Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. фармакологические свойства некоторых традиционных и современных местноанестезирующих лекарственных средств 11
1.1. Этиологические и патогенетические звенья развития миомы матки как мишень действия лекарственных препаратов 11
1.1.1 . Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона — доминирующая альтернатива медикаментозного лечения миомы матки. Сравнительная характеристика отдельных препаратов 34
1.1.2. Эффективность и безопасность применения мифепристона по показанию миома матки... 40
1.2. Современные представления о немедикаментозных методах лечения миомы матки 46
1.2.1. Хирургическое лечение миомы матки 46
1.2.2. Возможности неинвазивныхметодов в лечении миомы 53
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 67
2.1. Клинико-инструментальные исследования 71
2.2. Оценка степени тяжести медикаментозной гипоэсто-гении 73
2.3. Оценка регуляторно-адаптивного статуса 75
2.4. Оценка психологического статуса больных 77
ГЛАВА 3. Фармакоэкономическии анализ агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и мифепристона 81
3.1. Клиническая эффективность лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона 81
3.1.1. Оценка клинической эффективности лечения бусерелином в инъекционной форме 85
3.1.2. Оценка клинической эффективности лечения интраназальным бусерелином 88
3.1.3. Оценка клинической эффективности лечения гозерелином 90
3.1.4. Оценка клинической эффективности лечения трипторелином 93
3.2. Фармакоэкономичекая эффективность лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона 96
3.3. Фармакоэкономичекая эффективность использования мифепристона по критериям эффективности рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 103
3.4. Обсуждение 105
ГЛАВА 4. Регуляторно-адаптивныи и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне лечения агонистами гонадотро пин-рилизинг-гормона 109
4.1. Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения бусерелина в инъекционной форме 111
4.2. Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения бусе-релина в интраназальной форме 115
4.3. Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения гозе-релина 118
4.4. Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения трип-торелина 121
4.5. Обсуждение 124
ГЛАВА 5. Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток в периоперационном периоде консервативной миомэктомии .. 127
5.1. Сравнительный анализ регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток в периоперацион-ном периоде лапаротомной и лапароскопической миомэктомии 128
5.2. Источники информации, методы и причины самолечения пациенток с лейомиомой матки, подвергшихся хирургическому вмешательству 146
5.3. Обсуждение 148
Заключение 151
Выводы 163
Научно-практические рекомендации 165
Литература 166
- Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона — доминирующая альтернатива медикаментозного лечения миомы матки. Сравнительная характеристика отдельных препаратов
- Оценка клинической эффективности лечения бусерелином в инъекционной форме
- Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения гозе-релина
- Источники информации, методы и причины самолечения пациенток с лейомиомой матки, подвергшихся хирургическому вмешательству
Введение к работе
Актуальность работы.
Несмотря на значительное увеличение числа научных и клинических исследований, посвященных различным аспектам миомы матки, все еще остается высоким удельный вес этой патологии в структуре акушерско- гинекологической заболеваемости: это наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль мочеполовой системы, влияющая на фертильность, качество жизни, сексуальную функцию женщины (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2004; Коханевич Е.В. и соавт., 2009; Acimovic
М. et al., 2008; Cheng М.Н. et al, 2008; Ertunc D. et al., 2009; Hrgovic Z. et al.,
2009; Miller C.E., 2009). По современным эпидемиологическим данным в индустриально развитых странах миома матки встречается у- 20-30% женщин, достигших детородного возраста. По поводу клинически выраженной миомы матки производится 25-30% оперативных вмешательств в гинекологии, среди женщин пременопаузного возраста этот показатель достигает 80% (Протокол ведения лейомиомы матки, 2005; Тихомиров А.Л. и соавт, 2006). Пик заболеваемости и выраженности клинических проявлений приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу.
