Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки Ланчинский Виктор Иванович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Современные представления о миоме матки и методах ее лечения (обзор литературы) 14

1.1. Этиология и патогенез миомы матки 14

1.1.1. Генетика и молекулярная биология миомы матки 14

1.1.2. Роль половых гормонов, факторов роста, иммунной системы и апоптоза ..; 24

1.2. Методы диагностики миомы матки 32

1.3. Методы лечения миомы матки 35

1.3.1. Возможности консервативного лечения миомы матки 35

1.3.2. Современные методы хирургического лечения миомы матки 38

Глава 2. Материал и методы исследования больных 53

Глава 3. Генетические, иммуногистохимические исследования больных миомой матки и некоторые вопросы диагностики эпителиоидной лейомимомы 68

3.1. Молекулярно-генетический анализ (исследование делении в локусе 7q22) 68

3.2. Результаты иммуногистохимических исследований больных миомой матки 73

3.3. Эхографические и морфологические параллели в диагностике

эпителиоидной лейомиомы матки 84

Глава 4. Ретроспективный анализ историй болезни больных, подвергшихся хирургическому лечению по поводу миомы матки 91

Глава 5. Современные методы хирургического лечения миомы матки 98

5.1. Лапароскопическая миомэктомия -техника и результаты лечения ... 98

5.1.1. Техника, этапы лапароскопической миомэктомии 98

5.1.2, Результаты предоперационного обследования больных, ближайшие и отдаленные результаты оперативного лечения больных подвергшихся лапароскопической миомэктомии 105

5.2. Использование мини-лапаротомии при хирургическом лечении миомы матки 112

5.2.1. Техника и этапы операции 112

5.2.2. Результаты предоперационного обследования больных, ближайшие и отдаленные результаты оперативного лечения больных подвергшихся мини-лапаротомической миомэктомии 121

5.2.3. Клиническая характеристика больных, результаты предоперационного обследования больных, ближайшие и отдаленные результаты оперативного лечения больных подвергшихся мини-лапаротомической экстирпации и надвлагалищной ампутации матки 126

5.3. Комбинированное хирургическое лечение миомы 134

5.3.1. Результаты предоперационного обследования больных подвергшихся

комбинированной миомэктомии 135

5.3.2. Техника и этапы комбинированной эндоскопической миомэктомии .138

5.3.2. Техника и этапы комбинации открытой трансабдоминальной и эндоскопической трансвагинальной миомэктомии 145

5.3.3. Результаты лечения в раннем и отдаленном послеоперационном периоде 147

5.4. Возможности лазер-индуцированной термотерапии миомы матки .152

5.4.1 .Техника выполнения ИЛТТ 152

5.4.2. Предоперационное обследование больных 155

5.4.3. Оперативное лечение больных и течение раннего послеоперационного периода 159

5.4.4. Отдаленные результаты послеоперационного лечения больных после

ИЛТТ 170

5.5. Использование перевязки внутренних подвздошных артерий при хирургическом лечении миомы матки 178

5.5.1. Топографическая анатомия ВПА и история вопроса 179

5.5.2. Новый метод лечения миомы матки 183

5.5.3. Хиругический инструмент и техника выполнения операции 184

5.5.4. Изучение доплерометрического мониторинга кровотока в маточных артериях после перекрытия кровотока по ВПА 194

5.5.5. Результаты предоперационного обследования больных, ближайшие, отдаленные результаты оперативного лечения больных подвергшихся перевязке (клиппированию) внутренних подвздошных артерий и миомэктомии из различных хирургических доступов Л95

Обсуждение полученных результатов 202

Выводы 236

Практические рекомендации 238

Список литературы 239

• Этиология и патогенез миомы матки
• Возможности консервативного лечения миомы матки
• Молекулярно-генетический анализ (исследование делении в локусе 7q22)
• Лапароскопическая миомэктомия -техника и результаты лечения

Введение к работе

Актуальность темы

Миома матки представляет собой доброкачественную, хорошо отграниченную капсулированную опухоль, источником которой являются гладкомышечные клетки шейки или тела матки. Известно, что лейомиома наблюдается у каждой 4—5-й женщины, или примерно у 25% женщин старше 35 лет (21, 22, 74, 75, 80). Существуют данные, что миому матки могут иметь до 70% женщин репродуктивного возраста (114, 118, 137, 301,). При проведении серийных срезов всех макропрепаратов удаленных маток при гистерэктомиях, произведенных по поводу различной гинекологической патологии в 77% случаев была выявлена лейомиома матки, в 84% - множественная (137). При посмертных секционных исследованиях лейомиома была обнаружена у 50% женщин (299). Миома матки в сочетании с саркомой может встречаться в 0,7-3,1% наблюдений, а саркоматозные изменения миомы матки — в 1,6-3,1% случаев (7,11,26,175).

Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки основаны на представлениях о научных фактах из области цитогенетики, молекулярной генетики, эндокринологии, иммунологии, сферы межклеточного взаимодействия. На основе цитогенетического анализа биоптатов тканей миомы было доказано, что в 40-50% случаев миом при кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются различные хромосомные аномалии (209, 213,238,239,240).

Известна важная роль половых гормонов, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в развитии миомы матки. Содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов выше в миоме, чем в неизмененном миометрии, но ниже, чем в эндометрии, однако по степени гормональной чувствительности ткань миомы ближе к ткани эндометрия, чем миометрия. Считается, что основная роль в возникновении и росте миомы принадлежит синергическому влиянию на миометрии эстрогенов, факторов

роста и иммунореактивного инсулина (45, 162). С другой стороны, многочисленные клинико-лабораторные исследования указывают на усиление митотической активности миометрия под воздействием прогестинов (ПО, 160, 192,263,298).

Через действие ростовых факторов происходит гормональная стимуляция роста миоматозных узлов. Ростовые факторы (ЭФР, Р-ТФР, ИПФР, ФРФ) оказывают короткодистанционное, локальное действие и обеспечивают межклеточное взаимодействие. В организме имеется строгий иммунологический контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом. В результате нарушения баланса процессов пролиферации и апоптоза в миометрии возникает очаговая (локальная) гиперплазия миометрия. Подтверждением этому является повышение экспрессии в лейомиоме протоонкогена bcl~2 (ингибитор апоптоза) и кі-67 (отвечающего за клеточную пролиферацию). Основными, регулирующими системами пролиферации и апоптоза являются эндокринная и иммунная системы (63).

Общепризнанным методом постановки диагноза миомы матки является ультразвуковое сканирование органов малого таза (УЗИ). А для дифференцировки лейомиомы с аденомиозом или уточнения структуры миоматозного узла, возможно применение магнито-резонансной томографии (МРТ) или спиральной комгаотерной томографии (СКТ). По данным литературы значимость УЗИ в уточнении субмукозной миомы матки составляет 90,7%, а гистероскопии - 96%. Применение новых технологий - цветного доплеровского картирования (ЦДК), МРТ, СКТ позволяет диагностировать миому в 95 - 100% случаев (5 ).

Вопрос лечения миомы матки до настоящего времени остается наиболее трудным и дискутабельным (9, 20, 43, 49, 50, 54, 74, 75, 80, 114). Медленное, без выраженных клинических проявлений развитие заболевания длительное

7 время служило основанием для пассивного наблюдения за больными до тех пор, пока не появлялись симптомы, требующие оперативного вмешательства.

Выбор метода лечения определяется множеством факторов, в частности, особенностями патогенеза заболевания, формой и темпом роста опухоли, возрастом больной, отсутствием или наличием детей у женщины и т.д. Основной задачей терапии является либо удаление опухоли (хирургическое лечение), либо торможение опухолевого роста и регресс новообразования (консервативное лечение). Гормонотерапия имеет множество побочных эффектов, «маскирует» мелкие узлы миомы во время операции, носит временный эффект и при отмене препарата возобновляется рост и рецидив опухоли (5,43, 147,148).

Хирургическое лечение является наиболее эффективным методом лечения миомы матки, которое заключается либо в энуклеации узлов, либо в удалении тела или всей матки. Наиболее анатомичным и оптимальным методом лечения женщин репродуктивного возраста является миомэктомия, которая осуществляется из различных хирургических доступов: лапаротомического, лапароскопического, гистерорезектоскопического. При большом количестве узлов и внушительных размерах опухоли их удаляют через традиционный лапаротомнческий разрез (9, 43, 50, 54). При небольшом количестве миоматозных узлов с успехом используется лапароскопический доступ (43, 49, 50, 88, 175). При субмукозной миоме матки методом выбора считается гистерорезектоскопическое удаление узла (12,40,42, 87,135, 136, 147)

В последнее время _ для лечения миомы матки стала широко использоваться селективная эмболизация маточных артерий (256, 257). При всей мининвазивности данного способа его недостатки превалируют над достоинствами, а возможное сочетание множественной миомы с лейомиосаркомой может привести к непоправимой врачебной ошибке.

Известно, что рецидивирование миомы или продолжение роста мелких узлов довольно частое явление и составляет от 9 до 55% (5, 9, 43, 54, 114). С

8 другой стороны, многие женщины, даже предклимактерического периода, не желая расставаться с маткой, категорически отказываются от радикальной операции. У большинства больных с миомой матки выполняются радикальные операции, связанные со значительной хирургической травмой, кровопотерей и утратой репродуктивной функции.

Поэтому, сохранение матки и профилактика рецидива миомы, особенно у молодых женщин, явилось одним из ведущих направлений нашего исследования. Совершенствование техники таких операций для достижения оптимальных результатов лечения миомы матки является важнейшей задачей современной хирургии.

Цель исследования: изучение патогенеза лейомиомы,

усовершенствование техники оперативных вмешательств и разработка новых методов хирургического лечения миомы матки.

Задачи исследования

1. Исследовать молекулярно-генетические изменения при миоме матки.

2. Оценить роль факторов роста в патогенезе миомы матки.

3. Усовершенствовать диагностику миомы матки.

4. Определить показания и противопоказания для различных методов оперативного лечения миомы матки.

5. Разработать и внедрить новые методы оперативного лечения миомы матки.

6. Усовершенствовать технику оперативного вмешательства при миоме матки.

7. Оценить результаты хирургического лечения больных в раннем и позднем послеоперационном периоде, с учетом применения различных доступов и методов оперативного вмешательства.

Научная новизна

В настоящей работе с позиций молекулярно-генетического анализа биоптатов тканей миомы обнаружены хромосомные аномалии в ткани миомы.

9 Установлено, что в обследованной выборке российских больных миомой матки

ориентировочная частота делеции в хромосомном локусе 7q22 в клетках

опухолевого клона (в соответствии с наиболее консервативными критериями)

составляет не менее 9,1%.

Определена важная роль ростовых факторов в процессах развития доброкачественных опухолей матки, а также показана корреляция распределен изучаемых маркеров в тканях матки и лейомиоме в зависимости от гистологического строения опухоли.

Проведенные иммуногистохимические исследования позволяют предположить причины и механизмы возникновения и роста лейомиомы. Полученные данные моїут быть использованы для прогнозирования рецидивов и риска малигнизации опухолей.

Разработана и использована методика комбинированной миомэктомии . при миоме матки различной локализации, способствующая уменьшению травмы матки и улучшающая эффективность лечения.

Разработана техника проведения и методика выполнения интерстициальной лазер-индуцированной термотерапии миомы матки на базе Nd-YAG лазерной установки с применением волоконного световодного катетера с цилиндрическим рассеивающим наконечником, что способствовало немедикаментозному, стойкому уменьшению размеров миоматозных узлов. Морфологически продемонстрировано максимально щадящее отношение предложенного метода к окружающему патологические ткани интактному миометрию.

Разработана методика хирургического лечения миомы матки, заключающаяся в предварительной перевязке или клипировании внутренних подвздошних артерий с последующей миомэктомиеи из различных хирургических доступов, с целью уменьшения интраоперационной кровопотери и риска рецидива (патент на изобретение №2223700). Для более эффективного перекрытия кровотока по внутренней подвздошной артерии

10 (ВПА) при лапароскопии или мини-лапаротомии изобретена эндоскопическая

хирургическая игла (патент на изобретение №2269313).

Практическая ценность работы

Разработаны основные этапы лапароскопической миомэктомии с использованием хирургической иглы для зашивания раны на матке.

Показано, что обязательным условием при подозрении на возможное озлокачествление миометрия на фоне его доброкачественной гиперплазии является дополнительное исследование доплерометрических показателей внутриопухолевого кровотока (индекса резистентности и максимальной скорости кровотока).

Широкомасштабно использован мини-лапаротомический доступ при лечении миомы матки, определены преимущества данного доступа перед традиционной лапаротомией и лапароскопией и уточнена техника проведения соответствующих вмешательств.

Изобретенная и внедренная в хирургическую практику эндоскопическая игла позволяет эффективно зашивать и восстановливать рану на матке после миомэктомии.

Разработан и внедрен в клиническую практику комбинированный метод лечения множественной миомы матки, который позволяет оптимизировать тактику ведения и повысить качество лечения больных, за счет одномоментного выполнения всего необходимого объема вмешательства.

Метод иитерстициальной лазер-индуцированной термотерапии рекомендован для лечения миомы матки с различной локализацией узлов у пациенток репродуктивного возраста с бесплодием или желающих сохранить репродуктивную функцию, у пациенток пременопаузального возраста, при наличии противопоказаний к радикальному хирургическому лечению, обусловленных экстрагенитальной патологией, увеличивающей риск длительного анестезиологического пособия. Изменения в миоматозньтх узлах

после интерстициальной лазер-индуцированной термотерапии являются весьма стабильными, возобновления их роста не наблюдается.

