Содержание к диссертации
Введение
1. Оригинальные и воспроизведенные (генерические) лекарственные средства - реалии современного фармацевтического рынка 11
1.1. Структура генерического сектора фармацевтического рынка 11
1.2. Воспроизведенные и инновационные лекарственные средства 12
1.3. Понятие и виды эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств 18
2. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарст венных средств 24
2.1. Пути установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств 24
2.2. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств без проведения дополнительных испытаний 25
2.3. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств путем проведения клинических и фармакодинамических исследований 26
2.4. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств путем проведения сравнительных исследований in vitro 28
2.5. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств путем проведения исследований биоэквивалентности 31
2.6. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств 33
2.6.1. Выбор референтного препарата согласно нормативной документации FDA 34
2.6.2. Выбор референтного препарата согласно нормативной докумен тации ВОЗ
2.7. Оценка взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств индапамида и триметазидина
2.7.1. Тактика анализа.
2.7.2. Результаты оценки взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов индапамида
2.7.3. Результаты оценки взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов триметазидина
3. In vivo — in vitro корреляция (IVIVC): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo
3.1. Уровни и порядок установления in vivo — in vitro корреляции.
3.2. In vivo-in vitro корреляция для лекарственных форм с замедлен ным высвобождением
3.2.1. Сравнительная оценка биодоступности in vitro из лекарственных форм с замедленным высвобождением
3.2.2. Сравнительная оценка биодоступности in vivo лекарственных препаратов с замедленным высвобождением
3.2.3. Выявление корреляции между параметрами метода in vitro и in vivo
3.3. Развитие исследований in vivo-in vitro корреляции.
4. Обсуждение результатов.
Общие выводы.
- Воспроизведенные и инновационные лекарственные средства
- Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств путем проведения исследований биоэквивалентности
- Результаты оценки взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов триметазидина
- Сравнительная оценка биодоступности in vivo лекарственных препаратов с замедленным высвобождением
Введение к работе
Актуальность темы.
Большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке является воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group), доля генериков в настоящее время составляет от 77 до 88 % в натуральном выражении (Новикова Н.Н., 2008; Раменская Г.В., Шохин И.Е., 2009 г.). При этом согласно прогнозам, эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает третье место в мире, после Китая и Индии. В то же время, структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% генериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (Талибов О.Б., 2008 г).
Основной задачей регуляторных органов в области здравоохранения является обеспечение тщательного контроля качества воспроизведенных лекарственных средств и надлежащей документации, подаваемой в регуляторные органы при регистрации такого лекарственного средства. Генерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа: эффективность, безопасность, качество.
В настоящее время в России для оценки эквивалентности генерического лекарственного средства и препарата сравнения при их государственной регистрации проводят исследования биоэквивалентности или реже клинические исследования, в то время как за рубежом для ряда препаратов подобную оценку можно провести также на основании испытаний in vitro.
При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA, Методические указания МЗСР РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы.
При решении вопроса об объеме экспертизы в рамках государственной регистрации необходимо найти компромисс между целесообразностью и достаточностью различных видов исследования. In vivo-in vitro корреляция (IVIVC) является эффективным прогностическим инструментом для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo на основании профилей растворения препарата. Среди всех уровней корреляции наиболее достоверной для регуляторных целей является корреляция уровня А. Разработка такой корреляции тщательно нормируется и должна быть валидирована. Несмотря на то, что IVIVC в первую очередь применима к пролонгированным лекарственным средствам, ее также можно выявить и для лекарственных форм с немедленным высвобождением с учетом их положения в биофармацевтической классификационной системе. В настоящее время оценка in vivo-in vitro корреляции широко используется за рубежом.
Учитывая вышесказанное, а также вступление в силу нового закона «Об обращении лекарственных средств» данная работа, посвященная вопросам изучения воспроизведенных лекарственных средств с точки зрения их эффективности и безопасности, является крайне актуальной.