В более молодом возрасте миома матки и последствия ее оперативного лечения играют определенную роль в общем снижении фертильности популяции. В целом репродуктивная функция нарушается у каждой третьей женщины с миомой матки (Ланчинский В.И., 2007). Наиболее распространенным методом лечения этого заболевания все еще является гистерэктомия (Краснопольский В.И. и соавт., 2008; Линде В.А. и соавт,
2010; Furquhar СМ. et al., 2002), фатальная для реализации репродуктивной функции. В настоящее время нет четких показаний для использования того или иного хирургического доступа или способа лечения (Ищенко А.И. и соавт, 2010). Не исследовано их влияние на регуляторно-адаптивные возможности пациенток. В последнее время одним из приоритетных направлений становится органосохраняющее лечение миомы матки (Тихомиров А.Л. и соавт., 2006, Линде В.А. и соавт., Takeuchi Н. et al., 2002).
Важным ' аргументом при выборе между гистерэктомией и органосохраняющими методами является размер миоматозных узлов, возможности медикаментозного уменьшения которых существенно расширились за последнее десятилетие (Затучни Г. и соавт., 2003, Рис М., 2009). Таргетной клинико-фармакологической группой лекарственных средств, вызывающих наиболее значимый регресс миоматозных узлов являются агонисты ГнРГ, и уже на этом этапе существует несколько вариантов лечения. Согласно протоколу «Лейомиома матки», утвержденному заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым В.И. в 2005 г., лимитирующим фактором назначения лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов нередко является их стоимость, в частности, на рекомендованный в этом протоколе агонист ГнРГ трипторелин должно быть израсходовано более пятидесяти пяти тысяч рублей лечения. В последние годы в России зарегистрированы и получили показание миома матки еще несколько эффективных лекарственных средств: антагонист прогестерона мифепристон, агонисты ГнРГ трипторелин, бусерелин (Серов В.Н. и соавт., 2010). Поэтому современный врач располагает достаточно широким диапазоном таргетных к миоме препаратов и постоянно должен решать проблему выбора лекарства для каждого пациента и с точки зрения персонификации лечения, с учетом финансовых возможностей пациента. Сравнительный фармако-экономический анализ лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов, ранее не проводился. Выбор доминирующей фармакоэкономической альтернативы, исследование лекарственных средств и различных способов лечения миомы в отношении их влияния на регуляторно-адаптивный статус пациентки будут способствовать индивидуализации терапии, повышению приверженности (комплаентности) к лечению, улучшению качества жизни, сохранению репродуктивного потенциала женщин.
Целью настоящего исследования явилось определение эффективности фармакотерапии с помощью агонистов ГнРГ, мифепристона и хирургических органосохраняющих методов лечения миомы матки с позиции регуляторно-адаптивных возможностей организма и фармакоэкономического подхода.
Задачи исследования:
1. Провести фармакоэкономический анализ агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки с учетом регресса миоматозных узлов и анемии.
2. Оценить динамику регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток при лечении миомы матки агонистами ГнРГ.
3. Провести фармакоэкономический анализ применения антагониста прогестерона мифепристона с учетом его нового показания «миома матки» по данным многоцентровых рандомизированных исследований.
4. Оценить приверженность (комплаентность) пациенток к медикаментозной терапии и хирургическим подходам в лечении миомы матки.
5. Проанализировать причины отказа пациенток от медикаментозного и хирургического лечения, уточнить источники информирования пациенток о неэффективных методах и о причинах, побудивших женщин с миомой матки искать помощь вне медицинских учреждений.
Научная новизна
Впервые у пациенток с миомой матки проведен фамакоэкономический анализ агонистов ГнРГ по нескольким критериям эффективности с учетом степени регресса миоматозных узлов, анемии и приверженности пациентов к лечению.
Проведен фармакоэкономический анализ антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание «миома матки» по результатам зарубежных многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований.
Показано преимущество лечения миомы матки мифепристоном и бусерелином в инъекционной форме как доминирующей альтернативы с учетом прямой стоимости на отечественном фармацевтическом рынке.