Перевязка ВПА с миомэктомией предпочтительно использовать у женщин пременопаузального возраста с множественной миомой матки, с целью минимазации интраоперационной кровопотери и снижения риска рецидива заболевания.

Положения, выносимые на защиту

Одним из молекулярных механизмов развития миомы матки у больных в российской популяции является клональная делеция в хромосомном локусе 7q22 в опухолевых клетках.

Патогенез лейомиомы матки связан с увеличением экспрессии ростовых факторов (ЭФР, Р-ЭФР, ИПФР-І, р-ТФР, ТПФР), способствующих активации пролиферативных процессов и гипертрофии лейомиоцитов. Экспрессия факторов роста и маркеров клеточной пролиферации коррелирует с гистологическим строением лейомиомы.

Такое неблагоприятное интраоперационное осложнение, как вскрытие полости матки во время миомэктомии, происходит при сочетании миомы матки и аденомиоза, а также при наличии конгломерата узлов с наличием не диагностированного субмукозного узла миомы и при воспалительно-дегенеративных изменениях в узле с вовлечением слизистой оболочки матки.

Хирургическое лечение миомы матки предполагает использование, по показаниям» различных технологий открытых и эндоскопических оперативных вмешательств, ряд из которых были усовершенствованы и апробированы в настоящей работе.

Лапароскопический доступ предпочтителен для проведения миомэктомии у больных с субсерозным расположением узлов и у больных с единичными миоматозными узлами интерстициальной локализации. Тогда как мини-лапаротомическая миомэктомия, снижающая вероятность возникновения осложнений и способствующая более качественному зашиванию разрезов на

12 матке с уменьшением интраоперационной кровопотери, является методом выбора в случае технических затруднений при выполнении энуклеации миоматозных узлов неблагоприятной локализации.

Метод комбинированной лапаро-вагинальной миомэктомии является методом выбора для лечения множественных узлов различной локализации (включая подслизистую), снижающий риск интраоперационных осложнений, травматизацию миометрия, а также сокращающий пребывание пациенток в стационаре и способствующий быстрой реабилитации больных после оперативного лечения.

Метод интерстициальной лазер-индуцированной термотерапии миомы матки повышает эффективность лечения труднодоступных узлов миомы матки (продолжительное уменьшение их размеров немедикаментозного характера), а перевязка или клипирование внутренних подвздошних артерий с последующей миомэктомией из различных хирургических доступов способствует сохранению органа, уменьшению интраоперационной кровопотери и возникновению риска рецидива миомы матки.

Апробация диссертационного материала

Материалы исследования доложены и обсуждены на: Международном конгрессе «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Армения, Ереван, 2001); V Всероссийском съезде по эндоскопической хирургии (Москва, 2002); 17-м Европейском конгрессе акушеров и гинекологов (Чешская республика, Прага, 2002); V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003); 12-м конгрессе Европейского общества гинекологов эндоскопистов (Люксембург, 2003); VII Всероссийском съезде по эндоскопической хирургии (Москва 2004).

Обсуждение диссертации (апробация) состоялось на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии 1-го лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 27.06.2007 г).

Внедрение результатов работы

Разработанные критерии оперативного лечения и техника операций у больных миомой матки внедрены в практику отделения оперативной гинекологии клиники акушерства и гинекологии ММА им. И-М.Сеченова. Результаты работы используются на семинарах, лекциях и практических занятиях со студентами и ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова. Создан учебный фильм «Мини-лапаротомия в гинекологической практике».

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 29 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 2 главы в книге и 8 статей (из них - 6 статей в рецензируемых журналах из перечня ВАК РФ). Получено 5 патентов на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 268 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список используемой литературы содержит 97 отечественных и 208 иностранных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 33 рисунками.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИОМЕ МАТКИ И МЕТОДАХ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы) 1.1. Этиология и патогенез миомы матки 1Л.1. Генетика и молекулярная биология миомы матки

Традиционно основное число работ и публикаций, связанных с изучением миомы матки, посвящено разработке новых консервативных и хирургических методов лечения (9, 43, 50 , 111, 114, 137). В то же время значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки. Результаты мультицентровых близнецовых исследований, а также анализ заболевания у лиц с множественными наследственными маточно-кожными леиомиомами подтверждают роль генетических факторов в патогенезе этих опухолей, в особенности - нарушений функционирования генетического аппарата соматических клеток гладкой мускулатуры. (161, 197, 226). В отечественной литературе, за исключением единичных сообщений (4), практически отсутствуют публикации по данному аспекту изучения миомы матки.

Одним из наиболее значимых результатов внедрения молекулярного подхода в изучении миом матки явилось совершенствование классификации этого заболевания на основе цитогенетического анализа биоптатов тканей, вовлеченных в патологический процесс. Не менее чем в 40-50% случаев миом прр кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфичными для данной патологии (238, 261). Эти данные позволили разделить миомы матки на несколько цитогенетических подгрупп - в соответствии с обнаруживаемыми хромосомными аберрациями в миоматозных узлах: транслокация t( 12; 14)(q 15;q23-24); делеция del(7)(q22q32); хромосомные перестройки, затрагивающие локусы 6р21, 10q; трисомия по 12-й хромосоме; делеции локуса 3q (209, 213, 245). Проведенное недавно исследование 217 образцов опухолей

15 выявило положительную корреляцию между наличием цитогенентической аномалии и анатомической локализацией миомы. Было показано, в частности, что интрамуральные или субсерозные миомы гораздо чаще имеют аномальный кариотип по сравнению с субмукозными миомами (117). В другом исследовании было продемонстрирована четкая взаимосвязь между аномальным кариотипом и размером миомы, при этом в тканях наибольших по размеру опухолей выявлялась цитогенетическая аномалия t(12;14); напротив, опухоли с делецией 7-й хромосомы имели более малый размер, а опухоли с мозаичными кариотипами характеризовались «промежуточными» размерами (262).

Полученные данные, несомненно, носят неслучайный характер. Общеизвестно, что анатомическая локализация миомы в матке (интрамуральная, субмукозная, субсерозная) является важнейшим параметром ее классификации. В недавних исследованиях Brossens с соавторами (1998) показано, что миомы субмукозной локализации нередко имеют меньшее количество цитогенетических аномалий по сравнению с интрамуральными и субсерозными опухолями (12% против 35% и 29%, соответственно). Эти данные дополняют более ранние работы, в которых была показана взаимосвязь большего размера опухоли с наличием хромосомных аномалий и/или их характером (236, 245, 262). Таким образом, те или иные хромосомные перестройки в гладкомышечных клетках могут служить прогностическими факторами, позволяющими высказывать обоснованное предположение о характере прогрессирования патологического процесса.

Около 20% кариотипически аномальных миом имеют характерную патологию t(12; 14) — транслокацию участков 12-й и 14-й хромосом (эти участки меняются местами). Данная транслокация представляет собой наиболее частую хромосомную аберрацию и первую цитогенетическую аномалию, для которой была показана специфическая связь с миомой матки (227). Обнаружение перестроек в той же хромосомной области 12q при других мезенхимальных

солидных опухолях (ангиомиксомы, фиброаденомы молочной железы, эндометриальные полипы, гемангиоперицитомы, липомы, легочные хондроидные гаматомы и аденомы слюнных желез) подтверждает вероятную локализацию соответствующих мутантных генов, ответственных за опухолевый рост, в хромосомном локусе 12ql4-15; (209).

Делеция в области 7-й хромосомы dei(7)(q22q32) также является достаточно частой аномалией при миомах матки и наблюдается примерно в 17% кариотипически аномальных миом (186, 242) Потеря генетического материала на длинном плече 7-й хромосомы и, в особенности, перестройки участка q22 в опухолевых тканях выявляются достоверно чаще по сравнению со всеми другими солидными опухолями (267). Обнаружение этой аномалии в качестве единственного повреждения при некоторых миомах указывает на ее роль в качестве наиболее раннего генетического события в возникновении миомы. Данная делеция можег наблюдаться одновременно с вышеупомянутой аномалией t(12;14), указывая на вовлечение делеции 7-й хромосомы в последовательный процесс кариотипической эволюции миом.

Интерстициальные делеции длинного плеча 7-й хромосомы (так же как транслокации, вовлекающие эту хромосомную область) были неоднократно описаны и при других доброкачественных мезенхимальных опухолях, включая липомы и эндометриальные полипы (13, 138, 280). В некоторых случаях патология 7-й хромосомы была единственной обнаруживаемой в ткани опухоли цитогенетической аномалией. Интересно отметить, что делеции 7q также были выявлены в небольшом числе (7,6%) первичных миелоцитарных лейкемий и миелодиспластическом синдроме (19%). Еще чаще эти специфические делеции наблюдаются при вторичной миелоцитарной лейкемии (26,8%) и вторичном миелодиспластическом синдроме (41%), для которых они рассматриваются как

плохой прогностический фактор (141). Полученные данные указывают на принципиальную возможность оценки прогноза заболевания у носителей указанной делеции при различных типах мезенхимальных опухолей (в том

17 числе при миомах матки), что свидетельствует об универсальном значении

выявления данной кариотипической аномалии.

Еще одной универсальной хромосомной патологией при мезенхимальных опухолях (липомы, легочные хондроидные гамартомы, эндометриальные полипы, миомы матки) являются перестройки в хромосомной области 6р21 (140, 279). При миомах матки эти перестройки наблюдаются с частотой до 5% и включают транслокации t(l;6)(q32;p21), t(6;14)(p21;q24) и t(6;10)(p21;q22), а также инверсии и транслокации других хромосомных участков (239,279).

При миомах описано большое число других цитогенетических аномалий, которые встречаются с меньшей частотой. Среди них, в частности, описаны случаи с разнообразными аберрациями Х-хромосомы, в особенности вовлекающие область Хр11-р22 (154, 244). До сегодняшнего времени в этой области не идентифицировано очевидных генов-кандидатов, непосредственно ответственных за развитие миом матки.

При миомах матки описаны также структурные перестройки хромосомы 1, особенно в форме кольцевых хромосом - r(l)(p34q32). Кольцевые хромосомы обнаружены в небольшом числе миом матки и часто наблюдаются в сочетании с другими хромосомными аномалиями, поэтому они, по-видимому, могут представлять собой вторичную патологию. Другие структурные аберрации 1-й хромосомы, выявленные при миомах матки, включают t(l;6)(q23;p21) и t(l;2)(p36;p24) (218). На сегодняшний день, однако, на 1-й хромосоме не идентифицировано ни одного гена-кандидата, который мог бы играть роль в формировании миом. В единичных случаях миом матки описаны также другие патологии кариотипа опухолевой ткани - моносомия по 10-й хромосоме, делеции участков 10q, перестройки хромосомы 3 и др. (213,237).

Отдельной важнейшей проблемой является оценка характера и последовательности молекулярных событий, приводящих к развитию множественных миом матки, представляющих собой самостоятельную и весьма сложную проблему гинекологии. Цитогенетические исследования

18 множественных миом, развивающихся в одной матке, показали наличие различных хромосомных изменений в разных узлах (т.е. самостоятельный молекулярный «портрет» каждого узла), что дает основание предполагать самостоятельное развитие отдельных опухолей (214, 290). Отсюда следует важнейшее заключение о независимом клональном характере множественных миом матки, что подтверждается результатами ряда экспериментальных исследований, выполненных с использованием различных методически подходов (174, 220, 240). Открытие гетерогенности хромосомных аберрраций при множественных миомах вполне соответствует общепринятой «многоэтапной» гипотезе развития опухолей, согласно которой функция (или дисфункция) ряда генов в множественных локусах приводит к опухолевому росту (24). Генетическая (хромосомная) гетерогенность опухолей удовлетворительно объясняет наблюдаемые при миомах клинико-патологические различия, включая вариации размеров миом и различия реакции на гормональную терапию. Таким образом можно заключить, что для роста и малигнизации миом имеет значение не столько определенная последовательность мутаций в критическом гене (генах), сколько совместное действие ряда самостоятельных генов и аккумуляция мутированных локусов -как это описано для большого числа злокачественных опухолей (126,169).

Исследование критической хромосомной области 12ql5, вовлеченной, как указывалось выше, в перестройки при ряде солидных опухолей (этот хромосомный локус получил название локуса аберрантного мультивидовоіч) опухолевого роста), позволило идентифицировать первый «каузативный» ген — HMGIC, который имеет прямое отношение к генезу опухолей (108, 109, 144, 276). Посредством комбинации белок-белковых и белок-ДНК взаимодействий данные протеины регулируют конформацию ДНК и доступность транскрипционных факторов по отношению к генам-мишеням, тем самым влияя на активность генов. Ген HMGIC особенно широко экспрессируется в фетальных и интенсивно делящихся тканях (179, 213) показано также

ингибирование . клеточной трансформации и обратимость опухолевого

фенотипа клеток после подавления экспрессии HMGIC (112). Все эти данные свидетельствуют о ключевой роли гена HMGIC в регуляции клеточной пролиферации.

При молекулярном анализе миом матки было установлено, что цитогенетические аномалии в области 12ql5 сопровождаются обычно разрывами ДНК вне кодирующей области гена HMGIC; это предполагает вовлечение дистантных по отношению к гену регуляторных последовательностей, что ведет к аномальной экспрессии HMGIC (272). Сходный механизм нарушения функции «опухолевых» генов (изменение уровня их экспрессии при разрывах ДНК на удалении от собственно кодирующей области) характерен также для лимфомы Беркитга и некоторых других лимфом (181), что указывает на универсальность такого «дизрегуляторного» типа молекулярно-генетической патологии в генезе опухолевой трансформации. Не исключается также и нарушение экспрессии гена HMGIC на уровне мРНК (214), однако подтверждение этого требует дальнейших исследований.