Цель исследования. Целью проведенного нами исследования являлось обоснование теоретических основ и разработка методических подходов по вопросу взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств и объему клинических исследований при их регистрации в Российской Федерации.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе анализа номенклатуры воспроизведенных лекарственных средств;
-
провести анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ;
-
провести анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов;
-
разработать методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности;
-
предложить системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств;
-
оценить возможности процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;
-
на основании изучения возможности применения in vitro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп внести рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию;
-
предложить список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».
Научная новизна.
Впервые на основании анализа нормативных документов систематизированы подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств с позиции их взаимозаменяемости.
На основании проведенных исследований рекомендована процедура «биовейвер» при разработке нового воспроизведенного лекарственного средства.
По результатам проведенных исследований, сделано заключение о наличии корреляции уровня В для препаратов триметазидина (r = 0,97), индапамида (r – 0,94) и ципрофлоксацина (r = 0,96) и отсутствие данной корреляции для препаратов ибупрофена, что позволяет совершенствовать подходы к оценке их эффективности и безопасности.
Практическая значимость.
По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовой базы, регламентирующей порядок экспертизы материалов эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, заявляемых к государственной регистрации, разработаны предложения по доказательству их эквивалентности и оценке взаимозаменяемости, реализованные путем принятия нормативно-правовых актов федерального уровня.
Выполненная работа предлагает стандартизованный подход к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств на всех этапах их обращения – от создания до пострегистрационных исследований. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность организаций и учреждений здравоохранения при оценке эффективности и безопасности лекарственных средств; использовать стандартизованные, гармонизированные процедуры при проведении клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 22 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им.И.М.Сеченова (апрель, 2011 г.).
Основные результаты исследования были доложены на:
1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007-2009 г.г.);
2) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения ЛС и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);
4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);
5) ХI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);
6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);
7) VII научно-практической конференции «Биомедицина и Биомоделирование» (Москва, Московская обл. - Светлые горы, май 2011 г.);
8) 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) (Budapest, Hungary, June 2011).
Объем и структура диссертации.
Воспроизведенные и инновационные лекарственные средства
Большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке является воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group),,доля гене-риков в настоящее время составляет от 77 до 88 % в натуральном выражении [32, 43] (существуют данные и про долю в 95 % [54], однако ее достоверность вызывает сомнения), при этом согласно прогнозам, эта доля будет неуклонно расти [53,56,57]. При этом по объему генерического сектора Россия занимает третье место в мире, после Китая и Индии [2, 3]. В то же время, структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США— 12% генериков, в Японии— 30%, в Германии— 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (рисунок 1) [52].
Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество генериков, чем оригинальных препаратов [7,8,10,11,56,57]. Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных лекарственных средств. Так, оригинальное лекарственное средство «Вольтарен» (действующее вещество — дик-лофенак натрия) сегодня имеет 207 генериков, зарегистрированных к медицинскому применению [1,7,8,11,14]. Также в РФ зарегистрировано около 150 генерических лекарственных средств эналаприла, около 100 - нифедипина, атенолола, ципрофлоксацина и порядка 50 - нитроглицерина, аспирина и парацетамола (причем количество комбинированных генерических последних двух лекарственных средств превышает 300) [1, 5,12,13,56,57]. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности лекар- ственных средств, число генериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5 [11,16,25,30,60,68,69,143]. При этом следует отметить, что не всегда присутствующие на фармацевтическом рынке воспроизведенные лекарственные средства соответствуют требованиям спецификаций качества [10,24,31,37,50,56,57].