Выявлены причины низкой приверженности пациенток к медикаментозному и хирургическому лечению, источники информирования, способы и последствия самолечения пациенток с миомой матки.
Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток с миомой матки на фоне приема агонистов ГнРГ по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.
Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток при проведении различных способов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.
Практическая значимость.
Данные фармакоэкономического анализа с учётом клинической эффективности препаратов позволили определить наиболее оптимальные схемы терапии пациенток с миомой матки. Так, для реальной клинической практики рекомендуется в качестве доминирующей альтернативы использовать бусерелин в инъекционной форме, так как с учетом стоимости и по всем анализируемым в данной работе критериям эффективности эта форма бусерелина показала наиболее низкий результат CER «затраты -эффективность».
Показано, что интраназальная форма бусерелина наиболее фармакоэкономически затратна по показателю регресса миоматозных узлов и комплаентности, что в практической медицине снижает его терапевтическую ценность, оставляя возможность рекомендации только тем пациенткам, которые не могут приобрести другие агонисты ГнРГ.
Фармакоэкономический расчет применения мифепристона, его высокая клинико-фармакоэкономическая эффективность позволили рекомендовать и активно внедрять его назначение в практику регионального здравоохранения по недавно зарегистрированному показанию «миома матки».
Показано, что предоперационное лечение агонистами ГнРГ приводит к более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток и благоприятному течению раннего и отдаленного послеоперационного периода.
Оценка регуляторно-адаптивного статуса пациенток при различных видах миомэктомий позволила рекомендовать лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомным как приоритетный метод по параметрам улучшения адаптивных возможностей пациенток в послеоперационном периоде.
Основные положения, выносимые на защиту
Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде является важным фактором улучшения регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса в раннем и отдаленном послеоперационном периодах у пациенток с миомой матки.
В сравнении с гозерелином, назальным спреем бусерелина и трипторелином доминирующей фармакоэкономической альтернативой для медикаментозного уменьшения миоматозных узлов и повышения шансов репродуктивносберегающих технологий является применение бусерелина в инъекционной форме и мифепристона.
Агонисты ГнРГ усиливают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижают парасимпатические влияния и регуляторно-адаптивный статус пациенток с миомой матки.
Мифепристон в сравнении с агонистами ГнРГ у пациенток с миомой матки имеет наиболее высокую фармакоэкономическую эффективность.
Лапароскопическая миомэктомия является более эффективной в сравнении с лапаратомной в отношении сохранения регуляторно-адаптивного потенциала и нормализации симпато-парасимпатического баланса у пациенток с миомой матки в послеоперационном периоде.
Фармакоэкономический анализ проведенной терапии в сочетании с клинико-инструментальными данными и показателями регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса позволяет выбрать не только наиболее эффективный с позиции врача и пациента комплекс лечения миомы матки, но и более экономичный.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений муниципального учреждения здравоохранения городская больница № 2 «Краснодарское муниципальное лечебно-диагностического объединение», в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Оформлены два учебно-методических пособия для врачей-гинекологов, интернов, ординаторов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были представлены на VI Международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005); на VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); на региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); на VII научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2009), на XXXVII научной конференции студентов и молодых ученых вузов южного федерального округа (Краснодар, 2010).
Доклад отмечен дипломом I степени в 2009 году на X Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (г. Москва, РУДН).
