Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Актуальность проблемы 12
1.2. Современные представления о патогенезе атеросклероза 17
1.3. Липиды и липопротеины плазмы крови 20
1.4. Классификация гиперлипидемий 24
1.5.Приоритетные группы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний 27
1.6.Клинические эффекты статинов 29
1 7.Ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб 39
1.8.Возможности воздействия на прогрессирование атеросклеросклеротического поражения сосудов 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Отбор больных и замысел исследования 47
2.2. Методы обследования больных 49
2.2.1. Клиническое обследование 49
2.2.2. Лабораторное обследование 50
2.2.3. Инструментальное обследование 51
2.3. Статистическая обработка данных 54
Глава 3. Результаты исследования 56
3.1. Характеристика больных, включенных в исследование 56
3.2. Гиполипидемическая терапия и показатели липидного обмена 62
3.3. Гиполипидемическая терапия и маркеры воспаления 74
3.4. Гиполипидемическая терапия и ТИМ сонных артерий 76
3.5. Результаты суточного мониторирования АД и ультразвукового исследования сердца 81
3.6. Переносимость гиполипидемической терапии 86
Глава 4. Обсуждение 92
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Липиды и липопротеины плазмы крови
- Инструментальное обследование
- Характеристика больных, включенных в исследование
- Гиполипидемическая терапия и ТИМ сонных артерий
Введение к работе
Актуальность проблемы
Число больных с различными проявлениями атеросклероза остается высоким, что во многом связано со старением населения и широкой распространенностью факторов риска, важнейшим среди которых является гиперлипидемия [European Cardiovascular Disease Statistics, 2008]. Для нормализации липидного профиля и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений наряду с соблюдением гиполипидемической диеты во многих случаях необходим длительный прием гиполипидемических препаратов [NCEP, 2001; AHA/ACC Guidelines, 2006; European Society of Cardiology, 2007]. При этом наиболее хорошо установлен эффект статинов, которые способствуют снижению не только частоты серьезных коронарных и церебральных осложнений, но и смертности, как в первичной, так и вторичной профилактике неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием атеросклероза [CTT Collaborators, 2005; ВНОК, 2009; Brugts J.J., 2009].
Для наилучшего клинического эффекта в настоящее время рекомендуется добиваться достаточно низких значений холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [AHA/ACC Guidelines, 2006; European Society of Cardiology, 2007; Josan K., 2008; Amarenco P., 2009]. В ряде исследований продемонстрирована возможность прекратить прогрессирование атеросклеротического процесса на фоне интенсивной гиполипидемической терапии и даже вызвать его регресс при уровне ХС ЛНП ниже 70-80 мг/дл [Nissen S.El., 2004; Taylor A.J., 2004; Ridker P.M., 2008; Taylor A.J., 2009]. Для поддержания столь низкого значения показателей обычно требуются большие дозы современных статинов (аторвастатин в суточной дозе 80 мг, розувастатин в суточной дозе 40 мг), однако у части больных их гиполипидемический эффект оказывается недостаточным. Безопасным дополнением к статинам в случаях, когда не удается добиться целевого значения ХС ЛНП или увеличению дозы препятствует плохая переносимость препарата, является эзетимиб. Однако результаты исследований, проведенных в последние годы, заставляют сомневаться в клинической пользе подобного подхода. Так, в исследовании ENHANCE, несмотря на существенное дополнительное снижение уровня ХС и С-реактивного белка (СРБ), добавление эзетимиба к симвастатину у больных с семейной гиперхолестеринемией не оказало влияния на изменение толщины комплекса интима-медия (ТИМ) сонной артерии в ближайшие 2 года [Nissen S.E., 2006]. В исследовании ARBITER 6-HALTS, несмотря на выраженное дополнительное снижение ХС ЛНП на фоне добавления эзетимиба к статину у больных с низким ХС ЛНП (менее 100 мг/дл) и невысокими значениями ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) отмечалось увеличение ТИМ в ближайшие 14 месяцев. Одновременно при добавлении к статину никотиновой кислоты ТИМ достоверно уменьшалась, несмотря меньшее выраженное снижение ХС ЛНП (при этом, правда, в отличие от эзетимиба отмечалось повышение ХС ЛВП) [Taylor A.J., 2009] .