Таким образом, важной задачей Российского здравоохранения является обеспечение тщательного контроля качества воспроизведенных лекарственных средств и надлежащей документации, подаваемой в регуляторные органы при регистрации такого лекарственного средства [10,23,40]. Такая документация должна подтверждать, что генерическое лекарственное средство [6, 70, 189, 191]: соответствует стандартам GMP, соответствует требования спецификаций качества, соответствует по эффективности и безопасности инновационному (оригинальному) лекарственному средству. Генерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа (CTD): эффективность, безопасность, качество [11,119-122]. Качество оценивают фармакопейными методами, описанными в соответствующей нормативной документации (НД). При этом традиционно проводится анализ по трем основным направлениям: установление подлинности лекарственного препарата, оценка его чистоты и количественное определение [1, 92-95]. В НД могут быть включены также методики, оценивающие качество лекарственного препарата по некоторым специфическим, характерным для конкретной лекарственной формы параметрам. Например, средняя масса таблеток, однородность дозирования [82,96,107,124,180,181]. В настоящее время на каждый генерик в России имеется свой нормативный документ (НД), как для зарубежных, так и для отечественных препаратов. Для последних, до вступления в силу нового Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», — это были фармакопейные статьи предприятий (ФСП) [1, 28, 59,193]. При отсутствии единых (одинаковых или сопоставимых) требований каждый производитель, хотя и руководствуется общими фармакопейными статьями и ориентируется на зарубежные фармакопеи и существующую НД других производителей, может закладывать в свою НД нормы, которые в ряде случаев ухудшают качество препарата. Поэтому наличие большого количества генериков требует введения единых стандартов качества — фармакопейных статей (ФС), и уровень качества ге-нерика должен быть не ниже того уровня, который определяется соответствующей ФС [1,35]. Генерические лекарственные средства выводятся на рынок после истечения срока патентной защиты. Они должны полностью соответствовать оригинальному продукту по составу действующих веществ (вспомогательные вещества могут быть иными) и лекарственной форме, соответствовать фармакопейным требованиям, быть произведенными в условиях GMP [11,56,57,99,153]. В Федеральном Законе о лекарственных средствах № 86-ФЗ от 1998 дается определение воспроизведенных лекарственных средств: «воспроизведенные лекарственные средства - лекарственные средства, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарственные средства» [58]. Однако такое определение не характеризует генерик как копию или аналог инновационного препарата. В новом Федеральном Законе «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 2010 г. смысл термина раскрывается,более полно, согласно современным международным рекомендациям: «воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства» [59]. Воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов - «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства», «многоисточниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства» [47,52-54,182], однако согласно Федеральному Закону № 61-ФЗ именно термин «воспроизведенные лекарственные средства» должен применяться в первую очередь [59].
В то же время, Всемирная Организация Здравоохранения, в качестве основного понятия таких лекарственных средств рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) [150]. Оригинальное (инновационное) лекарственное средство - это лекарственное средство, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет [91]. Основными характеристиками оригинального лекарственного средства являются [53]: - длительность разработки (10 - 15 лет) на основании отбора действующего вещества из значительного количества молекул; - фармакологический эффект, токсичность, мутагенность и терато-генность которого проверены в доклинических исследованиях на животных; - прохождение 4-х фазных клинических исследований в соответствии со стандартами GCP. Несмотря на то, что инновационное и воспроизведенное лекарственное средство содержат одно и то действующее вещество в одинаковой дозировке и лекарственной форме, эффективность и безопасность генерических препаратов может существенно различаться. Основными причинами таких различий могут быть фармацевтическая технология производства лекарственного препарата [55, 73], вспомогательные вещества, (неактивные ингредиенты, наполнители, консерванты, красители и другие), их природа и количество [72], полиморфизм [90], солевая форма [103,159,166], упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки [183]. Из-за этих отличий эффективность генерических препаратов и выраженность их побочных эффектов может сильно варьировать [89,101,154]. При этом следует отметить, стоимость воспроизведенного лекарственного средства ниже, чем оригинального, что определяется рядом причин. Для этого необходимо рассмотреть, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и генериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффектив- ности и безопасности препарата, а 20% стоимости — это стоимость синтеза лекарственного вещества [10,11,56,57,74]. Процесс создания оригинального ЛС является очень длительным и дорогостоящим. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах.
Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств путем проведения исследований биоэквивалентности
Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением некоторых психотропных, химиотерапевтических и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет отвечающие следующим критериям [23,34, 129, 133, 134]: - верифицированный диагноз: «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования; - масса тела не выходит за пределы ±15% по весо-ростовому индексу Кетле; - для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее, чем за 2 месяца до начала исследования. Исследования лекарственных препаратов, как правило, осуществляются по открытой, рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме - каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат (Т) и препарат сравнения (R) или наоборот (схема «R.TYTR») [34,160]. В исследование должны быть включены испытуемые, в количестве достаточном для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показателями сравнения [123]. Минимальное число включенных испытуемых согласно Методическим Указаниям МЗСР - 18 человек (по рекомендациям ВОЗ: 12-24 человека) [34,79,155]. Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме, определяемой периодом полувыведения (Ту2) и должен составлять не менее 6 Туг [29]. Для того чтобы определить биодоступность лекарственного средства, проводится отбор проб биожидкостей (кровь, сыворотка, плазма, моча). Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества - время». Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетиче-ской кривой - не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения [36,59]. Затем, с помощью валидиро-ванных аналитических методов определяют в пробах концентрацию лекарственных веществ или их метаболитов [75]. На основании сравнения значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) - время (t)», делаются выводы о биодоступности лекарственного средства [18, 21,34,39].
При анализе фармакокинетических кривых, построенных на основании полученных экспериментальных данных, значения параметров Стах и Ттах оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUCt рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значение AUC определяют по формуле: AUCa0= AUCt + C/ke! где Ct и kei - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и ке[ конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа [18,21,34,98]. При достаточной длительности наблюдения, когда AUCT 80% AUC» для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при условии, что AUCt 80% АиСю -значение АиСос.При анализе мочи находят только Стахи Ттах [34,80]. В дальнейшем проводится статистическая обработка полученных значений, исключение резко выделяющихся наблюдений, и, исходя из полученных данных, судят о биоэквивалентности двух лекарственных препаратов. Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUCt или АиСю, а также AUCt,ss находятся в пределах 0,80-1,25. Для показателей Стах и Cmax/AUCt, Сщах/AUCoo или Cmax/AUCt,ss, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 0,75-1,33 [34,39,178]. 2.6. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA, Методические Указания МЗСР РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы [23,41,46,61]. 2.6.1. Выбор референтного препарата согласно нормативной документации FDA FDA с целью оптимизации выбора референтного препарата подготовило обновляемый документ «Получившие разрешение на маркетинг ЛС с оценками терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга») [23,41,102]. В списке референтные препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои продукты при помощи исследований биоэквивалентности, помечены словом «yes» в соответствующей колонке. Для препаратов в различных лекарственных формах предусмотрены разные препараты сравнения. Для лекарственных средств в различных лекарственных формах в «Оранжевой книге» FDA (Orange Book, полное название - Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, доступна по электронному адресу www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm) предусмотрены различные препараты сравнения. При установлении единственного препарата сравнения, которому должны быть терапевтически эквивалентны все генери-ческие лекарственные средства, FDA стремится избежать вариабельности свойств генериков вследствие наличия нескольких референтных препаратов. В публикуемых перечнях препаратов сравнения в Оранжевой Книге FDA указывается специальный код именно в отношении терапевтической эквивалентности. В категории лекарственных средств под кодом «В» FDA относит такие препараты, которые по разным причинам в настоящий момент нельзя считать терапевтически эквивалентными с соответствующим препаратом сравнения [23,41].