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона — доминирующая альтернатива медикаментозного лечения миомы матки. Сравнительная характеристика отдельных препаратов
Несколько десятков лет назад американский биохимик профессор Эндрю Шалли выделил и описал структуру гормонального вещества гипоталамического происхождения, стимулирующего секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), регулирующих выработку эстрогена и прогестерона в яичниках. За это достижение 1977 он был удостоен Нобелевской премии. Данное гормонально-активное вещество и получило название "гонадотропин-рилизинг гормон". Впоследствии использовать гонадотропин-рилизинг гормон и его химические аналоги рекомендовано для лечения гормонально-зависимых заболеваний в гинекологии: миомы матки, эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия. Лекарственные средства - агонисты ГнРГ являются синтетическими аналогами природного гонадотропин-рилизинг гормона. Они конкурентно связываются с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в крови. Феномен гормональной вспышки наблюдается на протяжении первых 2 недель, после чего рецепторы клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих гонадотропные гормоны, полностью теряют чувствительность к стимулирующему действию как самих препаратов, так и собственного эндогенного гонадотропин-рилизинг гормона. Вследствие этого секреция гонадотропных гормонов резко уменьшается. Дальнейшее (более 12-14 дней) применение лечебных доз препарата, приводит к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза и торможению выделения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в яичнике со снижением концентрации эстрадиола в крови до постклимактерических значений. Гонадотропные рилизинг-факторы приводят к обратимому угнетению функции яичников. Обратимость этого эффекта также зависит от возраста больных. Установлено, что у 90% пациенток моложе 40 лет после 2-летней фармакологической кастрации при лечении онкологической патологии овариальная функция восстанавливается спустя 1 год после окончания лечения. У больных старше 40 лет функция яичников восстанавливается только в 70% случаев (Mastro L. et al., 2006). Применение аналогов ГрГН до и во время проведения химиотерапии сплособно защитить функцию яичников от токсического действия цитостатической терапии. Постоянное введение аналогов-рилизинг гормонов уменьшает выработку естественного фолликулостимулирующего гормона и блокирует функцию яичников, защищая их, таким образом, от токсического воздействия цитостатиков. Поскольку цитостатики оказывают наибольшее повреждающее действие на быстро делящиеся клетки, было сделано предположение о том, что состояние индуцированного ингибирования гонад во время введения химиопрепаратов может защитить яичники . Этот подход был предложен как возможный метод защиты гонад от повреждающего действия химиотерапии (Urriticoechea A. et al., 2004). Есть убедительные доказательства, полученные на самках крыс и резус макаках, что лечение аналогами гонадотропного рилизинг-фактора может снизить овариотоксичность химиотерапии, а также имеются предварительные клинические данные, предполагающие, что этот подход применим и у пациенток с лимфомой. Различные клинические испытания II фазы оценили роль данного метода у молодых больных раком молочной железы. Возобновление функции яичников в основном оценивалось по менструальной функции или по уровням гормонов (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, эстрадиол). Отсутствие возможности оценки «резерва» яичников в этих исследованиях II фазы не позволяет предсказать ни длительность функции яичников, ни «родовый» потенциал женщин, у которых лечение аналогами гонадотропного рилизинг-фактора имело успех. Более того, отклонения от протокола при отборе могли приводить к включению очень молодых пациенток, у которых и так низкий риск развития химиоиндуцированнои менопаузы. Анализ уровня успешных случаев использования метода с применением аналогов гонадотропного рилизинг-фактора в зависимости от возраста показал, что в 94-100% происходит возврат месячных у пациенток моложе 40 лет в сравнении с 42-56% у больных старше 40 лет. Это свидетельствует о том, что возраст не может быть единственным определяющим фактором восстановления функции яичников. Предполагается, что у больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы аналоги гонадотропного рилизинг фактора оказывают протективный эффект на яичники и не приводят к развитию химиоиндуцированнои менопаузы. Лечение аналогами ГнРГ в этих исследованиях проводится в течение 2-х лет, обеспечивая, таким образом, обычно принятое время терапевтического подавления функции яичников. ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как тРНК-рецептора ГнРГ так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo (Chegini N., Rong H. et al., 1996). Анализируя механизмы действия агонистов ГнРГ, можно заключитьь, что данная группа препаратов в настоящий момент является самым патогенетическим средством воздействия на миому матки. В то же время потенциал агонистов ограничен слишком выраженным отрицательным влиянием на организм женщины, в особенности на ее костную систему, вегетативными расстройствами. Поэтому назначение препаратов сроком не более б мес. После отмены агонистов в подавляющем числе случаев ре цидивирует заболевания: миоматозные узлы возвращаются к исходным размерам и продолжают рост. В предоперационном использовании агонистов ГнГР имеется несколько повышенный риск рецидива миомы после миомэктомии (Fauconnier A. et al, 2000). Возможно, это связано с уменьшением мелких миоматозных узлов и затруднением их визуализации удаления в ходе операции.