ТИМ сонной артерии считается мерой атеросклеротического поражения сосудов, сопряжена с наличием других сердечно-сосудистых факторов риска (по крайней мере, уровнем ХС в крови, наличием артериальной гипертензии) и является признанным предиктором возникновения инфаркта миокарда и смерти [Salonen R., 1988; Heiss G., 1991; Fine-Edelstein J.S., 1994; Bots M., 1997; Hodis H., 1998; O’Leary D., 1999; Touboul P., 2004; Kastelein J.J.P., 2008]. Несомненным достоинством этого показателя является сравнительная простота получения информации. Поэтому во многих исследованиях, недостаточно крупных, чтобы оценить влияние противоатеросклеротического лечения на клинически важные неблагоприятные исходы, в качестве суррогатной конечной точки используется определение ТИМ. Продемонстрировано, что гиполипидемическая терапия с использованием статинов приводит к замедлению увеличения ТИМ и при более интенсивном лечении (поддержание достаточно низких значений ХС ЛПН за счет высоких доз, более активных препаратов, добавления никотиновой кислоты) эффект вмешательства возрастает [Dempsey R.J., 1990; Furberg C.D., 1994; Crouse J.R. III, 1995; Hodis H.N., 1996]. При использовании высоких доз современных статинов продемонстрирована возможность выраженного замедления (фактического прекращения) увеличения ТИМ (розувастатин в суточной дозе 40 мг) и даже регресса имеющихся изменений (аторвастатин в суточной дозе 80 мг) [Furberg C.D., 1994; Josan K., 2008].
Однако в реальной клинической практике, как в нашей стране, так и за рубежом, врачи назначают минимальные, стартовые дозы препаратов. Поэтому целевой уровень ХС ЛНП достигаются лишь у небольшого числа пациентов. Так, по данным Московского исследования статинов, среди больных, нуждающиеся в гиполипидемическом лечении, начальные дозы препаратов получают 91%, а целевые уровни ХС достигаются лишь у 29,8% [Сусеков А.В., 2006]. В исследовании REALITY, проведенном в 9 европейских странах, среди 58223 больных из групп высокого риска, частота достижения целевых уровней ХС ЛНП не превышала 40%, а у лиц с ИБС составила всего 20,9% [Van Ganse E 2005]. Кроме того, в повседневной практике широко используются генерики статинов. Возможности воздействия на уровень липидов, маркеры воспаления и выраженность атеросклероза при использовании невысоких доз различных препаратов из группы статинов, как оригинальных, так и генериков, охарактеризованы недостаточно.
Цель исследования: оценить влияние невысоких доз различных препаратов из группы статинов, а также комбинации статина с ингибитором адсорбции холестерина эзетимибом на показатели липидного обмена, маркеры воспаления и динамику атеросклеротического процесса у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики одного из лечебных учреждений г. Москвы.
Задачи исследования:
-
Оценить гиполипидемическое действие симвастатина и его генерика, аторвастатина, розувастатина и сочетания симвастатина с эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики.
-
Изучить влияние различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом на маркеры воспаления.
-
Охарактеризовать влияние различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом на толщину комплекса интима-медия сонных артерий и сопоставить его с выраженностью гиполипидемического и противовоспалительного действия лечения.
-
Оценить безопасность длительного применения различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка гиполипидемического, противовоспалительного и антиатерогенного действия невысоких доз статинов (как оригинальных препаратов, так и одного из генериков симвастатина) и сочетания статина с эзетимибом на больных с начальными проявлениями атеросклероза сонных артерий, не имеющих выраженной гиперлипидемии. Показано, что у данной категории больных начальные дозы современных статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) способны обеспечить существенное снижение уровня холестерина, у части больных достичь целевых значений холестерина ЛНП. Показано, что применение невысоких доз статинов может способствовать замедлению дальнейшего прогрессирования атеросклероза сонных артерий (увеличению толщины комплекса интима-медия).
Отмечено, что начальные дозы оригинального препарата симвастатина (зокора) и его генерика (симгала) сопоставимы по гиполипидемическому действию, влиянию на уровень С-реактивного белка и изменение толщины комплекса интима-медия сонных артерий.
Подтверждено, что для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Показано, что, несмотря на выраженное снижение холестерина ЛНП с С-реактивного белка, сочетание эзетимиба с невысокой дозой симвастатина не оказывает дополнительного воздействия на прогрессирование атеросклероза сонных артерий.
Подтверждена безопасность использования невысоких доз статинов и их сочетания с эзетимибом в широкой врачебной практике.