В предисловии к «Оранжевой книге» объясняется также, что два биоэквивалентных друг другу препарата могут быть обозначены как референтные, если биоэквивалентность двух зарегистрированных на основании NDA (New drug application) лекарственных средств может быть установлена путем исследования in vitro. Во избежание недоразумений FDA рекомендует обращаться в Службу генерических препаратов (Office of generic drugs — OGD) для получения подтверждения правильности выбора рефернтного препарата [23,41,46]. 2.6.2. Выбор референтного препарата согласно нормативной документации ВОЗ Всемирной Организацией Здравоохранения был разработан Перечень препаратов сравнения, относящихся к Списку Основных Лекарственных средств ВОЗ, который состоит из двух частей [112]: -список А, с информацией о препарате (торговое наименование и страна, на рынок которой он был выведен впервые), предоставленной производителем инновационного препарата; -список В, который содержит лекарственные средства, информация о которых не предоставлена производителем инновационного или лидирующего на рынке продукта. В список В включены также препараты, компания-оригинатор которых может быть идентифицирована, или доступен лидирующий на рынке препарат, но информации для включения его в список А недостаточно, то есть разработчик прекратил существование или недоступен. В таких случаях применяется такой же подход, как и в отношении продуктов из группы А [173]. Используя данный перечень, выбор препарата сравнения согласно ВОЗ проводят следующим образом [130,177]: A. Наилучший вариант - зарегистрированный к медицинскому при менению в данной стране инновационный препарат. То есть, используя Перечень, компания, прежде всего, должна определить, присутствует ли на рынке ее страны инновационный препарат из списка Айв случае наличия использовать его в качестве. Б. Если такового нет, то выбирают препарат из Перечня препаратов сравнения ВОЗ [187], приобретенный в данной стране. B. Если такового нет, то выбирают инновационный препарат, зареги стрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств, приобретенный на фармацевтиче ском рынке той же страны. Г. Если такового нет, то выбирают широко распространенный, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств воспроизведенный препарат с достоверными данным об эффективности и безопасности. В Российской Федерации референтным препаратом является соответствующий оригинальный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации, или аналог, получивший наиболее широкое медицинское применение в Российской Федерации. Содержание действующего вещества в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5% [34,39].
Результаты оценки взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов триметазидина
Динамика концентрации триметазидина в крови здоровых добровольцев после однократного перорального приема 40 мг представлена в таблицах 14-17. Профили индивидуальных фармакокинетических кривых представлены в Приложении 2 и на рисунках 6-9, а усредненные фармакокинетические кривые на рисунке 10. Из приведенных данных видно, что среднее значение относительной биодоступности препаратов ТІ и Т2 по отношению к препаратам R1 и R2 составило 1,00 + 0,12 и 1,01+0,18 соответственно. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,06 + 0,23 для ТІ и 1,05+0,18 для Т2. При этом среднее значение относительной биодоступности препарата ТІ по отношению к препарату Т2 составило 0,81 + 0,23, а среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,03 + 0,20. Дисперсионный анализ значений AUCo5 Стах, Cmax/AUCo, проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами T1/R1 и T2/R2, при этом показал достоверные различия параметров AUC0.t и Cmax/AUC0 для препаратов Т1/Т2 (таблица 25). В настоящее время установление in vivo-in vitro корреляции (IVIVC) для твердых дозированных лекарственных форм стало одним из ключевых трендов современной молекулярной фармации и биофармации и важным предметов рассмотрения производителями лекарственных средств и регуля-торными органами. Выявления достоверной in vivo-in vitro корреляции может позволить проводить оценку поведения лекарственного средства in vivo путем изучения его кинетики растворения и, таким образом, оценивать его взаимозаменяемость с препаратом сравнения без проведения исследований биоэквивалентности [44,86,87,128]. Начиная с конца 70-х и начала 80-х годов 20 века, в ряде исследований была установлена базовая концепция IVIVC. Впервые термин «корреляция- in vitro-in vivo» появился в фармацевтической литературе, как результат осознания идей биодоступности и определения скорости растворения in vitro [44,163]. Этот термин относится к установлению факта рационально обоснованной связи между биологическим свойством (качеством) лекарственного препарата или параметром, выведенным из биологического свойства и физико-химическим свойством или характеристикой того же лекарственного препарата.