Оценка клинической эффективности лечения бусерелином в инъекционной форме
Фармакоэкономический анализ агонистов ГнРГ проводился в открытом проспективном исследовании в течение периода времени с 2003 по 2009 год в проспективном нерандомизированном исследовании. Проведение фармакоэкономического анализа подразумевает оценку эффективности фармакотерапии в соотношении с затратами. Первым этапом аналкза избирался параметр, по которому оценивается эффективность лекарственного средства. Это не всегда простая задача, т.к. фармакодинамихг большинства фармакологических средств позволяет ожидать положительного влияния одномоментно на несколько патогенетических звеньев развития патологического процесса. Так, агонисты ГкРГ способствуют уменьшению болевого синдрома, выраженности анемизаций, повышению качества жизни. В нашем исследовании мы акцентировали внимание на регрессе миоматозных узлов с учетом основополагающего влияния этого процесса и на субъективную симптоматику размера доминирующего миоматозного узла, нередко являющегося детерминирующим фактором дальнейшей стратегии врачебного вмешательста, в частности, выбора способа и доступа оперативного вмешательства. Мы не включали в исследование пациенток, размер миоматозного узла которых превышал 5,5 см, т.к. ведущими специалистами з этой области акцентируется внимание на возможности перевода пациенток на прием КОК после уменьшения размеров узлов до2-2,5 см. Остальртым пациенткам желательно проведение оперативного вмешательства. Прх пациенток к каждому агонисту Г нРГ и сравнили с этим показателем традиционные показатели эффективности. Таким образом, с целью вычисления фармакоэкономического показателя «затраты-эффективность» мы использовали три параметра регресс миоматозных узлов, нивелирование анемии, комплаентность. С целью решения вопроса о формировании групп медикаментозной терапии и дальнейшего сравнительного фармакоэкономического анализа агонистов ГнРГ использовались рекомендации протокола «Лечение лейомиомы матки» (2005 г.), утвержденные заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым З.И. В соответствии с протоколом применение лекарственных средств, снижающих размер миоматозных узлов, допустимо при ряде условий: увеличение матки до размеров менее чем при 12 неделях беременности, определяемое пальпаторно, и/или эхографическая визуализация узлов лейомрюмы матки, расположенных интрамуралько и/кли субсерозно на широком основании; лейомиома матки впервые выявлена при гинекологическом осмотре, без жалоб или. с жалобами на некоторое увеличение менструальной крозопотери; объем матки- с опухолью менее 450 см по данным ультразвукового исследования; общий гемоглобин ъ крови не менее 100 г/л; отсутствие рентгенологических данных характерных. для подслизистой лейомиомы матки; пациентки, перенесшие консервативную миомэктомию; пациентки в тюстменопаузе с интрамуральной лейомиомой матки небольших размеров без признаков роста. С позиций терапевтической тактики в протоколе. рекомендуется: выделить миому, деформирующую полость матки (подслизистую), и субсерозную на ножке. Ори этих формах показано оперативное лечение вне зависимости от- наличия других факторов, поэтому пациентки с такой формой заболевания не включались в группы фармакотерапии. Согласно рекомендациям все остальные локализации узла - субсерозная на широком оснований, и интрамуральная - требуют одинаковых врачебных действий и могут быть объединены, в таких случаях приемлема консервативная терапия медикаментозными средствами.