Практическая значимость
Продемонстрировано, что у амбулаторных больных с каротидным атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии, можно начинать лечение с невысоких (начальных) доз статинов. Такой подход представляется достаточно безопасным, может способствовать заметному снижению уровня атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на снижение уровня С-реактивного белка в крови и регресс атеросклеротических изменений в сонных артериях (хотя не исключена возможность замедления дальнейшего утолщения комплекса интима-медия).
Показано, что для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Такой подход обеспечивает снижение СРБ, но не приносит пользы, если одной из целей лечения является обратное развитие каротидного атеросклероза.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, поликлиники ЗАО «МЕДСИ».
Апробация
Основные положения проведенного исследования были доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 статьи, из них 3 в журналах рекомендованных ВАК-1, тезисы -1.
Структура и объем диссертации:
Липиды и липопротеины плазмы крови
В плазме крови циркулируют 2 основных липида - ХС и триглицериды (ТГ). Свободный (неэтерифицированный) ХС наряду с фосфолипидами является главным компонентом всех клеточных мембран. Из ХС синтезируются стероидные гормоны и желчные кислоты. ХС синтезируется главным образом в печени из ацетата. Важным этапом синтеза ХС является превращение З-гидрокси-Зметилглутарил коэнзима А (ГМК-КоА) в мевалоновую кислоту при участии ГМК-КоА редуктазы, Помимо печени, ХС в меньшей степени синтезируется во многих других органах. 20-30% ХС поступают в организм с пищей. ХС, поступивший в просвет тонкого кишечника в составе желчных кислот, подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в печень (внутрипеченочный путь обмена ХС). ХС бывает свободным и этерифицированным. Свободных ХС метаболически активен, в то время как эфиры ХС являются его транспортируемой и депонируемой формой. Этерифицированный ХС преобладает в составе коры надпочечников, плазме, атеросклеротических бляшках. В составе клеточных мембран ХС находится в свободном состоянии.
ТГ образуются в результате соединения глицерина с тремя молекулами жирных кислот и являются главным источником и депо энергии в организме. ХС и ТГ нерастворимы и циркулируют в плазме в составе ЛП.
Классы липопротеинов. Известно несколько классов ЛП. Они имеют сходную структуру: нерастворимая часть, состоящая из ТГ и эфиров ХС, образует ядро ЛП; оболочка ЛП состоит из молекул свободного ХС, фосфолипидов и белка, называемого апопротеином.
Хиломикроны (ХМ) - самые крупные и богатые ТГ частицы. Диаметр ХМ равен 800-5000 А. ХМ синтезируются в эпителиальных клетках тонкого кишечника из липидов экзогенного происхождения. Через систему лимфатических сосудов ХМ поступают в грудной лимфатический проток оттуда в кровь, где подвергаются липолизу под действием липопротеидлипазы плазмы. В состав ХМ входят ТГ, в меньшем количестве эфиры ХС, фосфолипиды и апобелки (апоВ-48, Е, С-11). В результате липолиза ХМ теряют значительную часть ТГ и превращаются в ремнанты ХМ. ХМ присутствуют в плазме здорового человека после приема жирной пищи. Обнаружение ХМ после 8-12 часового голодания указывает на наличие ДЛП. Изолированная гиперхиломикронемия встречается редко и обычно свидетельствует о наследственном дефекте липопротеидлипазы. Обнаружение ХМ после 8-12 часового голодания указывают на наличие ДЛП. Гиперхиломикронемия не является биохимическим маркером атеросклероза, т.к. ХМ не могут поникать в стенку сосуда, но сопутствующая ей ГТГ может спровоцировать развитие острого панкреатита.
Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) - неатерогенны. Имеют диаметр 300-800 А, содержат апоВ-100, Е, C-II. Синтезируются в печени. ЛОНП в основном состоят из эндотелиальных ТГ и в меньшей степени из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется ГТГ. ГТТ часто диагностируется у больных с инсулин-независимым СД, гипотиреозом, ожирением. ГТГ в сочетании с низким уровнем ЛВП служит факторами риска (ФР) развития.атеросклероза. ЛОНП подвергаются липолизу в плазме и превращаются ЛПП.
Липопротеины промежуточной плотности (ЛПП) содержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛПОНП. Основные транспортные и функциональные белки ЛПП - апоВ-100 и апоЕ. Благодаря этим белкам ЛПП связываются с соответствующими рецепторами печени: Повышенная концентрация в крови ЛПП проявляется ГХС, ГТГ. Довольно редко в клинической практике встречается изолированное повышение ЛПП, которое связано с наследственным дефектом печеночной липопротеидлипазы и сопровождается прогрессирующим атеросклерозом. В норме часть ЛПП захватывается рецепторами печени, а часть гидролизируется и превращается вЛНП.
