцитарный, моноцитарный, эритрокариоцитарный и мегакариоцитарный ряды.
3. Дикарбамин в изученных режимах введения и дозах в большей степени, чем лейкостим, предупреждал развитие в периферической крови и костном мозге экспериментальных животных дефицит клеток эритрокариоцитарного и мегакариоцитарного рядов, оказывая менее выраженное влияние на клетки нейтрофильного, моноцитарного, лимфоцитарного рядов.
Личный вклад соискателя. Автор принимал участие в выборе научного направления, формулировании цели и задач исследования. Автором проанализирован материал по патофизиологическим основам ионизирующего воздействия на систему крови, изучены проблемы и перспективы фармакологической коррекции гемопоэза при лучевом воздействии, разработан дизайн исследования. Экспериментальное исследование, протоколирование результатов, анализ полученных данных и их статистическая обработка проведены лично С. А. Никишиным. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены: моделирование лучевого повреждения, унифицированные методики количественного изучения клеточного состава периферической крови и костномозгового пунктата, методы вариационной статистики.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на I и II Международных научно-практических конференциях «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2011, 2012); II Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2012).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 – в центральных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на
146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы, содержащего 339 источников, из них российских - 274, иностранных - 65. Работа включает
10 таблиц, 5 рисунков.