После недавнего картирования гена эстрогенного рецептора-бета (ESR2) на хромосоме 14q23-24 этот ген стал интересным потенциальным партнером HMGIC в типичной для миом матки цитогенетической транслокации t(12;14) (152, 230). Действительно, важное значение эстрогенов для биологии маточных лейомиом подтверждается рядом хорошо известных фактов: а) миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте; б) размер миомы матки может драматически может увеличиться во время беременности; в) во время менопаузы миома матки нередко регрессирует в своем развитии. Проведенный анализ различий в структуре и экспрессии гена ESR2 между опухолями с транслокацией t(12;14) и без таковой показал отсутствие значимых отклонений уровня ESR2-MPHK у носителей транслокации t(12;14), а также отсутствие разрывов гена ESR2 в процессе перестройки t(12;14) (247) . Можно заключить,

20 что ген ESR2, по-видимому, не вовлечен напрямую в патогенез данного цшогенетического подтипа мимы матки.

В хромосомной области 14q23-24 картирован и другой интересный ген -RAD51B, функции которого заключаются в восстановлении ДНК после рекомбинации и, следовательно, могут иметь существенное значение в туморогенезе (273). Эксперименты с использованием методов FISH и RT-PCR показали, что в клеточных линиях миомы матки экспрессируются комбинированные «сшитые» транскрипты HMGIC-RAD51В и RAD51 В~ HMGIC (213). Поскольку большинство хромосомных разрывов, вовлекающих HMGIC, локализуются вне данного гена, вышеуказанные выявленные «сшитые» транскрипты является беспрецедентным феноменом, биологическая значимость которого требует подтверждения на некультуральной (нативной) опухолевой РНК.

При исследовании «цитогенетически горячей» хромосомной области 6р21 был идентифицирован ген HMGIY, имеющий отношение к тканевой архитектонике и являющийся в связи с этим геном-кандидатом для миомы матки (193). В ряде работ была продемонстрирована перестройка локуса HMG1Y в гамартомах различных тканей, а также перицентрическая инверсия участка критического //MGJY-содержащего сегмента хромосомы 6р21 в тканях миомы матки. Несмотря на значительный уровень структурного сходства между HMGIC и HMGIY, паттерны экспрессии этих двух белков существенно различаются, что позволяет предположить существование различий в регуляторних элементах и функциональной роли данных белков. В частности, было отмечено, что повышение экспрессии HMGIY (в отличие от HMGIC) коррелирует со злокачественным фенотипом ряда опухолей (легких, тимуса, эпителия молочных желез, простаты) у крыс и человека (13, 98, 133, 196, 254, 284). Однако, достаточная экспрессия гена HMGIW может наблюдаться также и в неопухолевых клетках, включая фибробласты, клетки интестинального тракта, поджелудочной железы, легких, почек и слюнных желез (133, 283).

Анализ хромосомной области 7q22, относительно нередко вовлекаемой в
перестройки при миомах матки, выявил ген-супрессор опухолевого роста
CUTL1: для данного гена в 15% образцов тканей миом матки была выявлена
потеря гетерозиготносте и более чем в половине образцов - снижение его
экспрессии (303). Ген фактора инициации репликации ДНК (ORC5L) также
картирован в области 7q22 и делегирован в части случаев миом матки (185).
Поскольку белок ORC5 является субединицей коплекса репликации ДНК,
весьма интимно связанного с клеточным ростом, логично высказать
предположение, что нарушение функции данного белка может каким-то
образом вносить вклад в нестабильность миом с делециями 7q22. Несмотря на
идентификацию этих и еще нескольких привлекательных по своей локализации
генов-кандидатов на хромосоме 7q22, до сих пор ни для одного из них строго
не доказана этиологическая роль в генезе миомы матки. Ясно лишь, что
вследствие значительной протяженности данной области и насыщенности ее
различными генами задача обнаружения патогенетических

последовательностей ДНК в этом локусе является чрезвычайно сложной. Недавно молекулярный анализ участка 7q22 в образцах миоматозных тканей определил критический участок размером 4 сантиморганиды, общий для опухолей с цитогенетически выявляемыми делециями, что еще раз указывает на важную роль генетичесого локуса 7q22 в развитии миом матки (295). Выявление опухолей, в которых единственной обнаруженной аномалией является del(7)(q22q32), может служить подтверждением ранней этиологической роли данной мутации, однако в этик случаях нельзя исключить также наличие дополнительных субмикроскопичксих мутаций в других локусах.

Известны несколько заболеваний, проявляющихся гамартомами и липомами, т.е. теми видами опухолей, которые генетически связаны с миомами матки: а) болезнь Ковдена — аутосомно-доминантное заболевание с множественными гамартомами и высоким риском возникновения рака

22 щитовидной и молочной желез; б) аллельный синдром Баннаяна-Зонана -

аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся гамартоматозным полипозом; в) множественный липоматоз - развитие множественных (преимущественно кожных) липом. Синдромы Ковдена и Баннаяна-Зонана обусловлены мутациями в гене PTEN (хромосома 10q23.3), кодирующем белковую фосфатазу, нарушение функции которой делает клетки менее чувствительными к апоптозным стимулам (281). Учитывая генетическую взаимосвязь гамартом, липом и миом матки, обследование лиц с любыми из этих опухолей может пролить свет на молекулярные основы миомы матки.

Наличие генетической предрасположенности к развитию миомы матки подтверждено большим числом цитогенетических и эпидемиологических данных.

Во-первых, ряд исследований показали, что миомы встречаются с существенно большей частотой у афроамериканских женщин, чем у белых американок, и это различие не может быть полностью объяснимо различиями в комплекции, социально-экономическом статусе, доступности медицинской помощи и т.д. (219). Указанное различие является особенно значимым в свете анализа межрасовых различий по другим гинекологическим проблемам. Например, изучение расовых принадлежностей у женщин с нарушениями менструального цикла и патологией яичников не показало существенной разницы в распределении данных заболеваний между расами; это ярко контрастирует со стабильно увеличенной (в 2-3 раза!) частотой миом матки у негритянок.по сравнению с белыми женщинами в американской популяции (197,219).

Во-вторых, проведенное исследование 97 семей (215 больных женщин и их родственников первой степени родства) показало, что миома матки вдвое чаще встречается у женщин, имевших в семейном анамнезе 2 и более повторных случаев данного заболевания среди родственниц (297).

В третьих, существование наследственного фактора в этиологии миомы

23 матки подтверждается семейными исследованиями синдрома Рида. Это наследственная болезнь характеризуется появлением у женщин множественных кожных лейомиом (с поражением т. erector ріїї) либо миом матки, а нередко и сочетанием обоих указанных типов опухолей (258, 285). Потенциальный локус для множественных миом кожи картирован на хромосоме 18р 11.32, однако пока никаких генов-кандидатов в данной области не идентифицировано (213). После изучения большого числа обширных семей с синдромом Рида (включавших множество родственников с лейомиомами) обсуждались различные возможные типы наследования предрасположенности к лейомиом -аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный доминантный, однако достоверные доказательства какого-либо из этих типов наследования до настоящего времени отсутствуют (161).

В-четвертых, близнецовые исследования (анализ 1232 монозиготных и 751 дизиготных близнецовых пар женщин), в которых сравнивалась частота гистерэктомии у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, выявили в два раза более высокую конкордантность по гистерэктомии у монозиготных близнецов, дав серьезное основание в пользу генетической предрасположенности к заболеваниям, лечение которых предполагает гистерэктомию (291). Поскольку миома матки обусловливают примерно 30% всех гистерэктомии, резонно предположить, что наследственная предрасположенность, по-видимому, вносит существенный вклад в развитие миомы матки.

Таким образом, все вышеизложенные данные убедительно свидетельствуют о роли генетического компонента в этиологии миомы матки. Очевидно, что важнейшей областью дальнейшего исследования является изучение больных женщин и их родственников первой степени родства, также имеющих миомы матки. Доступность для исследования таких лиц не только будет способствовать быстрому прогрессу цитогенетических и молекулярно-генетических исследований, но также будет являться ключевым условием для

24 определения генетических локусов и соответствующих молекулярных продуктов мутантных генов, которые вносят вклад в развитие миомы матки.

1.1.2. Роль половых гормонов, факторов роста, иммунной системы и апоптоза

Давно известна важная роль половых гормонов в возникновении и развитии миомы матки, что подтверждается рядом хорошо известных фактов: а) миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте; б) размер миомы может значительно увеличиться во время беременности; в) во время менопаузы миома матки нередко регрессирует в своем развитии; г) лечение миомы аналогами рилизинг-гормонов сопровождается гипоэстрогенемией и уменьшением объема опухоли.

Реализация гормонального эффекта на клеточном уровне состоит в специфическом связывании стероидных гормонов со своим цитоплазматическим рецептором и образованием комплекса «гормон-рецептор». После образования этих комплексов последние перемещаются в ядро, где гормоны связываются с ответствующими ядерными рецепторами. Как и в случае цитоплазматических рецепторов, для эстрогенов и антиэстрогенов существует общий ядерный рецептор. Комплекс «ядерный рецептор-гормон» связывается с определенным участком хроматина, в результате чего наступает депрессия определенных участков генома, сопровождаемая синтезом информационной РНК, которая переносит генетический сигнал на рибосомы, где эта информация реализуется в виде специфического синтеза белка и обусловленной этим стимуляции или подавлением клеточного деления.

Главным индуктором роста миомы матки традиционно считался эстрадиол. Большое значение в понимании гормонального генеза миомы матки имело изучение подобных опухолей в эксперименте. Впервые A.Lacassgne (1932), а затем W.Nelson (1957) и др. показали, что введением экстрогенных веществ можно получить экспериментальные миомы. Считается, что основная роль в возникновении и росте миомы принадлежит синергическому влиянию на

25 миометрии эстрогенов, факторов роста и иммунореактивного инсулина (45,

162). Эстрогены стимулируют синтез экстрацеллюлярного мактрикса через

увеличение содержания в клетке м-РНК, кодирующей коллаген 1 и 111 типов и

сшивающий белок коннексин-43 (263). Савицкий Г.А. и соавт. (1985) выявили,

что все ткани матки женщины, больных миомой матки, реагируют на колебания

уровня половых гормонов в локальном кровотоке изменением концентрации

своих рецепторов в основном таким же образом, как это описано для

нормальных тканей. Эстрадиол индуцирует образование сначала своих

рецепторов (пик на 6-10 дни цикла), а затем прогестероиовых (пик на 11-14 дни

цикла). Выявлено также, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах

матки выше, чем в периферической крови (феномен локальной

гипергормонемии) (75). Однако в клинической практике миома матки

наблюдается как у женщин с нормальным овуляторным циклом и неизмененнм

гормональным статусом, так и у больных с гормональными сдвигами.

Было выявлено, что в узлах лейомиомы имеется большее число

рецепторов эстрадиола, чем в окружающем миометрии, a Buchi К. и Kelles Р.

этих различий не обнаружили (119). Некоторые авторы объясняют увеличение

темпа роста опухоли с преобладанием эстрогеновых рецепторов в миометрии

по сравнению с нормальным миометрием (45). Василевская Л.И. и соавт. (1982)

установили различие концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона при

«истинном» и «ложном» росте фиброматозных узлов. Выявлена наибольшая

концентрация рецепторов эстрадиола и прогестерона при «истинном» росте, а

наименьшая - при «ложном» (162). Содержание эстрогеновых и

прогестероиовых рецепторов выше в миоме, чем в неизмененном миометрии,

но ниже, чем в эндометрии. По степени гормональной чувствительности ткань

миомы ближе к ткани эндометрия, чем миометрия. Концентрация рецепторов

стероидных гормонов не коррелирует с концентрацией эстрогенов и

прогестерона в сыворотке крови (162). Изучение рецепторного аппарата в

миоме матки и неизмененном миометрии выявило повышение количества

26 рецепторов прогестерона в ткани опухоли (298). При одинаковом количестве нрогестероновых рецепторов типов А и В в неизменном миометрии, выявлено избыточное количество в лейомиоме рецепторов типа В, которые имеют большое сродство к прогестерону (160). Доказано, что прогестерон ингибирует синтез эстрогеновых рецепторов в миометрии в отличие от стимулирующего влияния эстрогенов на синтез прогестероновых рецепторов (101). При назначении аналогов рилизинг-гормонов концентрация рецепторов эстрадиола в миоматозных узлах становилась выше, что очевидно связано со снижением концентрации прогестерона, который угнетает босинтез рецепторов эстрадиола (263). Исследуя ультраструктурные особенности культивированных гладких мышечных клеток из миомы и из нормального миометрия в среде, содержащей эстрогены и прогестерон, обнаружено проявление большей клеточной активности (увеличение числа миофиламентов), чем у клеток, росших в среде, содержащей только эстрогены (192). При определении зависимости между менструальным циклом и количеством митозов в миоме, выявлено, что митотический уровень в лютеиновую фазу цикла оказался более чем в 3 раза выше, чем в фолликулярную и в 1,5 раза выше, чем во время менструации (110, 192). Применение высоких доз медроксипрогестерона повышало число митозов в миометрии и лейомиомах in vivo (ПО). Антагонисты прогестерона индуцировали аменорею и значительно уменьшали объем матки при сохранении концентрации эстрадиола на уровне ранней фолликулярной фазы (263). Сочетанная заместительная терапия эстрогенами и прогестероном в посгменопаузе усиливала пролиферативные процессы в миоме. Тогда как при введении только эстрогенов показатель пролиферации сопоставим с таковым у женщин, которые не получали лечение в постменопаузе (263). Анализ образцов ткани матки в трех группах женщин, у которых была произведена гистерэктомия, показал зависимость между использованием синтетических прогестинов и возрастанием митотической активности в лейомиомах (110).