Существуют различные определения IVIVC, установленные Международной Фармацевтической Федерацией (FIP), Европейским Медицинским Агентством (ЕМА), Управлением по Пищевым и Лекарственным средствам США (FDA) [100,151,152]. В общей фармакопейной статье 1088 «Оценка лекарственных форм in vivo и in vitro» Фармакопеи США (USP 32-NF 27) приводится определение: «IVIVC - это установление количественной взаимосвязи между биологическим (Стах или AUC) и физико-химическим СВОЙСТВОМ (профиль растворения) лекарственной формы» [127]. В руководстве FDA дано сходное определение: «IVIVC - это математическая модель, описывающая взаимосвязь между каким-либо параметром in vitro твердой дозированной лекарственной формы для внутреннего применения (обычно скоростью или степенью высвобождения) и соответствующим параметром in vivo (обычно концентрацией вещества в плазме крови)» [42, 44, 45, 65,100]. Уровни in vivo-in vitro корреляции В руководстве FDA выделяют 3 основных уровня IVIVC — А, В и С [100]: Уровень корреляции А является самым высоким, поскольку устанавливает связь между всем профилем растворения и всей фармакокинетической кривой. Данная корреляция отражает взаимосвязь вида «точка-к-точке» между параметрами скорости высвобождения в условиях in vitro и скоростью всасывания действующего вещества из твердых дозированных лекарственных форм in vivo. IVTVC уровня А считается самой информативной, и рекомендуется для предоставления в регуляторные органы в первую очередь. Корреляция такого типа обычна линейная: профиль высвобождения может быть наложен на фармакокинетическую кривую, с учетом коэффициента пересчета или без него. Нелинейная IVIVC уровня А также существует, однако ее выявляют значительно более редко. Устанавливают такую корреляцию при помощи следующих математических моделей: - модельно-зависимые методы (метод Вагнера-Нельсона, метод Лу- Ригельмана), - модельно-независимые методы (метод деконволюции). Основными валидационными характеристиками корреляции уровня А являются достоверность (validity) и устойчивость (robustness) [87]. Критерии достоверности IVIVC были приведены выше. Устойчивость корреляции уровня А должна позволять предсказывать весь фармакокинетический профиль на основании кривой растворения. Главная цель разработки корреляции уровня А - определить непосредственную взаимосвязь с данными in vivo таким образом, чтобы для определения биофармацевтических параметров высвобождения ЛВ из ЛФ было достаточно только определения кинетики растворения in vitro. В случае уровня корреляции А кривая растворения in vitro может служить достоверной заменой испытаний in vivo. Поэтому биоэквивалентность лекарственных средств при изменений места производства, метода производства, источника сырья, модификациях состава вспомогательных веществ и других изменениях может быть доказана без исследований на здоровых добровольцах. Таким образом, IVIVC уровня А - это превосходная процедура контроля качества ЛС для прогнозирования его поведения in vivo [44,128]. Приостановлении корреляции уровня В выявляется взаимосвязь между интегральными параметрами in vitro и in vivo — средним временем высвобождения in vitro (MDT;„ vitro) и средним временем удерживания (MRT), (реже) средним временем высвобождения in vivo (MDT,„ v/vo), средним временем всасывания in vivo (MAT,-,, v;vo). Данный инструмент также достаточно эффективно отражает связь между абсорбцией лекарственного вещества в ЖКТ и высвобождением из лекарственной формы в условиях in vitro. Для выявления IVIVC уровня В используются принципы моментного статистического анализа.
Корреляция уровня В отражает взаимосвязь между всем профилем растворения и всей фармакокинетической кривой, однако она не является корреляцией типа «точка-к-точке». Данные по IVIVC уровня В согласно рекомендациям FDA также могут быть предоставлены в регуляторные органы для замены исследований биоэквивалентности на изучение кинетики растворения in vitro, однако они будут являться менее значимыми, чем результаты установления корреляции уровня А [87,100]. Параметр MDT,„ viiro получают путем линеаризации профиля растворения (при этом принимается допущение, что кинетика высвобождения ЛВ описывается уравнением 1-го порядка), далее из данного уравнения рассчи- тывается константа высвобождения к. Среднее время высвобождения представляет собой величину, обратную данной константе [44,87]. IVIVC уровня С - это взаимосвязь между одной точкой профиля растворения (Т5о%, Т9о%) и одним фармакокинетическим параметром (Стах, Т тах, AUC). Такая корреляция является слабой, поэтому ее возможность ее применения для отказа от фармакокинетических исследований и заменой их на испытания in vitro ограничена. Документ FDA регламентирует, что корреляции уровнем ниже уровня В предназначены только для качественной оценки взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и данными теста «Растворение» и, таким образом, не могут быть предоставлены в регулятор-ные органы. Выделяют таюке множественную С-корреляцию (иногда - как отдельный уровень), которая представляет собою корреляцию уровня С, установленную по нескольким временным точкам профиля высвобождения и фармакокинетической кривой. Однако в случае ее выявления существует высокая вероятность IVIVC уровня А, максимально точно отражающей поведение ЛС в условиях in vivo. Некоторые авторы выделяют корреляцию уровня D (которая не описана в ряде нормативных документов), которая также служит для качественной оценки и может применяться производителями ЛС на стадии разработки состава вспомогательных веществ [44, 87, 100]. Параметры, применяемые для установления корреляции различных уровней, приведены в Таблице 26 [86].