Проведено открытое рандомизированное, по принципу «случай-контроль» исследование, включающее 144 пациентки в возрасте 28 - 47 лег, длительность наблюдения 6 мес. Диагноз лейомиомы верифицировали согласно общепринятым рекомендациям. Группа № 1 (34 пациентки) принимала бусерелин 3,75 мг, в/м однократно, каждые 4 нед., группа № 2 (38 пациенток) принимала бусерелин (бусерелина ацетат р-р 0,2%) з интраназальной форме, разовая доза препарата при полном нажатии помпы -150 мкг, суточная 900 мгк, группа № 3 (36 пациенток) принимала гозерелкн (Золадекс, AstraZeneca UK Ltd, Великобритания) инъекционно 3,6 мг ЇІ/К однократно, каждые 4 нед., группа № 4 (36 пациенток) лечилась трипторелином (Ipsen Pharma Biotech, Франция) в/м 3,75 мг каждые 28 дней.
Подавляющая часть пациенток основной причиной согласия на применение лекарственного препарата назвала возможность избежать и/ил?: отсрочить оперативное вмешательство, для многих пациенток наиболее приоритетно сохранение репродуктивной функции, при этом определеннее желание после лечения планировать беременность высказали тридцать семь женщин.
Основным оцениваемым результатом лечения в данном исследовании явилось уменьшение размеров миоматозных узлов на 50% в сравнении с исходными при первичном обследовании. Диагноз и степень тяжести железодефицитной анемии верифицировался традиционно по степени снижения уровня гемоглобина, учитывалось количество эритроцитов. В исследование включались пациентки со степенью анемии не выше первой, т.к. традиционно средняя и тяжелая анемия является дополнительными факторами, склоняющими врача предпочесть хирургическую тактику лечения консервативной. В ходе обследования женщин с выявленной анемией были исключены все другие возможные причины этих состояний, кроме лейомиомы. На каждый врачебный прием больные приходили с упаковками от введенных препаратов, количество упаковок и дни, в которые
женщина вводила препарат, фиксировалось в протоколе. При пропуске введения или задержке инъекции более трех дней комплаентность пациентки считалась низкой.
Регуляторно-адаптивный и вегетативный статус пациенток с миомой матки на фоне применения гозе-релина
Проблема сохранение репродуктивной функции женщины путем повышения шансов избежать оперативного вмешательства или успешного провести органосберегающие операции привело к появлению новых фармакологических возможностей. Наиболее эффективной клинике -фармакологической группой для фармакотерапии миомы матки являются агонисты ГнРГ. Проведенное нами исследование позволило детализировать фармакоэкономические аспекты примения бусерелина в интраназальной и инъекционной формах, гозерелина, трипторелина.
Наиболее низкое значения коэффициента «затраты-эффективность» по критерию регресса миоматозных узлов из агонистов ГнРГ имеет инъекционная форма бусерелина, что позволяет рекомендовать ее в качестве доминирующей альтернативы при лечении пациенток с миомой матки. Клиническая эффективность лекарственного средства обеспечивается достаточной комплаентностью пациентов, т.е. готовностью и возможностью выполнять рекомендации врача в полном объеме. Поэтому мы дополнительно изучили приверженность к лечению пациенток, находящихся на каждой изучаемой схеме лечения лейомиомы. Прослеживалась зависимость эффективности терапии от приверженности пациенток к лечению. У тех женщин, которые не проявили высокую комплаентность наблюдалось уменьшение размера миоматозных узлов не более, чем на 10-15%.