27 Необходимо отметить, что данные литературы о роли половых гормонов

в возникновении и развитии миомы матки весьма противоречивы. Однако

многочисленные клинико-лабораторные исследования свидетельствуют о том,

что они являются основным стимулятором роста лейомиомы.

Чрезвычайно важна роль факторов роста в организме человека. Через действие ростовых факторов происходит гормональная стимуляция роста миоматозных узлов. Ростовые факторы оказывают короткодистанционное, локальное действие и обеспечивают межклеточное взаимодействие, а экстрацеллюлярный матрикс является супрамолекулярным комплексом, который образует внеклеточное окружение, влияющее на дифференцировку, пролиферацию, организацию и прикрепление клеток. Известно, что фактор роста высокомитогенный для одного типа клеток, может действовать как ингибитор для другого вида клеток (63).

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) индуцирует митотическую активность в неизмененном миометрии и в лейомиоме (266, 286). В клетках неизмененного миометрия и клетках лейомиомы вырабатывается мРНК для синтеза ЭФР. Во II фазу менструального цикла экспрессия его в лейомиоме значительно выше, чем в неизмененном миометрии (266), что свидетельствует о прогестиновои стимуляции роста миоматозных узлов. В определенных условиях ЭФР может вызывать малш низацию клеток (63). Примечательным фактом является то, что ген рецептора для ЭФР локализован в 7-й хромосоме. Рецепторы для ЭФР связываются не только с ЭФР, но и с трансформирующим фактором роста а, который является медиатором клеточной пролиферации в опухолях.

Трансформирующий фактор роста Р (ТФР-Р) является ключевым регулятором клеточного роста и дифференцировки клеток. Механизм действия ТФР-р является мультифакторным, его конечный результат непредсказуем и зависит от множества факторов. мРНК для сигнала ТФР-pi и ТФР-рЗ, их рецепторы и сами факторы роста экспрессируются как в гладкомышечных

28 клетках нормального миометрия, так и в клетках лейомиомы (131). Пролиферация гладкомышечных клеток нормального миометрия ингибируется ТФР-В1, а клетки лейомиомы - нет. Это можно объяснить меньшим количеством рецепторов ТФР-Р на гладкомышечных клетках лейомиомы. Уровень экспрессии ТФР-рЗ мРНК в лейомиоме в 5-8 раз выше по сравнению с нормальным миометрием (232). При использовании в терапии миомы матки агонистов рилизинг-гормонов, уровень мРНК для ТФР-Р 1 и ТФР-рЗ в лейомиоме снижается, что позволяет думать о регуляции продукции факторов роста половыми гормонами (149). Таким образом, ключевое значение в росте миоматозных узлов принадлежит ТФР-pi и ТФР-рЗ.

Инсулиноподобные факторы роста (ИПФР) участвуют в пролиферации и дифференцировке клеток. Ген для ИПФР-1 локализован в длинном плече 12-й хромосомы человека, ген ИПФР-2 — в коротком плече 11-й хромосомы, «соприкасаясь» там с инсулиновым геном (63). ИПФР-1 и его рецепторы встречаются в основном в миометрии. ИПФР -I стимулирует митотическую активность в клетках нормального миометрия и в лейомиоме, особенно в сочетании с эпидермальным или тромбоцитарным факторами роста (287). Уровень экспрессии для мРНК для ИПФР-1 в лейомиоме выше по сравнению с таковым в миометрии, что характерно и для ИПФР-2. Отсюда следует, что рост гладкомышечных опухолей тела матки находится под контролем системы ИПФР. Гепаринсвязывающий фактор роста или фактор роста фибробластов (ФРФ) в нормальном миометрии и лейомиоме стимулирует ангиогенез, что имеет большое значение в патогенезе роста узлов миомы (63, 211). В нормальном миометрии и в лейомиоме основная форма ФРФ является потенциально митогенной (255). Уровень белка и мРНК для синтеза ФРФ повышен в лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием (217). Доказано ингибирующее действие интерферона а на ФРФ (210). Иммуногистохимические исследования в тканях лейомиомы выявили присутствие ФРФ в экстрацеллюлярном матриксе (ЭЦМ). Предполагают, что

29 ЭЦМ является «резервуаром» для факторов, обеспечивающих рост миоматозных узлов (255).

Экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) включает в себя интерстициальный коллаген, протеогликаны, фибронектин и другие крупномолекулярные соединения (282) и рассматривается как супрамолекулярный комплекс, образующий внеклеточное окружение, которое влияет на диференцировку, пролиферацию, организацию и прикрепление клеток (63). Известно, что в миоме содержится больше коллагена, чем в ткани неизмененного миометрия. Уровни м-РНК для коллагенов I и Ш в миоме в пролиферативную фазу возрастают по сравнению с нормальным миометрием. В миоме с низким митотическим индексом при терапии агонистами релизинг-гормонов происходит быстрый рост или резкое уменьшение размеров (282). Протеогликаны (хорошо связывающие воду) соединяются с ТРФ и ФРФ и действуют как локально фиксированные цитокины (63). Все эти факты свидетельствуют об участии ЭЦМ в механизмах регуляции опухолевого роста.

Иммунная система представляет собой систему, контролирующую процессы регенирации, дифферинцирования, и роста тканей (в частности миометрия). В организме имеется строгий иммунологический контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом (123). В результате нарушения баланса процессов пролиферации и апоптоза в миометрии возникает очаговая (локальная) гиперплазия миометрия. Основными, регулирующими системами пролиферации и апопотоза являются эндокринная и иммунная системы, связь между которыми доказана. Эстрогены подавляют реакцию Т-лимфоцитов на действие фитогемагглютинина,снижают активность естественных киллеров. Показано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов и продукцию иммуноглобулинов класса М. Уменьшая активность естественных киллеров, содержание Т-хелперов, эстрогены способствуют снижению эффективности противоопухолевой защиты организма, обусловливая тем самым прогрессивный рост опухоли. Доказано

нарушение иммунного баланса у больных миомой матки в сторону повышения количества Т-супрессоров, что свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета и ослабления контроля за процессом пролиферации клеток. Наибольшие изменения в системе местного и общего иммунитета происходят при длительном и отягощенном течении миомы матки (3). При пролифирирующей миоме (истинном росте опухоли) вывлено угнетение всех звеньев иммунной защиты: снижение общего количества лейкоцитов, активности ЕК-клеток, количества фагоцитов, сдвиг иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) в сторону относительного увеличения количества Т-супрессоров, за счет снижения содержания Т-хелперов (53).

Особую роль в механизмах опухолевого роста отводится процессам апоптоза, т.е. запрограмированной смерти клеток, нарушению его регуляции и соотношению процессов апоптоза и пролиферации. В миоматозных узлах отмечалось более высокое содержание протоонкогена Bcl-2, являющегося одним из основных ингибиторов апоптоза (224). В секреторную фазу менструального цикла экспрессируется значительно большее количество bcl-2, чем в пролиферативную. Экспрессия кі-67, отвечающего за клеточную пролиферацию, также была повышена в лейомиоме по сравненшо с нормальным миометрием во всех фазах менструального цикла. При этом, индекс пролиферации и в лейомиоме и в неизмененном миометрии был выше в секреторную фазу менструального цикла (301). Было изучено, что нарушение баланса молекулярно-биологических показателей апоптоза (bcl-2, Ьах, соотношение bcl-2/ Ьах) более выражено в пролиферирующей миоме матки, чем в простой, а в пролифирирующей миоме одновременно имело место значительное повышение пролиферативной активности (показатель кі-67 в 22 раза выше, чем в простой миоме) (56 ).

В выше изложенном материале представлены научные факты из области цитогенетики, молекулярной генетики, эндокринологии, иммунологии, сферы межклеточного взаимодействия, освещающие этиологию и патогенез миомы

31 матки. На основе цитогенетического анализа биоптатов тканей миомы было доказано, что в 40-50% случаев миом при кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются различные хромосомные аномалии. В соответствии с обнаруживаемыми хромосомными аберрациями в миоматозных узлах миомы подразделяют на группы: транслокация t(12; 14)(q 15;q23-24); делеция del(7)(q22q32); хромосомные перестройки, затрагивающие локусы 6р21, 10q; трисомия по 12-й хромосоме; делеции локуса 3q. Молекулярно-генетический анализ лейомиом установил, что в этих хромосомных областях картированы гены HMGIC, ESR2, RAD5IB, HMGIY, CUTLl, ORC5L, которые принимают непосредственное участие в процессе возникновения опухоли. Многочисленные факты указывают на значение половых гормонов в развитии миомы матки. Освещена роль эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в миоме и других тканях. Считается, что основная роль в возникновении и росте миомы принадлежит синергическому влиянию на миометрий эстрогенов, факторов роста и иммунореактивного инсулина. С другой стороны, многочисленные клинико-лабораторные исследования указывают на усиление митотической активности миометрия под воздействием прогестинов. Через действие ростовых факторов происходит гормональная стимуляция роста миоматозных узлов. Ростовые факторы (ЭФР, Р-ТФРр, ИПФР, ФРФ) оказывают короткодистанционное, локальное действие и обеспечивают межклеточное взаимодействие, а экстрацеллюлярный матрикс является супрамолекулярным комплексом, который образует внеклеточное окружение, влияющее на дифференцировку, пролиферацию, организацию и прикрепление клеток. Иммунная система представляет собой систему, контролирующую процессы регенерации, дифференцирования и роста миометрия. В организме имеется строгий иммунологический контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом. В результате нарушения баланса процессов пролиферации и апоптоза в миометрий возникает очаговая (локальная) гиперплазия миометрия. Подтверждением этому является

32 повышение экспрессии в лейомиоме протоонкогена bcl-2 (ингибитор апоитоза)

и кі-67 (отвечающего за клеточную пролиферацию). Основными,

регулирующими системами пролиферации и апопотоза являются эндокринная и

иммунная системы, связь между которыми доказана.

1.2. Методы диагностики миомы матки

Бимануальное влагалищное исследование позволяет заподозрить наличие миоматозных узлов. При этом размеры матки, как правило, увеличены, поверхность неровная, бугристая, консистенция неоднородная, с участками уплотнения.

Общепризнанным методом постановки диагноза миомы матки является ультразвуковое сканирование органов малого таза. Для более точной визуализации узлов и их особенностей необходимо использовать два датчика: трансабдоминальный и трансвагинальный. Наиболее неинвазивной методикой для оценки состояния матки, миоматозных узлов, динамики их роста, в настоящее время является эхография и допплерография сосудов матки и миоматозного узла. Чувствительность ультразвукового трансвагинального исследования в диагностике миомы матки составляет 96,1%, а специфичность -83,3% (156). Сравнение определения размеров узлов, проведенного ультрасонографически и послеоперационно - морфологически, не выявило статистически достоверной разницы между двумя методами. Это определяет информативность УЗИ как в плановой, так и в экстренной диагностике миомы матки, что определяет необходимость и объем оперативного лечения. Некоторые изменения в узле, такие как некроз и дегенерация с образованием кист визуализируется в виде гипоэхогенных или анэхогенных областей в зоне узла с дисталъным усилением. Участок гиалиноза в узле миомы определяется как гипоэхогенное включение без эффекта в виде ярких гиперэхогенных включений, образующих тень.

Интраоперационная эхография позволяет наиболее точно оценить размеры и границы интересующего образования, уточнить локализацию

33 инструментов и предотвратить возможность интраоперационных осложнений.

В послеоперационном периоде ультразвуковое исследование позволяет в

динамике исследовать уменьшение объема матки. По данным исследователей,

наблюдавших группу пациенток в течение 6 месяцем после миомэктомии, этот

процесс наиболее интенсивно происходит со 2 по 3 месяц послеоперационного

наблюдения (78, 92).

С конца 80-х годов началось широкое исследование кровообращения матки и яичников при помощи трансвагинального ультразвукового сканирования в сочетании с ЦДК и доплерометрией (205, 206). В настоящее время считается общепризнанным, что данный метод обеспечивает неинвазивную, детальную оценку структуры органа и его сосудистого русла. Качественный и количественный анализ показателей внутриорганного кровотока позволяет характеризовать физиологические изменения, происходящие в матке и яичниках in vivo в течение менструального цикла у женщины (115, 200), а также регистрировать новообразования сосудов при возникновении опухолевого процесса (202,225).

Метод трансвагинального цветового картирования позволил точно измерять кровоток не только в маточных артериях, но и в сосудах миоматозных узлов (30, 204).

Васкуляризация доброкачественных образований матки поддерживает уже существующими нормальными сосудами и берет свое начало от терминальных ветвей маточной артерии (от аркуатных и радиальных артерий). Поэтому характер спектра этих артерий, как правило, аналогичен таковому в маточных артериях. Цветовое картирование обнаруживает артериальные сосуды двух видов: питающие миому, которые возникают из сосудистой сети миометрия и формируют область ангиогенеза в виде правильного кольца по периферии узла миомы и центральные внутриопухолевые сосуды, развивающиеся в ответ на ангиогенную активность опухолевых клеток (58, 202).