Сравнительная оценка биодоступности in vivo лекарственных препаратов с замедленным высвобождением
В этой главе представлены данные высвобождения исследуемых препаратов методом in vivo, а также сравнительная оценка высвобождения двумя методами с целью выявления достоверной корреляционной зависимости. В рамках исследований биоэквивалентности на базе ГКБ №23 им. «Медсан-труд» были получены основные фармакокинетические параметры методом in vivo на здоровых добровольцах для нижеперечисленных препаратов, принятых в качестве препаратов-сравнения в исследованиях по изучению кинетики растворения по тесту «Растворение» методом in vitro: Арифон ретард 1,5 мг Сервье, Франция; Предуктал MB 35 мг Сервье, Франция; Цифран ОД 500 мг Ранбакси, Индия; В ходе исследований были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: концентрация ЛВ в крови после приема препарата, AUC0.t, QMQX tMax, а также рассчитаны соотношение Cmax/AUC0, MRTin viV0 Используя данные кинетики растворения в опытах in vitro для всех трех вышеперечисленных исследуемых препаратов была проведена линеаризация профилей высвобождения с помощью уравнения кинетики 1-го порядка, при условии того, что процесс растворения данной ЛФ описывается уравнением кинетики 1-го порядка. Для каждого такого уравнения была рассчитана константа скорости растворения. Далее, используя полученные значения констант скорости растворения, был произведен расчет значений параметра MDTin vitr0 (среднее время растворения). Результаты оценки биодоступности in vivo Исследование динамики высвобождения методом in vivo препарата, содержащего в качестве действующего вещества индапамид В таблице 36 представлено изменение динамики концентраций индапа-мида от времени после приема препарата Арифон ретард 1,5 мг (производитель - Сервье, Франция) в сыворотке крови добровольцев. В рамках исследований по биоэквивалентности были получены и просчитаны основные фармакокинетические параметры высвобождения исследуемого препарата в условиях in vivo.
Данный препарат выступал, как препарат сравнения, в исследованиях по сравнительной оценки профилей высвобождения в условиях in vitro. В таблице 37 указаны основные фармакокинетические параметры для исследуемого препарата, а также представлен параметр MDT. В таблице 38 представлено изменение динамики концентраций триме-тазидина от времени после приема препарата Предуктал MB (производитель - Сервье, Франция) 35 мг в сыворотке крови добровольцев, в таблице 39 фармакокинетические параметры. С точки зрения фармакокинетики для ЛФ с замедленным высвобождением ципрофлоксацина показатель AUC за период 24 ч при однократном в сутки приеме всей суточной дозы должен быть равен показателю, получаемому при дробном приеме. Пик концентрации препарата в сыворотке крови должен быть максимально высоким, но не превосходить безопасный уровень. Как-следует из литературных материалов, площадь под фармакокинетической кривой за 24 часа для ЛФ как немедленного так и замедленного высвобождения одинакова. Таблица 40 содержит данные о динамике концентрации ципрофлоксацина после приема исследуемого препарата Цифран ОД 500мг (Ранбакси, Индия). Фармакокинетические константы ципрофлоксацина после его приема в дозировке 500 мг в ЛФ замедленного высвобождения приведены в таблице 41. В этой главе для исследуемых препаратов трех различных фармакологических групп была проведена попытка выявить корреляционные зависимости. Корреляция проводилась для оригинальных препаратов пролонгированного действия, которые выступают в качестве препаратов сравнения в исследованиях кинетики растворения in vitro для всех трех фармакологических групп. В отличии от препаратов с обычным высвобождением, ЛФ с замедленным высвобождением имеют однократный прием и тем самым более длительный по времени профиль высвобождения ЛВ, что обуславливает большее количество временных точек как для метода in vitro так и in vivo. На основании.