Интраназальное введение бусерилина имеет наивысшее значение CER по регрессу размеров миомы, что коррелирует с низкой комплаенткссть пациенток к лечению. Этот препарат применяется в дозе 900 мкг/сут, разовая доза препарата при полном нажатии помпы составляет 150 мкг; суточную дозу вводят равными порциями по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза в день через равные промежутки времени (6 - 8 ч) утром, днем и вечером, что снижает приверженность пациентов к лечению, особенно при длительном курсе лечения. Кроме традиционного «забывания» о приеме бусерелина пациентки отмечали неоднократный сознательный отказ от инсуфляции из-за сложившихся бытовых и профессиональных ситуаций. Анализ помесячной комплаентности показал достаточно высокую ее сохранность на протяжении первых двух месяцев со снижением в последующие. 107 Мено- и метроррагии, являющиеся характерным симптомом леиомиомы являются одной из причин формирования железодефицитного состояния. Применение лекарственных средств, уменьшающих размер миоматозных узлов, нивелирует мено- и метроррагии, способствуя медикаментозной коррекции анемии. Однако в исследуемой нами группе нк один препарат не вызвал устранение анемии у всех пациенток. Это подчеркивает необходимость активного терапевтического вмешательства, з частности, назначение железосодержащих лекарственных средств. Так, например, одним из возможных схем может быть рекомендация сорбифера дурулеса, фармакоэкономические преимущества, которого недавно доказаны (Воробьев П.А., 2009) в сравнении с несколькими препаратами железа. Железо в этом препарате представлено именно в виде сульфата, количество элементарного железа адекватно восполнению потребностей при патологак при двукратном приеме в сутки (100 мг/таб), что обеспечивает адекватную комплаентность, в том числе и за счет улучшения переносимости. Содержащаяся в препарате аскорбиновая кислота способствует повышению абсорбции железа в кишечнике, а проницаемый матрикс - постепенное высвобождение из лекарственной формы, пролонгированную абсорбцию и ее независимость от условий желудочно-кишечного тракта (рН среды, активности ферментов). Эти факторы позволяют пациентам лучне переносить высокие (100 мг и более) дозы железа (Городецкий В.В., 2007). Эффективность в отношении нормализации показателей анемии з первые месяцы приема интраназального бусерилина, с нашей точки зрения объясняется именно сохранностью в эти сроки комплаентности, а следовательно, достижению терапевтической концентрации в кровотоке с адекватным, снижением выраженности меноррагии. CER по этому показателю оказался самый низкий (табл. 5). Для регресса миоматозного узла должна быть сформирована более длительная гипоэстрогения, что в условиях низкой комплаентности в реальной клинической практике существенно снижает фармакоэкономическую эффективность интраназальной формы 108 бусерелина, но не снижает достоинство этой формы в отношении миомзависимой меноррагии в первые месяцы лечения. Сопоставимая эффективность в отношении нормализации показателей анемии в первые месяцы приема интраназального бусерилина, с нашей точки зрения объясняется именно сохранностью в эти сроки комплаентности, а следовательно, достижению терапевтической концентрации в кровотоке с адекватным снижением выраженности меноррагии, что поддерживает актуальность этой формы препарата при активном формировании или поддержании комплаентности пациенток на максимальном уровне.
Источники информации, методы и причины самолечения пациенток с лейомиомой матки, подвергшихся хирургическому вмешательству
Одной из задач исследования явилось определение регуляторно-адаптивных возможностей и вегетативного статуса пациенток с миомой матки и сравнительная оценка их динамики в зависимости от применяемой медикаментозной или хирургической тактики лечения. Параметры гемодинамики рассматриваются как чувствительный индикатор адаптационных реакций целостного организма, а вариабельность ритма сердца (ВРС) признана одним из наиболее информативных неинвазивных методов, свидетельствующих о нарушении адаптивно-регуляторных возможностей организма, обусловленных влиянием как физиологических, так и патологических факторов (Веневцева Ю. Л. и соавт., 2000; Рябыкина Г. В. и соавт., 2001; Воробьев К. П., 2000; Сафронов Б. Г. и соавт., 2006; Агаджанян Н.А., 2006). Для оценки уровня адаптационных возможностей организма используется индекс функциональных изменений (ИФИ), позволяющий в условных единицах-баллах градуировать уровень функционирования организма на удовлетворительную адаптацию, напряжение механизмов адаптации, неудовлетворительную адаптацию и срыв адаптации (Баевский P.M., Берсенева А.П., 1997; Агаджанян Н.А., 2006). В процессе лечения пациенток с миомой матки агонистами ГнРГ нами проведена оценка временных и спектральных показателей ВРС, вычислен ИФИ, определены корреляционные связи этих показателей с модифицированным менопаузальным индексом (ММИ).