При миоме матки спектр кривых скоростей кровотока в наружных подвздошных и яичниковых артериях не отличается от нормальных значений. Во внутренних подвздошных и маточной артериях повышаются систолические и диастолические скорости кровотока, и снижается ИР (с 0,76 до 0,66 для внутренней подвздошной, и с 0,65 до 0,54 для маточной артерии). Цветное доплеровское картирование позволяет отличить простую миому (индекс сосудистой резистентности составляет 0,57-0,59) от пролиферирующей (0,34) (56,80,91).

В случае, когда необходимо дифференцировать лейомиому от аденомиоза или уточнить структуру миоматозного узла, возможно применение магнито-резонансной томографии или спиральной комгаотерной томографии (114).

При подозрении на субмукозное расположение миоматозного узла, большую диагностическую роль играет гистероскопия, во время которой всегда целесообразна биопсия эндометрия. В меньшей мере используется гистерсальпингогорафия.

К дополнительным методам исследования относится лапароскопия, позволяющая лучше оценить субсерозные узлы и состояние других органов малого таза. По литературным данным значимость УЗИ в уточнении субмукозной миомы матки составляет 90,7%, а гистероскопии - 96%. Применение новых технологий — цветного доплеровского картирования (ЦДК), MPT, СКТ позволяет диагностировать миому в 95 - 100% случаев (5, 114).

В последние годы стал использоваться метод трехмерной реконструкции и моделирования для прогнозирования объема операции при миоме маткн (53).

Таким образом, для диагностики миомы матки существует достаточное количество методов и наиболее распространенным из них является УЗИ, однако вопрос об использовании дополнительных и разработка новых методах диагностики остается актуальным до настоящего времени.

35 1.3. Методы лечения миомы матки 1.3.1 .Консервативное лечение миомы матки

Использование адъювантной терапии при миоме матки, насчитывает длительную историю, хронология которой совпадает с достижениями в создании разнообразных классов лекарственных соединений, оказывающих влияние на различные уровни регуляции репродуктивной системы женщины.

Принимая во внимание мультифакторность патогенеза и патофизиологии опухоли, консервативное лечение больных миомой матки должно быть комплексным. Оно включает следующие пути воздействия: раннее выявление и лечение сопутствующих гинекологических заболеваний, коррекция нарушенных гормональных и иммунологических соотношений, профилактика и лечение анемии, волемических и метаболических нарушений, нейротропное и общеукрепляющее воздействие (9, 18,22, 75, 80).

Консервативная терапия включает лекарственную гормональную и
негормональную (симтоматическую) терапию, диетотерапию,

витаминотерапию, фитотерапию, бальнеотерапию, физиотерапевтические методы.

Ведущее место при консервативном ведении больных миомой матки репродуктивного периода принадлежит гормонотерапии.

Андрогены, являясь естественными ингибиторами эстрогенов, подавляют развитие и созревание фолликулов, образование желтого тела, угнетают пролиферацию эндометрия, угнетают метаболические процессы в опухолях, блокируя цикл Кребса. Однако их вирилизирующее действие ограничивает их применение, особенно у молодых женщин (28, 31).

Ряд авторов отдает предпочтение препаратам гестагенного действия (норколут, туринал, 17-ОПК)(13, 16).

Другие - широко применяют для лечения гиперпластических заболеваний матки антигонадотропины (даназол, данол, дановал) и препарат, обладающий антиэстрогенным, антигестагенным, антиандрогенным и антигонадотропным

действиями - гестринон (5, 18, 19, 118, 175). Однако, результаты некоторых исследований показали, что применение этих средств оказывает большее влияние на гиперпластические процессы эндометрия и незначительное тормозящее влияние на процесс роста миомы (22, 118, 175). Массу неприятностей доставляют больным побочные явления, возникающие при приеме этих препаратов: это прибавка массы тела, приливы жара, сухость во влагалище, мастодиния, акне, себорея, гирсутизм, изменения тембра голоса, тошнота, судороги (34,69,71).

Предоперационная подготовка агонистами гонадотропин-релизинг гормона перед проведением миомэктомий остается предметом дискуссий. Назначение а-ГнРГ на несколько месяцев до операции приводит к прекращению менструальных кровотечений и нормализации уровня гемоглобина у больных с миомами матки, страдающими меноррагиями и вторичной постгеморрагической анемией (153, 159, 184, 187, 199, 211, 212, 216). Авторы имеются различные точки зрения относительно снижения объема интраоперационной кровопотери и облегчения вмешательства вследствие уменьшения размеров узлов (124,157,195, 223, 300, 304, 305).

Большинство авторов отмечает уменьшение размеров опухоли во время лечения агонистами гонадолиберина (декапептил, золадекс, бусерелин и др.) в течение 6 месяцев на 30-70%. Однако, после первоначального уменьшения миомы на фоне лечения, она быстро восстанавливает свои размеры и в дальнейшем прогрессирует. Этот процесс связывают с повышением концентрации рецепторов эстраднола в тканях миомы, возникающий под влиянием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (105). В то же время, предоперационную подготовку с помощью агонистов ГтРГ в течение 2-3 месяцев до оперативного лечения миомы следует расценивать, по мнению некоторых авторов, как полезное мероприятие, приводящее к снижению кровоснабжения миоматозных узлов и уменьшению их размера, что в свою

37 очередь способствует уменьшению кровопотери и длительности операции (8,

49).

Многие источники указывают на технические трудности в определении границы между узлами миомы и неизмененным миометрием после лечения а-ГнРГ (99, 113, 124, 142). Предоперационная подготовка а-ГнРГ при лапароскопической миомэктомии определяется даже как один из факторов риска перехода к чревосечению (150). Имеются сведения об увеличении частоты рецидивов миомы матки после лапароскопических миомэктомии, произведенных после гормональной подготовки (155, 157, 165). В то же время, по мнению других исследователей, целесообразно назначение агонистов ГтРГ после проведения органосохраняющего хирургического лечения по поводу миомы матки (миомэктомии) в течение 3-6 месяцев в качестве противорецидивиой терапии (5, 9 , 43, 175).

Побочное действие а-ГнРГ вызвано, главным образом, гипоэстрогенным состоянием организма. Среди изнуряющих следует выделить такие симптомы, как приливы, потливость, сухость во влагалище, явления дизурии, снижение либидо, психоневротические состояния. В клинической практике выраженность симптомов часто диктует необходимость назначения дополнительно заместительной гормонотерапии (54,95, 125).

Таким образом, гормонотерапия вызывает торможение роста и уменьшение размеров опухоли и самой матки, уменьшение мено- и метроррагии, болей, а также проявление других симптомов. Вместе с тем гормонотерапия имеет множество побочных эффектов, «маскирует» мелкие узлы миомы во время операции, носит временный эффект и при отмене препарата возобновляется рост и рецидив опухоли (5,43, 118 ).

Существует ряд противопоказаний к применению гормональных средств, определяющих консервативную терапию миомы матки: индивидуальная непереносимость, аллергические реакции, тромбоэмболии, тромбофлебиты в анамнезе, варикозное расширение вен, гипертензия, наличие и операции по

38 поводу злокачественных опухолей любой локализации в анамнезе (148). Консервативное лечение миомы матки противопоказано: при величине матки более 12 недель беременности, при субмукозном расположении узла и при центрипетальном его росте, при сочетании миомы матки с опухолями яичников, в случае быстрого роста, при подозрении на саркоматозное перерождение или нарушение питания узла и при менометроррагиях, вызывающих анемию (18, 19, 38, 288).

В выборе метода лечения больных миомой матки требуется дифференцированный подход. Он определяется многими факторами: возрастом больных, клиническими проявлениями, размерами и локализацией миоматозных узлов, интенсивностью роста опухоли, влиянием на генеративную функцию и другими причинами.

Таким образом, на сегодняшний день большинство из предложенных методов консервативного лечения миомы матки являются недостаточно эффективными. Пока не существует способа терапевтического лечения, который позволил бы навсегда избавиться от лейомиомы матки. Smith D.C. и Unlir J.K. (1990) утверждают, что полного излечения заболевания достичь не удается. Гормонотерапия не является истинным лечением миомы, а может быть лишь временным и вспомогательным средством в пред- или послеоперационном периоде.

1.3.2. Современные методы хирургического лечения миомы матки

При хирургических вмешательствах по поводу миомы матки используют как трансабдоминальный так и трансвагинальный доступы.

Особенно популярным методом оперативного вмешательства в последние десятилетия стала лапароскопия. Лапароскопические операции, в основном, производились на органах малого таза и получили значительное распространение с 70-х годов. В 1988 г Куртом Земмом было выполнено 14000 лапароскопических вмешательств, в том числе и по поводу миомы матки. С 80» х годов эндохирургия стремительно развивается и, к настоящему времени,

39 стала одним из ведущих способов оперативного вмешательства. Кроме

традиционной лапароскопии, при которой вхождение в брюшную полость

производят посредством трех «слепых» действий: введения иглы Вереша,

наложения пневмоперитонеума и введения троакара (183), применяются и

другие виды лапароскопии.

Безгазовая лапароскопия выполняется с помощью различных методик и устройств, в частности, системы «Эндолифта Кекстайна» и создание операционного поля достигается путем механического увеличения объема брюшной полости. D.Krushcinski (1999) указывает на то, что во время безгазовой лапароскопии используются, как лапароскопические, так и традиционные инструменты, что укорачивает время манипуляций (например, завязывание узлов), так и, в общем, всей операции. Нет необходимости в пневмоперитонеуме, отсутствуют симптомы, связанные с введением углекислого газа в брюшную полость, сокращается койко-день.

В 1971 г H.MHasson предложил метод открытой лапароскопии, при которой через небольшой дугообразный или вертикальный разрез передней брюшной стенки в области ниже пупка вводят пробкообразный рукав с тупым обтуратором и создают пневмоперитонеум, который поддерживается специальной конической муфтой, плотно закрывающей просвет фасции и брюшины. При данной техники выполнения операции по сравнению с закрытой лапароскопией, отпадает необходимость в использовании иглы Вереша. Снижается риск осложнений, связанных с неудачными попытками вхождения в брюшную полость, риск газовой эмболии, повреждения мочевого пузыря и дистопированной почки, ранения крупных сосудов и образования послеоперационных грыж, что достигается анатомическим восстановлением дефекта передней брюшной стенки.

Лапароскопия используется как самостоятельный доступ в оперативном
лечении миомы матки, так и в комбинации с другими доступами.
Лапароскопически выполняются как консервативно-пластические

40 (миомэктомия), так и радикальные операции (тотальная и субтотальная гистерэктомия и ее комбинации). Неоднозначно решается вопрос о величине удаляемой матки при проведении лапароскопической гистерэктомии. По мнению отечественных и зарубежных авторов, величина при этом не должна превышать размера, соответствующего 12 неделям беременности (33, 39). По данным зарубежной литературы, другие известные хирурги удаляют матки, размерами соответствующие 20 нед беременности и более. Описаны 22 случая выполнения лапароскопической ассистенции при влагалищной гистерэктомии у женщин, масса матки у которых превышала 500 г, при этом у 4 женщин масса матки была более 1 кг (191,260).

При множественной миоме и больших ее размерах успешно используют лапаротомические доступы. Чаще используют надлобковый поперечный разрез (по Пфанненштилю), нижнесрединную (продольную, по белой линии) лапаротомию, реже - поперечный интерилиакальный разрез (по Черни), поперечный фасциальный разрез в модификации Кохена, поперечный надлобковый разрез Мейларда, поперечный кожный разрез со срединным разрезом фасции.

При разрезе по Пфанненштилю разрез кожи производят по кожной складке на 2-3 см выше лонного сочленения и протяженностью около 12 см. Рассечение по Пфанненштилю не приводит к образованию послеоперационных грыж, обеспечивает хороший косметический эффект, а также более легкое послеоперационное течение вследствие меньшего, чем при продольных разрезах, воздействия на кишки. Вместе с тем этот тип лапаротомии в ряде случаев не обеспечивает достаточной широты операционного поля при гигантской миоме, при больших опухолях и воспалительных образованиях органов малого таза, тяжелых спаечных процессах, а также при утолщенном подкожном жировом слое. Используя нижнесрединную лапаротомию, разрез брюшной стенки производится по средней линии от пупка до лонного сочленения. Нижнесрединная лапаротомия обеспечивает достаточный доступ к

41 операционному полю при гиганстких миомах матки и необходимости ревизии

органов брюшной полости, а также повторных кровотечениях. Разрез по Черни (пересечение сухожилий прямых мышц) используется при необходимости более широкого доступа в брюшную полость. Лапаротомия по Черни обеспечивает достаточно широкий доступ к операционному полю и позволяет успешно манипулировать как в нижних, так и верхних отделах брюшной полости. Этот разрез дает хороший косметический эффект и облегчает послеоперационное течение вследствие небольшого контакта с кишками. Не следует использовать этот тип лапаротомии при необходимости повторных чревосечений или наличии у больных чрезвычайно обширных спаечных сращений. Поперечный фасциальный разрез в модификации Кохена в отличие от разреза по Пфанненшталю предполагает частично тупой вход в брюшную полость, чтобы избежать повреждения сосудов и кровотечения. Данный разрез может использоваться у худых женщин, у тучных больных этот разрез не приемлем. Поперечный надлобковый разрез Мейларда обеспечивает хорошую экспозицию органов таза, особенно у тучных низкорослых женщин, но не подходит для вмешательств на верхних этажах брюшной полости. Данный разрез, как правило, используется при операциях по поводу гигантской миомы матки, раке шейки матки и тазовой экзентрации. Поперечный кожный разрез со срединным разрезом фасции представляет собой срединную нижнюю . лапаротомию с поперечным разрезом кожи. Применяя данный разрез, добиваются хорошего косметического эффекта наряду с удобным оперативным доступом. Кожный разрез проводят по методу Пфанненштиля. После мобилизации подкожной клетчатки выполняют срединную лапаротомию (27, 29,35,61, 94,86).