Липопротеины низкой плотности (ЛНП) имеют диаметр 216 А, содержат апоВ-100 и являются самым атерогенным классом. Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием коронарного, каротидного и периферического атеросклероза. Однако для того чтобы ЛНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего служит процесс перекисного окисления ЛНП. Окисленные ЛНП изменяют свои свойства в двух направлениях: вначале, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, потом они становятся активными хемоатрактантами (раздражителями) для моноцитов. Активные моноциты крови проникают в субэндотелиалыюе пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, которые фагоцитируют модифицированные ЛНП и превращаются в пенистые клетки, переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества: факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии. В результате в большей мере усиливаются процессы проницаемости эндотелия и роста атеросклеротической бляшки, что в конечном итоге ведет к сужению просвета сосуда и разрыву покрышки бляшки с образованием внутрисосудистого тромба. Именно ХС ЛНП являются главной мишенью гиполипидемической терапии.
Липопротеины высокой плотности (ЛВП) имеют диаметр 75-100 А, содержат апоА-I, апоА-П, обладают антиатерогенным свойством. ЛВП осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Уровень ХС ЛВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза; чем ниже содержание ХС ЛВП, тем выше вероятность развития атеросклероза.
Липотротеин а (ЛП (а)) - липопротеин - ассоциированный антиген. ЛП (а) состоит из ЛНП и белка апо (а). Апо (а) имеет большее сходство с плазминогеном. Это структурное сходство обеспечивает участие ЛП (а) в процессах атеротромбогенеза путем прикрепления тромба в участках сосудистой стенки, богатых ЛП (а). Особое клиническое значение заключается в высокой корреляции между его уровнем и риском ИБС, частотой рестенозов после аорто-коронарного шунтирования (АКШ). В настоящее время ЛП (а) рассматривается как независимый биохимический маркер атеросклероза. [8,13,38,57,86].
Нарушение целостности эндотелия (в первую очередь окисленными ЛНП) - основа развития патологического процесса. Экспериментально было подтверждено направленное движение моноцитов к поврежденному участку эндотелия под действием синтезируемого пептида ICAM-1, который стимулирует адгезию моноцитов на эндотелии. Под влиянием моноцитарного гемостатического протеина, который высвобождается гладкомышечными клетками и клетками поврежденного эндотелия, осуществляется движение моноцитов в интиму. При этом моноциты приобретают свойства макрофагов. Окисленные ЛНП вызывают не только повреждение гладкомышечных клеток интимы, но и стимулируют продукцию моноцитами интерлейкина-1. Интерлейкин-1 вместе с другими цитокинами (например, некротизирующим фактором опухоли а) играет ключевую роль в формировании структурного каркаса атеросклеротической бляшки. В результате повреждения эндотелия, адгезии моноцитов, выделения хемотаксических факторов, приводящих к гипертрофии гладкомышечных клеток, формируется атеросклеротической бляшки.
Атеросклеротическая бляшка состоит из соединительнотканной капсулы и ядра. Медиаторы воспаления способны снижать стабильность фиброзной капсулы, также разрушать межклеточный матрикс. Воспалительные цитокины запускают процесс запрограммированной смерти (апоптоза) в культивируемых человеческих гладкомышечных клетках. В результате этого происходит истощение клеток, продуцирующих межклеточный матрикс.
Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать эндотелиальный вазодилатирующий фактор, представляющий собой окись азота (N0). В зоне поврежденного эндотелия возникает спазм, при воздействии тиоцината (у курильщиков). Аналогичная реакция возникает при повышении уровня гомоцистеина. Особое значение имеет одновременное сочетание нескольких агрессивных факторов.
Снижение уровня ЛНП или повышение уровня ЛВП приводит к замедлению развития атеросклеротических повреждений.
Инструментальное обследование
Определение ТИМ. Оценку состояния сонных артерий осуществляли всем пациентам исходно и через 36 недель от начала терапии с использованием дуплексного ультразвукового сканирования на аппарате Phillips HD7. Оценивали ТИМ, а также наличие атеросклеротических бляшек.