Формирование групп медикаментозной терапии для оценки влияния агонистов ГнРГ проводилось на основе рекомендации градации пациентов в протоколе «Лечение лейомиомы матки» (2005 г), утвержденных заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым В.И. Применение лекарственных средств, снижающих размер миоматозных узлов допустимо при ряде условий (увеличение матки до размеров менее чем при 12 неделях беременности, определяемое пальпаторно, и/или эхографическая визуализация узлов лейомиомы матки, расположенных интрамурально и/или субсерозно на широком основании; лейомиома матки впервые выявлена при гинекологическом осмотре, без жалоб или с жалобами на некоторое увеличение менструальной кровопотери; объем матки с опухолью менее 450 см3 по данным ультразвукового исследования; общий гемоглобин в крови не менее 100 г/л; отсутствие рентгенологических данных характерных для подслизистой лейомиомы матки; пациентки, перенесшие консервативную миомэктомию; пациентки в постменопаузе с интрамуральной лейомиомой матки небольших размеров без признаков роста; морфология эндометрия: железистая гиперплазия, полип тела матки или нормальное строение).
После установления на основании жалоб, данных анамнеза и физикального обследования первичного диагноза лейомиомы матки проводилось его инструментальное подтверждение и уточнение размеров миомы, локализации, объема матки с помощью ультразвукового исследования. Эхографический объем матки рассчитывался в соответствии с традиционным методом, он равен сумме ее длины, ширины и переднезаднего размера (в см), возведенной в третью степень и разделенной на 60,79 (эмпирически установленная константа). Если размеры лейомиомы матки соответствуют или превышают размер матки при 12 неделях беременности (450 см ), решается вопрос об оперативном лечении, пациентки включались в группу исследования, в которой проводилась сравнительная оценка регуляторно-адаптивных возможностей при разных видах доступа миомэктомий. При меньших ее размерах и отсутствии критериев исключения производилось раздельное диагностическое выскабливание эндометрия. После получения результатов морфологического исследования соскоба принимали решение о возможности динамического наблюдения с использованием средств консервативной терапии.
Пациенткам рекомендовался один из препаратов агонистов ГнРГ, в дальнейшем производился фармакоэкономический анализ в подгруппах. Группа № 1 (34 пациентки) вводила бусерелин 4,2 мг (Фарм-Синтез, Россия), в/м однократно, каждые 4 нед., группа № 2 (38 пациенток) использовала бусерелин (бусерелина ацетата раствор 0,2%), спрей назальный дозированный (Фарм-Синтез, Россия), суточная доза 900 мкг, группа № 3 (36 пациенток) принимала гозерелин (Золадекс, AstraZeneca UK Ltd, Великобритания) инъекционно 3,6 мг п/к однократно, каждые 4 нед., группа № 4 (36 пациенток) вводила трипторелин (Диферелин, Ipsen Pharma Biotech, Франция) в/м 3,75 мг каждые 4 недели.
В соответствии с рекомендациями инъекционный бусерелин водился в первые 4- 5 дней менструального цикла. В первый месяц лечения не наблюдалось достоверных отличий ИФИ в сравнении с исходными показателями. После трех месяцев лечения ИФИ возрос на 31% (р 0,05), напряжение механизмов адаптации имели 88,2% пациенток. После шести месяцев лечения увеличение ИФИ на 47% (р 0,01) в сравнении с исходным (рис. 12).