Мини-лапаротомный доступ является чем-то средним между лапароскопией и лапаротомией. Большинство публикаций, освещающих применение мини-лапаротомии как самостоятельного основного оперативного вмешательства, посвящено трубной стерилизации под местной анестезией.

42 Простота исполнения, отсутствие потребности в сложном оборудовании и инструментарии, ее эффективность, число интра - и послеоперационных осложнений, темпы реабилитации, которые аналогичны показателям, как и при лапароскопичском доступе, все это делает трубную стерилизацию при мини-лапаротомии альтернативой лапароскопической (143, 170, 277). Имеется много сообщений об использовании мини-лапаротомии для удаления больших кист яичников, при эктопической беременности, удалении узлов миомы и переноса эмбриона в маточную трубу при экстракорпоральном оплодотворении (271, 277). Из надлобкового срединного мини-лапаротомического разреза длиной 5см с помощью кускования удается удалять крупные миоматозные узлы или пораженный орган больших размеров. В литературе имеется сообщение, что через мини-лапаротомическое отверстие были удалены миоматозные узлы массой до 900г (235). Исследователи, использующие мини-лапаротомию для миомэктомии, полагают, что этот вид вмешательства позволяет отказаться от эндокоагуляции ложа энуклеированных узлов и тем самым уменьшить хирургическую травму тканей матки (70, 235). Мини-лапаротомия используется как вспомогательная операция при энуклеации и удалении крупных узлов миомы, разделения крупных спаек во время влагалищной гистерэктомии (198, 248). Мини-лапаротомия используется как в сочетании с классической лапароскопией с созданием пневмоперитонеума, так и в «безгазовом» режиме при миоме, аденомиозе, некоторых формах аномалий развития матки (23, 70).

По В.И.Кулакову с соавт. (1997), хирургические операции при миоме матки разделяют на радикальные и консервативно-пластические. К радикальным операциям относят надвлагалищную ампутацию и экстирпацию матки. Целью консервативно-пластических операций является, во-первых, сохранение менструальной функции, так называемые «полурадикальные» операции: дефундация и срединная резекция матки, высокая надвлагалищная ампутация матки, удаление матки с оставлением серозно-мышечных и слизисто-мышечных лоскутов (лоскутный метод), надвлагалищная ампутация

43 матки с оставлением части эндометрия и, наконец, миомэктомия по методике А.С.Слепых. Во-вторых, сохранение генеративной функции достигается энуклеацией узлов (консервативная миомэктомия) или удаление рождающихся подслизистых миоматозных узлов влагалищным доступом.

Современные методы органосохраняющего лечения миомы матки включают гормонотерапию, лазерный или электрохирургический (коагуляционный) миолиз, миомэктомшо из лапаротомического, лапароскопического и трансцервикального доступа.

По мнению некоторых авторов удаление матки сопровождается сложными гормональными и обменными нарушениями, вегетативными, вегетоневротическими сдвигами и разрывом цепи гормональной регуляции полового цикла. Радикальные операции весьма травматичны: они лишают молодых женщин репродуктивной функции, усугубляют сопутствующие соматические заболевания у женщин старшего возраста, в частности, увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений, преждевременного истощения яичников, психосексуальной дисфункции (10, 18, 44). Пушкарь Ю.Д. (1990), Kilkku Р. (1993) и другие авторы доказали, что после радикальных операций возникает необратимое нарушение архитектоники влагалища, значительно увеличивается риск опущений стенок влагалища, появляются стойкие нарушения уродинамики, проявляющиеся инвалидизирующими расстройствами мочеиспускания, недержанием мочи (268). Следует отметить, что особенно для больных миомой матки характерна существенная послеоперационная гиповолемия, причем больше эти нарушения выражены у гиперстеников. Течение раннего послеоперационного периода усугубляется сопутствующим функциональным напряжением коры надпочечников, повышенным выведением ионов К+, задержкой в организме ионов Na+, С1-, дефицитом аскорбиновой кислоты, диспротеинемией, дислипидемией. Расширение оперативного вмешательства способствует истощению гемоглобиновой и белковой буферной систем и, следовательно,

44 метаболического ацидоза, что усугубляется существующей у этой категории больных патологией желудочно-кишечно-печеночного комплекса (38, 55, 70, 128, 129,270,293).

Опыт использования современных хирургических технологий, сводящих к минимуму риск хирургической травмы, подтверждает представление о том, что раннее, а по сути своей своевременное, оперативное вмешательство при миоме расширяет возможность сохранения или реабилитации специфических функций женщины. Неизбежность патологической трансформации матки, синергичность и прямая зависимость процессов роста миомы и патологических изменений органа и обратное развитие этих изменений после миомэктомии с полным восстановлением функции органа позволяет считать удаление миоматозных узлов патогенетически обоснованным высоко функциональным оперативным вмешательством. В последнее время увеличивается количество больных, поступающих для "профилактической" миомэктомии как одного из этапов подготовки к последующему использованию методов вспомогательной репродуктологии (ЭКО, искусственная инсеменация), т.к. помимо бесплодия у больных миомой матки возможны проблемы во время вынашивания беременности и родов (40,46, 55, 69, 81, 158).

Миомэктомия - органосохраняющая, пластическая операция, осуществляемая из различных хирургических доступов, сопровождающаяся значительной кровопотерей. С введением в практику аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, вазопрессина и реместипа произошло снижение объема кровопотерь. Работы, связанные с профилактикой спаечного процесса после гинекологических операций открывают перспективные возможности борьбы с спайкообразованием, что приводит к более эффективному хирургическому вмешательству (9, 51). Однако известно, что рецидивироваиие миомы после миомэктомии достигает 30-45% (9,43, 51, 80).

По мнению большинства ведущих хирургов в настоящее время наиболее оправданным способом органосохраняющего способа лечения является

45 миомэктомия, которая осуществляется лапароскопическим, лапаротомическим

и трансвагинальным доступом или в комбинации этих доступов.

Лапаротомическая и лапароскопическая миомэктомия имеют свои показания и

особенности проведения. При множественной миоме матки, при которой

количество узлов достигает иногда несколько десятков, традиционно

используется лапаротомический доступ (9, 43, 54), а при множественных узлах

небольшого размера используется мини-лапаротомический разрез (70, 72, 85).

По мнению некоторых авторов, миомэктомия лапароскопическим доступом осуществляется при наличии не более 4 узлов, не превышающих 5 см в диаметре, имеющих субсерозную и интерстициальную локализацию. При размерах узлов 8-10 см предпочтительна предоперационная подготовка больных доступными методами - с применением гормональных препаратов, таких как аналоги ГнРГ. По данным Ginsburg А., 1993г величина операционной кровопотери прямо пропорционально зависит от размеров матки, общей массы всех удаленных узлов и длительности вмешательства. Специалисты рекомендуют избегать лапароскопического доступа, при желании удалить узлы, располагающиеся близко к трубным углам, сосудам, между листками широких связок (18, 38, 55,125,148, 270).

Трансвагинально можно произвести радикальные операции, традиционную и гистероскопическую миомэктомию. Гистероскопию впервые произвел в 1896 г Pantaleoni при помощи прибора похожего на цистоскоп. Данный вид оперативного вмешательства приобрел многофункциональное применение. В 1978 г Neuwirth с соавт. доложили о первом использовании гистерорезектоскопии для удаления субмукозного узла. С этого времени многие исследователи показали эффективность и безопасность этой эндоскопической операции. Преимущества этого метода перед чревосечением очевидны, риск осложнений составляет 3% (перфорация матки, кровотечение, септические осложнения, ранение соседних органов) (85, 87, 288, 289, 292).

46 В зависимиости от характера узла (субмукозный узел на узком основании

или субмукозно-интерстициальный узел) операция может быть выполнена

одномоментно или в два этапа. Двухэтапную операцию рекомендуют при

узлах, у которых большая часть расположена в стенке матки (II тип по

классификации ЕАГ). После предоперационной гормональной подготовки

проводят гистероскопию и частичную миомэктомию (миолиз с оставшейся

части узла с использованием лазера). Затем вновь назначают те же гормоны на

8 недель и осуществляют повторную гистероскопию. За это время оставшаяся

часть узла как бы выдавливается в полость матки, что дает возможность легко

иссечь ее полностью (146). При удалении субмукозных узлов II типа необходим

контроль за проведением операции (трансабдоминальное УЗИ или

лапароскопия).

Taylor и соавт. (1993) предложил следующую тактику ведения больных с субмукозными узлами. Пациенткам с бесплодием и множественной миомой рекомендуют во время первой операции удалить узлы на одной стенке матки, а узлы, расположенные на противоположной стенке, - через 2-3-мес во избежание образования внутриматочных синехий. Raiga и соавт. (1994) и Donnez J. и соавт. (1995) женщинам старше 40 лет рекомендуют миомэктомию в сочетании с резекцией или аблацией эндометрия, что снижает у них риск рецидива меноррагий на 1/3 в последующие 2 года.

При гистероскопии возможна вапоризация миом при помощи вапоризирующего электрода - это более простая и дешевая по сравнению с использованием петлевого электрода технология (164,250,280).

Описаны методики удаления узлов путем лазерной вапоризации с использованием NdiYAG-лазера. При субмукозном узле с большим диаметром в полости матки операцию выполняют как одноэтапную, основание узла отсекают от стенки матки излучающим концом световода, затем удаляют из полости матки щипцами или кюреткой. При субмукозном узле с большим интерстициальным компонентом операцию проводят в два этапа. На втором

47 производят так называемый миолиз оставшейся ткани узла (вызывает

некробиоз ткани узла) с целью уменьшения оставшейся ткани узла и ухудшения ее кровоснабжения. После этого вновь назначают гормоны на 8 недель, затем гистероскопию для удаления оставшейся части узла, уменьшившейся в размерах и выдавившейся в полость матки (146).

Goldfarb Н.А. (1991), больным, которые отказались от удаления миомы предложил производить лапароскопический миолиз. Метод основан на деваскуляризации и денервации миоматозного узла, при этом ткани опухоли разрушают с помощью биполярного тока или ШгУАв-лазера. Обнаженные волокна вводят в миому под углом 90 градусов и осуществляют множественные проколы на расстоянии 5 мм друг от друга, в результате чего миоматозный узел атрофируется. Этот же автор утверждает, что биполярня коагуляция миомы позволяет сохранить матку и является безопасной альтернативой гистерэктомии. Nisolle М. и соавт. (1993) после такого миолиза во время контрольной лапароскопии обнаружил у всех больных плотные фиброзные спайки.

Новое слово в лечении миомы матки - лапароскопический миолиз с помощью лазера на итрий-алюминиевом гранате был предложен Nisolle М. (1993). Это альтернатива миомэктомии в случаях, когда проведение её представляется слишком трудным и необязательным, а так же при наличии множественных интерстициальных узлов, во избежание длительного оперативного вмешательства (10, 65, 172). Суть метода заключается в создании массивной коагуляции миомы путем помещения конца световода лазера в центр узла. Миоматозные узлы, подвергшиеся миолизу, имели размеры 3-8 см. После проведения миолиза происходит уменьшение размеров узла в среднем на 41% в течение 6 мес. При УЗИ через 3 года после воздействия, узлы, имевшие диаметр около 3-5см, были представлены небольшими зонами диаметром около 1 см, несколько отличающимися от окружающего миометрия. Дальнейшего изменения размеров этих зон в сторону увеличения или уменьшения не

48 отмечалось, необходимость в радикальном хирургическом вмешательстве отпала (164, 250, 269). Единственным отрицательным моментом, который удалось выявить авторам изобретения было образование плотных фиброзных спаек между узлами миомы и петлями тонкого кишечника, жировыми подвесками толстой кишки (292).

Для миолиза при помощи лазера, в т.ч. Nd-YAG, используются оптические волокна с прямым выводом лазерного излучения, высокие мощности излучения. Часто во время применения лазерной энергии, волокно вынималось в процессе облучения для обеспечения более глубокого и равномерного проникновения лазерной энергии в ткани узла с целью коагуляции (244,268).

В последнее время стал использоваться способ лечения миомы матки -селективная эмболизация маточных артерий. Селективная катетеризация каждой маточной артерии осуществляется доступом из контралатеральной бедренной артерии с последующей инъекцией эмболизирующих частиц -кусочков желатиновой губки (120, 121, 122, 256, 257). Под влиянием эмболизации маточных артерий возникает некроз миоматозных узлов, а миометрий страдает меньше вследствие богатого коллатерального кровообращения. Указанный способ имеет следующие недостатки: невозможность выполнения процедуры у пациенток с непереносимостью рентгеноконтрастных препаратов, при почечной недостаточности, воспалительном процессе в органах малого таза, наличии венозно-артериального порока развития, васкулита, неуправляемой коагулопатии. При проведении процедуры возможно серьезное осложнение - эмболии легочной артерии. Необратимость ишемического повреждения матки может привести к необходимости расширенного оперативного вмешательства, т.е. к гистерэктомии. И, наконец, восстановление коллатерального кровообращения, приводит к возобновлению роста узлов. Описаны случаи беременности после селективной эмболизации маточных артерий, большинство из которых

49 закончились самопроизвольными выкидышами или рождением недоношенных детей (120, 228, 257).