Ультразвуковой сканер позволяет проследить все стадии формирования атеромы - от начальных изменений интимы до появления атеросклеротической бляшки, ее кальцификации, тромботических осложнений и окклюзии артерии. При дуплексном сканировании получают величину ТИМ, которая характеризует суммарную толщину интимы и меди артериальной стенки на ультразвуковом изображении. Эта величина может использоваться как инструмент наблюдения за течением атеросклероза [69].
Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий проволи в положении лежа на спине. Технология исследования сонных артерий предполагает сканирование в трех плоскостях - двух продольных (передней и задней) и поперечной. Использование трех плоскостей сканирования сводит к минимуму риск диагностической ошибки. При исследовании плечеголовного ствола голова пациента повернута влево, подбородок максимально поднят, иногда целесообразно подкладывать под плечи небольшой валик. Датчик располагают параллельно ключице или под небольшим углом к ней на 1 см выше грудино-ключичного сочленения, при этом его наклоняют на 30-40 по отношению к горизонтальной оси, что позволяет визуализировать дистальную часть плечеголовного ствола, а также устья общей и подключичной артерии. При смещении датчика латеральнее в той же плоскости визуализируются правая подключичная, а иногда и устье правой позвоночной артерии. При аналогичном положении датчика с противоположной стороны визуализируются левая подключичная артерия и устье левой позвоночной артерии. Для визуализации общей сонной артерии датчик располагают по переднему и заднему краю m. sternocleidomastoideus. При исследовании в задней продольной плоскости сканирование осуществляется трансмурально, что улучшает визуализацию структур сосудистой стенки, а также патологических образований в просвете сосуда; исследование через просвет внутренней яремной вены, при котором она является акустическим окном, также значительно повышает качество визуализации сосудистой стенки и просвета сосуда. Исследуя внутреннюю сонную артерию, датчик проворачивают в латеральном направлении, при визуализации наружной сонной артерии - в медиальном. Существуют 4 критерия дифференциальной диагностики внутренней и наружной сонной артерии при их ультразвуковом исследовании. Первый критерий -позиционный, второй — различия диаметров сосудов: внутренняя сонная артерия имеет, как правило, больший диаметр, чем наружная сонная артерия. Третий критерий: наружная сонная артерия достаточно часто дает ветви, у внутренней сонной артерии ветвей на шее нет. Четвертый, основной, критерий - это различие спектральных и скоростных характеристик потока, а также индексов периферического сопротивления. Кроме того, для наружной сонной артерии характерны различные варианты строения, в частности «рассыпной» тип, когда артерия в устье делится на несколько стволов примерно равного диаметра.
При ультразвуковом исследовании у здорового человека комплекс интима-медиа представляет собой двухслойную структуру с прилежащим к просвету гиперэхогенным слоем и подлежащим гипоэхогенным. При утолщении комплекса интима-медиа в его изображении исчезает дифференциация слоев.
Суточное мониторирование АД. В каждой исследуемой группе 10 пациентам проводилось суточное мониторирование АД в начале и по завершению курса терапии. Применялся аппарат "Medilog Prima" (Великобритания). Устанавливались следующие интервалы регистрации АД: днем через каждые 15 минут, во время сна через каждые 30 мин. Заданные нормальные значения АД соответствовали в период бодрствования 140/90 мм. рт. ст., в период сна 120/70 мм рт. ст.
Оценивались усредненные показатели систолического АД (САД), диастолического (АД) и ЧСС в различные периоды суток.
Индекс времени — процент времени, в течение которого АД превышает пороговый уровень за отдельные временные периоды ( днем 140/90 мм рт. ст; ночью 120/80 мм рт. ст.). При этом исходили из того, что индекс времени у здоровых людей не превышает 10-25%, при стабильной АГ он не менее 50% в дневное и ночное время.
Ультразвуковое исследование сердца выполняли на аппарате Phillips HD7 в начале и по завершению курса терапии. По стандартным методикам оценивали состояние клапанного аппарата, размер левого предсердия, толщину задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки с диастолу, а также общую фракцию выброса левого желудочка по формуле Симпсона[22].
Характеристика больных, включенных в исследование
Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1,2,3,4.
Возраст составил в среднем 58,4±8,4 года (от 28 до 80 лет), 62,8% были мужчинами. В анамнезе артериальная гипертензия отмечалась у 87,2% больных, ИБС у 39,5%, сахарный диабет у 20,0%, острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 3,9%, курили 32,2%. Не тяжелые проявления хронической сердечной недостаточности при включении в исследование выявлялись у 3,9% больных. Средние значения ОХС в начале исследования составили 245,0±38,8 мг/дл, ХС ЛНП 154,1±38,5 мг/дл, ХС ЛВП 58,9±14,1 мг/дл, ТГ 141,9±73,9 мг/дл. Общая фракция выброса левого желудочка по данным ЭХО-КГ составляла в среднем 63,8±6,5%, ИМТ 28,8±5,02 кг/м2.