БКС можно, в ряде случаев, прогнозировать выявление IVIVC. Чтобы отнести ципрофлоксацин, индапамид и триметазидин к определенному классу БКС, следует оценить данные о растворимости и всасывании (фармакокинетике) всех вышепредставленных препаратов. Нами проводилось установление связи между фармакокинетическим параметром MRTjnViVo и параметром растворения in vitro MDTinvitro- При условии, что процесс растворения для исследуемых препаратов описывается уравнением кинетики растворения первого порядка, был произведен расчет констант скорости растворения, по которым проводились дальнейшие вычисления параметра MDTin vitr0. Препараты индапамида пролонгированного действия Индапамид относится ко второму классу БКС (см.выше), т.е. имеет плохую растворимость и хорошую абсорбцию в ЖКТ. Для данного класса БКС возможность выявления IVIVC является наиболее предсказуемой. Корреляция данных данного класса БКС может быть установлена при равенстве скорости растворимости in vivo и in vitro. Для установления IVIVC был выбран препарат Арифон ретард 1,5 мг (Сервье, Франция), являющийся препаратом сравнения для исследований in vitro. Был произведен расчет фармакокинетических параметров.
В исследовании сравнивалась одна пара значений MRTin viv0 - MDTjn УІІГ0.Таким образом, в ходе выявления IVIVC проводилась корреляция уровня В. На рисунке 14 показано графическое отображение корреляционной зависимости для исследуемого препарата. Коэффициент корреляции составляет 0,94. Таким образом, исходя из того, что действующее вещество - индапамид по системе БКС относится ко второму классу, т.е. плохо растворим в буферных растворах и имеет высокий процент абсорбции, это подтверждает наличие корреляции. Основные параметры уравнения и коэффициенты корреляции (г) между парой переменных средним временем растворения in vitro и средним временем удерживания ЛВ в организме in vivo для таблеток Арифон ретард 1,5 мг отображены в таблице 42. Таким образом, в результате проделанной работы установлены математические зависимости между параметрами экспериментальной фармакокине-тики исследуемого препарата (MRT) и скоростью его высвобождения in-vitro (MDT). Исходя из того, что препарат Арифон ретард выступает препаратом сравнения в опытах in vitro и ему наиболее эквивалентными по значению факторов подобия являются профили высвобождения препаратов Ионик ретард и Индапамид MB, то можно сделать прогноз о том, что коэффициент корреляции для эквивалентных препаратов будет иметь значение близкое к значению препарата Арифон ретард. Корреляционная зависимость между параметрами описывается уравнением Больцмана. Коэффициент корреляции составил 0,94. Препараты триметазидина пролонгированного действия Триметазидин по БКС относится к 1 классу (см. выше), т.е. имеет хорошую растворимость в буферных растворах и имеет высокий процент абсорбции в ЖКТ. Для данного класса факт IVIVC наблюдается в том случае, если скорость опорожнения желудка превышает скорость растворения в опытах in vitro. Для установления корреляции in vitro/in vivo был выбран препарат Предуктал MB 35 мг (Сервье, Франция) , являющийся препаратом сравнения для исследований in vitro. Был произведен расчет фармакокинетиче-ских параметров. Так же как и для препарата Арифон ретард, в исследовании на Предуктал MB сравнивалась одна пара значений MRTin УІУ0 - MDTin УІІГО. Таким образом, в ходе выявления IVIVC проводилась корреляция уровня В. Для исследуемого препарата корреляционная зависимость представлена на рисунке 15. Коэффициент корреляции составляет 0,97.