Лазерная гипертермия мягких биологических тканей является принципиально новым методом лечения опухолей (37, 44, 47, 229). Понятие гипертермии можно определить как нагрев тканей до такой температуры, при которой в клеточной структуре прекращаются репаративные процессы (25, 79, 146, 292). Основная причина гибели клеток при гипертермии связана с денатурацией белков, ферментов, она не обладает ни канцерогенным, ни мутагенным действием (65, 67, 208, 269).

Лазерная интерстициальная гипертермия успешно внедряется для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований мягких тканей в нейрохирургии, урологии, гинекологии, онкологии (47, 65, 67, 79,166, 194).

Bown S.G. (1983) впервые высказал идею о возможности разрушения глубоко расположенных опухолей с помощью лазерного излучения низкой мощности. В момент, когда оптический световод вводится в глубину органа-мишени, лазер активизируется и излучение, исходящее из наконечника световода, подвергается многократному рассеиванию в ткани, что обеспечивает изотропное распределение (47, 278, 287). Степень последующего термического повреждения за счет абсорбированного излучения зависит от глубины пенетрации излучения в ткани. Так, Nd-YAG лазер, с его глубоко пенетрирующей длиной волны — 1064 нм, прекрасными проникающими свойствами считается наиболее подходящим для индуцированной лазером интерстициальной гемотерапии. Тем не менее, выбор лазеров, применяемых для этой цели велик: КТР, диодный (Индиго), сочетание видов (128, 252, 293). Максимальный положительный эффеет обеспечивают волоконные катетеры с диффузным рассеивающим наконечником (104, 207, 265). Суммируя опыт, накопленный исследователями в экспериментах и в клинической практике, уже можно составить реальное представление о характере биологических эффектов интерстициальной лазерной термотерапии (102, 106, 244, 251).

50 Гистологический анализ продемонстрировал коагуляционный некроз, который

заживал грануляциями в течение 60 дней.

При морфологическом исследовании экспериментальных моделей выявлены зоны термального поражения, что было подтверждено дополнительными методами исследования и отсроченными гистологическими пробами (190,235).

При применении в практике оголенного волокна были выявлены его недостатки, в виде наличия зоны обугливания тканей, недостаточного объема коагуляционного некроза, реальной опасности перфорации органа при длительной экспозиции (36, 167, 252). Изобретение диффузного рассеивающего наконечника позволило добиться больших размеров зоны некроза при безопасном увеличении мощности, времени воздействия (178, 233, 234, 265).

Представляют особый интерес экспериментальные модели интерстициальной лазерной термотерапии при помощи Nd-YAG лазера и световолоконного катетера с диффузным аппликатором миоматозных узлов, полученных при гистерэктомии, консервативной миомэктомии. При гистологическом исследовании препаратов была выявлена зона однородного, гомогенного, коагуляционного некроза диаметром около 2 см (148, 168).

Электронная микроскопия отмечает, что первым изменением, индуцированным гипертермией была гиперхромия ядер клеток. Повреждения прогрессировали — появлялся грубый пикноз, прогрессирующие грубые митохондриальные нарушения (178, 190, 253, 294).

Что касается осложнений, то при подаче лазерной энергии слишком высокой мощности возникает разрыв тканей паром. Известны случаи смерти из-за закупорки крупных сосудов пузырьками газа (108). С другой стороны, создание в объеме опухоли температуры меньше 40С могут ускорить пролиферативные процессы в тканях (79, 253). Наиболее простой план подбора индивидуальных доз лазерной энергии в процессе ИЛТТ - использование дозовых оценок типа: для необратимого поражения объема ткани в один

51 кубический сантиметр необходимо 2 кДж энергии. Достаточно значений удельной дозы в пределах Ї-2 кДж/смЗ (D/V — Р х \э).

В процессе многолетней экспериментальной деятельности было сформулировано положение о том, что новый метод отвечает основным требованиям к лазерной термотерапии: 1) эффективное разрушение опухолевой ткани, 2) точный контроль за терапией, 3) точная дозиметрия, 4) осторожное обращение со здоровыми тканями, окружающими опухоль (163, 180,249).

Так, авторы формируют в интерстициальном миоматозном узле канал при помощи иглы 12 калибра, после чего в сформированный канал помещается оптическое волокно с диффузором. Nd-YAG лазерное излучение мощностью 5 Вт подается непрерывно в течение 10 минут, вследствие чего миоматозные узлы диаметром около 5 см уменьшились в размерах уже через б месяцев более чем на 50% (207).

Гистохимически было зафиксировано резкое снижение количества рецепторов к эстрогенам, а иммуногистохимически — разрушение эпидермальных, инсулиноподобных факторов роста как белковых структур, подвергшихся денатурации (128, 129, 130). Большая часть рецепторов и факторов роста исчезает сразу после сеанса терапии. Через 3, б, 9 месяцев происходит снижение их количества до нуля в области воздействия. Причем, здоровый миометрий остается интактным (127).

Компанией Insightec предложена новая система неинвазивного хиругического лечения миомы матки FUS (Focused Ultrasound Surgery -хиругия фокусированным ультразвуком). При воздействии на миому методом FUS система ExAblate-2000 подстраивается под специфические характеристики ткани, базируясь на данных термометрии в реальном времени, которые представляет МРТ, При FUS, также как и при диагностическом УЗИ, звуковые волны проходят сквозь ткани организма, не повреждая их, но при FUS в точке фокусировки волн происходит локальный нагрев ткани до 55-90С, что вызывает термическую коагуляцию в четко ограниченной области, не оказывая

52 никакого вредного воздействия на окружающие ткани. FUS обеспечивает

селективный коагуляционный некроз в малом объеме ткани (в точке фокуса), что используется для термокоагуляции ткани миомы. Обычно проводится либо «малая» процедура, при которой абляции подвергается около 30-35% объема миоматозного узла, либо «большая», при которой коагулируется не менее 70% объема. Продолжительность процедуры FUS зависит от объема узлов опухоли и их количества, в среднем составляет 1,5-2 часа, доходя иногда до 3-4 часов, а для абляции небольших опухолей - может составлять всего несколько минут.

Температура локального нагрева должна составлять в среднем около 60С и никогда не доходить до 100, чтобы исключить закипания межклеточной жидкости, парообразования, кавитации, разрыва и повреждения ткани, пограничной к зоне абляции. Поэтому важен и обязателен дозиметрический контроль, а именно термометрия в реальном времени. Кроме того, для FUS необходимы высококачественная визуализация объекта воздействия и точная фокусировка ультразвукового пучка в центре опухолевого образования. И то и другое может обеспечить только МРТ, поэтому система ExAblate-2000 должна быть интегрирована в единую систему с МРТ мощностью 1,5 Тесла.

Таким образом, предложено довольно большое количество методов инвазивного и неинвазивного радикального и нерадикального хирургического лечения миомы матки. Однако до настоящего времени нег четкой картины критериев выбора и оптимальности использования того или иного метода хирургического лечения миомы матки.

Этиология и патогенез миомы матки

Традиционно основное число работ и публикаций, связанных с изучением миомы матки, посвящено разработке новых консервативных и хирургических методов лечения (9, 43, 50 , 111, 114, 137). В то же время значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки. Результаты мультицентровых близнецовых исследований, а также анализ заболевания у лиц с множественными наследственными маточно-кожными леиомиомами подтверждают роль генетических факторов в патогенезе этих опухолей, в особенности - нарушений функционирования генетического аппарата соматических клеток гладкой мускулатуры. (161, 197, 226). В отечественной литературе, за исключением единичных сообщений (4), практически отсутствуют публикации по данному аспекту изучения миомы матки.

Одним из наиболее значимых результатов внедрения молекулярного подхода в изучении миом матки явилось совершенствование классификации этого заболевания на основе цитогенетического анализа биоптатов тканей, вовлеченных в патологический процесс. Не менее чем в 40-50% случаев миом прр кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфичными для данной патологии (238, 261). Эти данные позволили разделить миомы матки на несколько цитогенетических подгрупп - в соответствии с обнаруживаемыми хромосомными аберрациями в миоматозных узлах: транслокация t( 12; 14)(q 15;q23-24); делеция del(7)(q22q32); хромосомные перестройки, затрагивающие локусы 6р21, 10q; трисомия по 12-й хромосоме; делеции локуса 3q (209, 213, 245). Проведенное недавно исследование 217 образцов опухолей выявило положительную корреляцию между наличием цитогенентической аномалии и анатомической локализацией миомы. Было показано, в частности, что интрамуральные или субсерозные миомы гораздо чаще имеют аномальный кариотип по сравнению с субмукозными миомами (117). В другом исследовании было продемонстрирована четкая взаимосвязь между аномальным кариотипом и размером миомы, при этом в тканях наибольших по размеру опухолей выявлялась цитогенетическая аномалия t(12;14); напротив, опухоли с делецией 7-й хромосомы имели более малый размер, а опухоли с мозаичными кариотипами характеризовались «промежуточными» размерами (262).

Полученные данные, несомненно, носят неслучайный характер. Общеизвестно, что анатомическая локализация миомы в матке (интрамуральная, субмукозная, субсерозная) является важнейшим параметром ее классификации. В недавних исследованиях Brossens с соавторами (1998) показано, что миомы субмукозной локализации нередко имеют меньшее количество цитогенетических аномалий по сравнению с интрамуральными и субсерозными опухолями (12% против 35% и 29%, соответственно). Эти данные дополняют более ранние работы, в которых была показана взаимосвязь большего размера опухоли с наличием хромосомных аномалий и/или их характером (236, 245, 262). Таким образом, те или иные хромосомные перестройки в гладкомышечных клетках могут служить прогностическими факторами, позволяющими высказывать обоснованное предположение о характере прогрессирования патологического процесса.

Около 20% кариотипически аномальных миом имеют характерную патологию t(12; 14) — транслокацию участков 12-й и 14-й хромосом (эти участки меняются местами). Данная транслокация представляет собой наиболее частую хромосомную аберрацию и первую цитогенетическую аномалию, для которой была показана специфическая связь с миомой матки (227). Обнаружение перестроек в той же хромосомной области 12q при других мезенхимальных солидных опухолях (ангиомиксомы, фиброаденомы молочной железы, эндометриальные полипы, гемангиоперицитомы, липомы, легочные хондроидные гаматомы и аденомы слюнных желез) подтверждает вероятную локализацию соответствующих мутантных генов, ответственных за опухолевый рост, в хромосомном локусе 12ql4-15; (209).

Делеция в области 7-й хромосомы dei(7)(q22q32) также является достаточно частой аномалией при миомах матки и наблюдается примерно в 17% кариотипически аномальных миом (186, 242) Потеря генетического материала на длинном плече 7-й хромосомы и, в особенности, перестройки участка q22 в опухолевых тканях выявляются достоверно чаще по сравнению со всеми другими солидными опухолями (267). Обнаружение этой аномалии в качестве единственного повреждения при некоторых миомах указывает на ее роль в качестве наиболее раннего генетического события в возникновении миомы. Данная делеция можег наблюдаться одновременно с вышеупомянутой аномалией t(12;14), указывая на вовлечение делеции 7-й хромосомы в последовательный процесс кариотипической эволюции миом.

Интерстициальные делеции длинного плеча 7-й хромосомы (так же как транслокации, вовлекающие эту хромосомную область) были неоднократно описаны и при других доброкачественных мезенхимальных опухолях, включая липомы и эндометриальные полипы (13, 138, 280). В некоторых случаях патология 7-й хромосомы была единственной обнаруживаемой в ткани опухоли цитогенетической аномалией. Интересно отметить, что делеции 7q также были выявлены в небольшом числе (7,6%) первичных миелоцитарных лейкемий и миелодиспластическом синдроме (19%). Еще чаще эти специфические делеции наблюдаются при вторичной миелоцитарной лейкемии (26,8%) и вторичном миелодиспластическом синдроме (41%), для которых они рассматриваются как г плохой прогностический фактор (141).

Возможности консервативного лечения миомы матки

Бимануальное влагалищное исследование позволяет заподозрить наличие миоматозных узлов. При этом размеры матки, как правило, увеличены, поверхность неровная, бугристая, консистенция неоднородная, с участками уплотнения.

Общепризнанным методом постановки диагноза миомы матки является ультразвуковое сканирование органов малого таза. Для более точной визуализации узлов и их особенностей необходимо использовать два датчика: трансабдоминальный и трансвагинальный. Наиболее неинвазивной методикой для оценки состояния матки, миоматозных узлов, динамики их роста, в настоящее время является эхография и допплерография сосудов матки и миоматозного узла. Чувствительность ультразвукового трансвагинального исследования в диагностике миомы матки составляет 96,1%, а специфичность -83,3% (156). Сравнение определения размеров узлов, проведенного ультрасонографически и послеоперационно - морфологически, не выявило статистически достоверной разницы между двумя методами. Это определяет информативность УЗИ как в плановой, так и в экстренной диагностике миомы матки, что определяет необходимость и объем оперативного лечения. Некоторые изменения в узле, такие как некроз и дегенерация с образованием кист визуализируется в виде гипоэхогенных или анэхогенных областей в зоне узла с дисталъным усилением. Участок гиалиноза в узле миомы определяется как гипоэхогенное включение без эффекта в виде ярких гиперэхогенных включений, образующих тень.

Интраоперационная эхография позволяет наиболее точно оценить размеры и границы интересующего образования, уточнить локализацию инструментов и предотвратить возможность интраоперационных осложнений.