Максимальный процент стенозирования сонных артерий в группах лечения не превышал 40%.
При сопоставлении больных из групп различного гиполипидемического лечения и контроля, статистически значимые различия выявлены по частоте использования блокаторов рецептора ангиотензина II (была наибольшей в группах, получавших сочетание зокора с эзетимибом и розувастатин) (таб. 4). Сопутствующая медикаментозная терапии во время исследования не менялась.
В группе контроля средняя ТИМ оказалась достоверно меньше, чем в группах гиполипидемических вмешательств (таб. 1). В группе сочетанного использования зокора и эзетимиба и группе аторвастатина исходно было больше пациентов с желчнокаменной болезнью (рис. 2). По другим показателям, включавшим возраст, пол, распространенность основных факторов риска, исходный уровень липидов и СРБ достоверных различий между, группами выявлено не было.
Почти в каждой группе (за исключением получавших зокор) были больные с исходно низким уровнем ХС ЛНП 100 мг/дл (рис. 2) - в группе симгала 2 пациента (7,7%), в группе сочетания зокора с эзетимибом 2 (6,9%), в группе аторвастатина 2 (8,3%), в группе розувастатина 1 (3,8%), в контрольной группе 3 человека (12,5%). К группе зокора таких пациентов не было. При этом у каждого из включенных в исследование имелись признаки каротидного атеросклероза и выявлялся как минимум 1 фактор риска дальнейшего прогрессирования заболевания.
Несмотря на существующие клинические рекомендации, предписывающие использование средних и высоких доз статинов, в реальной клинической практике врачи предпочитали применять начальные или "стартовые" дозы препаратов. В результате средняя доза симгала составила 19,0±3,1 мг/сут, зокора 18,0±6,1 мг/сут, зокора в сочетании с эзетимибом 12,3±4,3 мг/сут, аторвастатина 13,3±4,8 мг/сут, розувастатина 11,0±3,8 мг/сут. Эзетимиб использовался в стандартной дозировке 10 мг/сут (табл. 5).
Гиполипидемическая терапия и ТИМ сонных артерий
Данные о динамике ТИМ сонных артерий представлены на рис. 9 и в табл. 13. Существенного изменения ТИМ в правой и левой сонных артериях в группах гиполипидемического лечения не произошло, в то время как в группе контроля этот показатель высокодостоверно увеличился (в среднем с 0,96 до 1,06 мм справа и 1,01 до 1,19 мм слева; р=0,001).
Не отмечалось статистически значимого изменения ТИМ среди больных, получавших монотерапию статинами (при исключении лечившихся сочетанием зокора с эзетимибом), достигших и не достигших целевых значений ХС ЛПН через 9 месяцев от начала исследования (табл. 14 и рис. 10).
При корреляционном анализе обнаружена статистически значимая положительная линейная взаимосвязь между изменением ТИМ правой сонной артерии и ХС ЛНП (коэффициент корреляции Пирсона 0,33; р=0,038). Взаимосвязи между изменением ТИМ левой сонной артерии и ХС ЛНП не обнаружено (табл. 15).
В сонных артериях с нормальной исходной ТИМ (не более 0,9 мм) через 9 месяцев от начала приема статинов отмечалось ее достоверное увеличение (с 0,7б±0,08 до 0,89±0,27; р=0,001), в то время как существенных изменений исходно увеличенной толщины ТИМ не произошло (1,31 ±0,20 и 1,27±0,23 соответственно; р=0,28). При этом не было статистически значимых различий между группами больных с исходно нормальной и повышенной ТИМ по уровням ХС ЛНП (исходно 150,б±2б,3 и 150,4±35,8 мг/дл соответственно, р=0,97; через 9 месяцев 96,1±28,7 и 99,4±29,5 мг/дл, р=0,60), ХС ЛВП (исходно 58,7±15,1 и 58,4±14,3 мг/дл, р=0,92; через 9 месяцев 59,5±16,1 и 53,3±12,3 мг/дл, р=0,12) и величине СРБ (медианы исходно 4,0 и 2,7 мг/л, р=0,74; через 9 месяцев 3,0 и 3,0 мг/л соответственно, р=0,34).