В послеоперационном периоде ультразвуковое исследование позволяет в динамике исследовать уменьшение объема матки. По данным исследователей, наблюдавших группу пациенток в течение 6 месяцем после миомэктомии, этот процесс наиболее интенсивно происходит со 2 по 3 месяц послеоперационного наблюдения (78, 92).

С конца 80-х годов началось широкое исследование кровообращения матки и яичников при помощи трансвагинального ультразвукового сканирования в сочетании с ЦДК и доплерометрией (205, 206). В настоящее время считается общепризнанным, что данный метод обеспечивает неинвазивную, детальную оценку структуры органа и его сосудистого русла. Качественный и количественный анализ показателей внутриорганного кровотока позволяет характеризовать физиологические изменения, происходящие в матке и яичниках in vivo в течение менструального цикла у женщины (115, 200), а также регистрировать новообразования сосудов при возникновении опухолевого процесса (202,225).

Метод трансвагинального цветового картирования позволил точно измерять кровоток не только в маточных артериях, но и в сосудах миоматозных узлов (30, 204).

Васкуляризация доброкачественных образований матки поддерживает уже существующими нормальными сосудами и берет свое начало от терминальных ветвей маточной артерии (от аркуатных и радиальных артерий). Поэтому характер спектра этих артерий, как правило, аналогичен таковому в маточных артериях. Цветовое картирование обнаруживает артериальные сосуды двух видов: питающие миому, которые возникают из сосудистой сети миометрия и формируют область ангиогенеза в виде правильного кольца по периферии узла миомы и центральные внутриопухолевые сосуды, развивающиеся в ответ на ангиогенную активность опухолевых клеток (58, 202).

При миоме матки спектр кривых скоростей кровотока в наружных подвздошных и яичниковых артериях не отличается от нормальных значений. Во внутренних подвздошных и маточной артериях повышаются систолические и диастолические скорости кровотока, и снижается ИР (с 0,76 до 0,66 для внутренней подвздошной, и с 0,65 до 0,54 для маточной артерии). Цветное доплеровское картирование позволяет отличить простую миому (индекс сосудистой резистентности составляет 0,57-0,59) от пролиферирующей (0,34) (56,80,91).

В случае, когда необходимо дифференцировать лейомиому от аденомиоза или уточнить структуру миоматозного узла, возможно применение магнито-резонансной томографии или спиральной комгаотерной томографии (114).

При подозрении на субмукозное расположение миоматозного узла, большую диагностическую роль играет гистероскопия, во время которой всегда целесообразна биопсия эндометрия. В меньшей мере используется гистерсальпингогорафия.

К дополнительным методам исследования относится лапароскопия, позволяющая лучше оценить субсерозные узлы и состояние других органов малого таза. По литературным данным значимость УЗИ в уточнении субмукозной миомы матки составляет 90,7%, а гистероскопии - 96%. Применение новых технологий — цветного доплеровского картирования (ЦДК), MPT, СКТ позволяет диагностировать миому в 95 - 100% случаев (5, 114).

В последние годы стал использоваться метод трехмерной реконструкции и моделирования для прогнозирования объема операции при миоме маткн (53).

Таким образом, для диагностики миомы матки существует достаточное количество методов и наиболее распространенным из них является УЗИ, однако вопрос об использовании дополнительных и разработка новых методах диагностики остается актуальным до настоящего времени.

Молекулярно-генетический анализ (исследование делении в локусе 7q22)

Молекулярно-генетическое исследование проведено у 11 женщин, от которых были получены 11 образца периферической крови, 14 образца миомы матки, а также в качестве сравнения — по одному образцу саркомы и аденомиоза матки. У 6 женщин параллельно был исследован также нормальный миометрий.

Исследование делеции в локусе 7q22 проводилось на основании анализа феномена потери гетерозиготности {loss-of-heterozygozity) при сравнении образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови и ткани миомы (саркомы, аденомиоза). Для этой цели в ПЦР были амплифицированы и проанализированы (по результатам электрофоретического разделения аллелей) микросателлитные гипервариабельные маркеры D7S515, D7S518 и D7S666, расположенные в ключевой хромосомной области 7q22. Образец разделения ПЦР-продуктов показан на рис.1.

Как видно из табл. З, у одной пациентки (№3) выявлен типичный феномен потери гетерозиготности по маркеру D7S515: в клетках крови у этой больной отмечается гетерозиготность с наличием двух различных аллелей, тогда как в ткани миомы определяется лишь один из двух аллелей (рис. 1). Это свидетельствует о делеции второго аллеля на гомологичной хромосоме в клетках опухолевого клона.

Еще у 2 пациенток (№№4 и 10) при анализе клеток крови отмечена гомозиготность по всем исследованным маркерам, что делает этих лиц неинформативными для дальнейшего анализа. Нельзя исключить, что видимая гомозиготность по этим маркерам в указанных случаях может отражать потерю аллеля и делецию локуса 7q22 на более ранних этапах онтогенеза, когда молекулярный дефект захватывает ряд тканевых закладок, включая клетки кроветворного ростка и миобласты.

У остальных больных исследование клеток крови и опухолевой ткани выявило идентичный паттерн, согласно которому эти ткани оказались гетерозиготными, как минимум, по одному из исследованных маркеров (см. табл. 3). Таким образом, делеция локуса 7q22 у этих пациентов была достоверно исключена.

Ниже приводится краткая выписка из истории болезни пациентки №3, у которой в тканевом образце миомы матки была выявлена делеция в хромосомном локусе 7q22.

Больная М, 25 лет, поступила с жалобами на тянущие боли в нижних отделах живота, болезненные менструации. Наследственность не отягощена, аллергией не страдает, гемотрансфузий не было. Перенесла грипп, ОРЗ, ангину, гастрит. Менструации с 12 лет, по 3-4 дня, через 30 дней, обильные, болезненные. Половая жизнь с 20 лет, было 2 беременности, 2 родов (в 21 и 22 года), родились девочка и мальчик. От момента обнаружения миомы матки до операции отмеченный рост прослеживался в течение 1,5 лет. При УЗИ накануне операции размеры тела матки составили 60х52хб9мм, структура миометрия неоднородная за счет конгломерата узлов миомы 50x40мм в дне ближе к ребру матки и деформирующий ее полость. Правый яичник 34x22мм, левый - 35x20мм. Расширенная кольпоскопия: рубцовая деформация и ретенщонные кисты шейки матки. В цитограмме аспирата из полости матки обнаруэюены обильные клетки пролифирирующего эпителия эндометрия с полиморфными ядрами (10-й день менструального цикла). При качественнм анализе методом ПЦР Clamydia trachomatis, Micoplasma hominis, Micoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum не обнаружены. Больной произведена операция: мини-лапаротомия, миомэктомия без вскрытия полости матки. Интраоперационио обнаружено: тело матки увеличено до 8-9 недель за счет конгломерата узлов, расположенных интерстициально в дне и передней стенке матки размерами 5x6см Гистологическое заключение: опухоль в основном построена по типу лейомиомы. В центральных отделах фокус, где опухоль имеет строение клеточной лейомиомы. Послеоперационный период протекал гладко, без особенностей. Через 3 месяца после операции, несмотря на данные рекомендации предохранятся, у больной наступила беременность и по желанию женщины был произведен аборт в сроке 5-6 недель без осложнений.

Таким образом, согласно нашим данным, в обследованной выборке российских больных миомой матки ориентировочная частота делении в хромосомном локусе 7q22 в клетках опухолевого клона (в соответствии с наиболее консервативными критериями) составляет не менее 9,1%. С учетом гомозиготности исследованных маркеров в клетках крови и матки, нельзя исключить более высокую частоту данной делеции (от 18,2% до 27,3%).

Лапароскопическая миомэктомия -техника и результаты лечения

Пациентку укладывают на операционном столе в дорсальной литотомическои позиции и в мочевой пузырь на все время операции вводят катетер Фолея. В асептических условиях под общим эндотрахеальным наркозом через разрез в околопупочной области в брюшную полость вводят Юмм-троакар. В брюшной полости создают пневмоперитонеум и затем вводят лапароскоп (10мм, с оптикой 0 град) подключенный к видеокамере. Далее размещают и вводят вспомагательные троакары для манипуляторов, которыми и производят основные действия операции. Вспомогательные троакары различаются по размеру и размещению, в зависимости от суммарного размера матки, а также локализации, размеров, числа отдельных миом. Два (5-10-12-мл) троакара размещают в надлобковой области (вдоль нее) и устанавливают, в зависимости от патологии, или в более высоких, или в более смещенных в боковом направлении местах. Для того чтобы максимально увеличить возможность выбора инструментов для каждого троакарного отверстия, используются большие троакары с редукторами. После введения троакаров тщательно обследуется вся брюшная полость и полость малого таза для выявления патологии. В это время решается вопрос о возможности проведения операции с использованием лапароскопической техники. Далее трансвагинально измеряют длину полости матки с помощью маточного зонда и в нее вводится манипулятор двигающий и вращающий матку вдоль ее длинной оси.

Лапароскопическая миомэктомия включает четыре технических этапа: 1) энуклеация (вылущивание) миомы; 2) гемостаз сосудистого ложа миометрия; 3) наложение швов для восстановления нормальной анатомии матки; 4) удаление опухоли из брюшной полости.

Серозный слой матки разрезается лапароскопическим эндоножом или микроножницами. Разрез серозной оболочку производится в вертикальном или горизонтальном направлении, в зависимости от локализации миомы. Как правило, большинство разрезов серозной оболочки производится в вертикальном направлении, кроме тех случаев, когда миома локализована спереди, поблизости от мочевого пузыря, или сзади, в области перешейка. Инструмент медленно погружается в тело матки до тех пор, пока не появляется белесоватая поверхность миомы и не выявляется пограничная поверхность псевдокапсулы. Уделяется очень большое внимание тому, чтобы точно выявить эту поверхность раздела, не провести разрез слишком глубоко внутри опухоли или не остаться слишком высоко в миометрии или серозной оболочке. Чтобы свести до минимума кровотечение и предотвратить излишнее повреждение ткани разрез производится внутри лишенной кровеносных сосудов пограничной псевдокапсулярной поверхности. Увеличение, получаемое с помощью видеокамеры, сильно облегчает выявление этой поверхности и позволяет правильно осуществить разрез.

При энуклеации миомы требуются частые движения зажимов и источников энергии из различных троакарных отверстий для обеспечения максимального доступа к соответствующей поверхности внутри ткани и для того, чтобы избежать рассечения миометрия или незапланированного проникновения внутрь эндометрия. Вылущивание миомы из миометрия выполняют при помощи различных источников энергии. Для миомэктомии используют электрокоагуляторы, лазер, гармонический скальпель, аргоновый луч, эндокаогуляцию и иссечение с помощью ножниц. В зависимости от размера, локализации, консистенции миомы, для энуклеации миом применяют комбинацию различных источников энергии.

Для удерживания крупных и плотных узлов миомы и улучшения обзора в центр такой миомы вводят большой 10-миллиметровый штопор или захватывали ее эндоскопическими щипцами. Ложе миомы с большим количеством кровеносных сосудов рассекают при помощи биполярных ножниц и одновременно осуществляют коагуляцию при помощи биполярного электрода. Стараются работать по возможности ближе к миоме и не распространять разрез на периферическую стенку миометрия. Рассечение более глубоких слоев тканей с кровеносными сосудами проводят очень медленно и тщательно выполняют гемостаз для предотвращения кровотечений в более позднем послеоперационном периоде.

Второй этап лапароскопической миомэктомии представляет собой создание очень хорошего гемостаза, как в глубоких, так и в поверхностных слоях миометрия и серозной оболочки. Серьезное кровотечение из крупных сосудов останавливают с помощью более мощной электрокоагуляции или наложения швов. При выполнении лапароскопической миомэктомии монополярной коагуляцией не пользуются.

Восстановление нормальной анатомии матки начинаться лишь после того, как произведен адекватный гемостаз. Для закрытия дефекта матки используются интракорпоральные швы. При этом следует придерживаться определенного правила: накладывают швы на те дефекты матки, которые в норме были бы закрыты при миомэктомии, произведенной путем чревосечения. Края большого разреза на миометрия соединяются наложением внутренних швов с помощью внутрикорпоральной изогнутой иглы. В качестве шовного материала для лапароскопического наложения швов используют полиглактин (викрил) с иглами СТ-2 или СТ-3.

Похожие диссертации на Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки

Сочетание миомы матки и аденомиозаГуриев Таймураз Дудаевич

Сочетание миомы матки и аденомиозаГуриев Таймураз Дудаевич

Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанных доброкачественных заболеваний маткиГусаева Ханум Замрутдиновна

Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанных доброкачественных заболеваний маткиГусаева Ханум Замрутдинова

Новые аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков маткиКурбанова Джамиля Фазиль кызы

Диагностика и лечение миомы матки в условиях экстренной службыСоловьева, Марина Евгеньевна

Современный подход к диагностике и лечению миомы матки в сочетании с доброкачественными новообразованиями яичников у женщин репродуктивного возрастаАбдурахманова, Нигора Джамолиддиновна

Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы маткиТихомиров, Александр Леонидович

Дифференциальная диагностика и обоснование тактики лечения эндометриоза и миомы матки у женщин репродуктивного возраста (по данным клинических, магнитно-резонансно-томографических и допплерометрических исследований)Мерцалова, Ольга Владиславовна

Клиника, диагностика и лечение патологии шейки матки у больных с миомой маткиШиляев Алексей Юрьевич