Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Обзор рынка препаратов в форме капсул 12
1.2. Современные технологические и биофармацевтические аспекты создания препаратов в форме капсул. Преимущества капсулирования лекарственных субстанций 13
1.3. Характеристика гелеобразователей для создания гидроколлоидных структур (структура, свойства, применение) 22
1.4. Другие вспомогательные вещества. Характеристика, особенности использования в лекарственных препаратах в форме капсул 38
1.5. Мягкие нежелатиновые капсулы как перспективная лекарственная форма. Область применения, особенности технологии 41
1.6. Химический состав и фармакологические свойства некоторых видов лекарственного сырья, применяемых в составе препаратов в форме мягких капсул... 44
Глава 2. Материалы и методы исследований 50
2.1. Объекты и материалы исследований 50
2.2. Методы исследования
2.2.1. Физико-химические методы исследования 51
2.2.2. Спектрофотометрические методы анализа 55
2.2.3. Флюориметрические методы анализа 55
2.2.4. Хроматографические методы исследования 56
2.2.5. Метод получения масляного экстракта травы пустырника 56
2.2.6. Методы оценки качества препаратов в капсулах 57
2.2.7. Методы контроля микробиологической чистоты 57
2.2.8. Определение сроков годности препаратов 57
2.2.9. Исследование безопасности масляного экстракта печени рыб семейства тресковых 57
2.2.10. Статистическая обработка результатов экспериментов з
Глава 3. Разработка и изучение полимерных пленок для создания мягких агаровых капсул 60
3.1. Выбор гелеобразователя агар-агара для создания мягких нежелатиновых капсул 60
3.2. Влияние вспомогательных веществ на свойства гелей и пленок различных составов 61
3.3. Влияние влажности на стабильность агаровых пленок различных составов 72
3.4. Оптимизация состава оболочки мягких агаровых капсул 79
3.5. Микроскопический анализ оболочек капсул 84
3.6. Влияние влажности на прочность капсул 85
Глава 4. Разработка технологии биологически активного наполнителя для мягких агаровых капсул 87
4.1. Технология получения масляного экстракта печени рыб семейства тресковых... 87
4.2. Анализ качества и выбор параметров стандартизации масляного экстракта печени рыб семейства тресковых
4.2.1. Определение витамина Е в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых 97
4.2.2. Определение витамина Дз в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых 104
4.2.3. Анализ жирнокислотного состава масляного экстракта печени рыб семейства тресковых методом ГЖХ 117
4.2.4. Разработка спецификации на масляный экстракт печени рыб семейства тресковых 120
4.3. Оценка безопасности масляного экстракта печени рыб семейства тресковых 122
Глава 5. Разработка технологии агаровых капсул с масляными экстрактами 125
5.1. Обоснование лекарственной формы 125
5.2. Технология мягких агаровых капсул с масляными экстрактами 125
5.3. Изучение биофармацевтических свойств агаровых капсул с масляными экстрактами 133 5.4. Разработка спецификации на лекарственное средство масляный экстракт травы
пустырника и биологически активную добавку к пище масляный экстракт печени
рыб семейства тресковых 134
Заключение 141
Список сокращений 143
Список литературы
- Характеристика гелеобразователей для создания гидроколлоидных структур (структура, свойства, применение)
- Физико-химические методы исследования
- Влияние вспомогательных веществ на свойства гелей и пленок различных составов
- Определение витамина Е в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых
Характеристика гелеобразователей для создания гидроколлоидных структур (структура, свойства, применение)
Биофармацевтические исследования показывают существенную зависимость от вида лекарственной формы не только терапевтической эффективности лекарственной субстанции, но и развития нежелательных реакций организма на введенное лекарство.
Лекарственная форма - это рациональная, с фармакологической точки зрения удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. Для оценки влияния лекарственной формы на качество лекарственного средства, необходимо исследовать методами in vitro, in situ, in vivo биологическую доступность препарата [Арзамасцев и др., 2004; Карлина и др., 2007].
Выбор оптимальной лекарственной формы, время приема лекарства, использование адекватного пути введения в организм больного имеют исключительное значение в реализации процессов всасывания ингредиентов лекарств, способствуют повышению эффективности фармакотерапии [Замощина и др., 1997; Перцев, Зупанц, 1999; Pandit, 2007].
Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным, не требует специально подготовленного персонала и подсобных средств введения. Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания в ЖКТ, определяется скоростью высвобождения активной субстанции [Lennernas, 1998]. По степени высвобождения лекарственных веществ и диффузии их к абсорбирующим поверхностям слизистых оболочек все основные пероральные лекарственные формы можно расположить в следующем порядке: растворы эмульсии суспензии капсулы порошки гранулы таблетки таблетки, покрытые оболочками [Тихонов, 2003; Walsh, 2003; Pandit, 2007].
При разработке пероральных лекарственных форм для веществ, практически нерастворимых в воде, возникают сложности, связанные с плохой растворимостью в ЖКТ, что ведет к ограничению всасываемости и снижению терапевтического эффекта. Для увеличения скорости абсорбции и, как следствие, биологической доступности может быть использовано введение малорастворимых лекарственных веществ в липидные матрицы (масляные экстракты, масляные растворы, суспензии, эмульсии, липосомы) [Попков и др., 2004; Esquisabel et al., 1996; Yamashita, Furubayashi, 1998; Демина, 2013].
Доставку труднорастворимых лекарств в легкодоступной для организма форме раствора позволяет осуществить лекарственная форма - мягкие капсулы. Введение лекарственных веществ в виде масляных растворов активирует разные пути всасывания [Porter et al., 2007].
Основная абсорбция большинства лекарственных препаратов происходит в тонком кишечнике. Здесь вследствие воздействия солей желчных кислот и ферментов поджелудочной железы проходит их интенсивное эмульгирование. Наличие экзогенных липидов - масла в лекарственной форме мягких капсул - стимулирует секрецию желчи и выделение ее в просвет кишечника. С увеличением концентрации солей желчных кислот увеличивается образование коллоидных структур, что способствует усилению абсорбции лекарственных веществ. В составе мицелл маслорастворимые лекарственные вещества доставляются к мембране щеточной каймы энтероцитов, где те пассивно или по механизму эндоцитоза проникают в клетку. Липофильные лекарственные средства поступают в системный кровоток через общий лимфатический проток в составе хиломикронов, минуя портальную систему и не подвергаясь первичному печеночному метаболизму [Emami, 2006; Платова и др., 2010; Porter et al., 2007, Fatouros et al., 2007].
В последние годы МЖК получили широкое распространение, так как они быстро набухают и растворяются в ЖКТ, отличаются высокой биологической доступностью, обеспечивают точную дозировку лекарственных веществ. На процесс растворения и всасывания лекарственных веществ из капсул влияет меньшее число факторов, чем на растворение из таблеток. Отмечено, что пациенты предпочитают лекарства в виде МЖК, так как они имеют мягкую эластичную оболочку, которая облегчает глотание по сравнению с обычными таблетками или ТЖК. Кроме того, данную лекарственную форму глотают без жевания, поэтому не нужно маскировать вкус или аромат биологически активных ингредиентов [Косенко и др., 1998; Тюляев, 2004; Ghosh, Jasti, 2004].
Изготовление капсулированных форм практически полностью автоматизировано (изготовление капсул и их наполнение происходит в одном аппарате), требуется меньше технологических стадий (в том числе и меньше единиц оборудования, площадей чистых помещений, производственного персонала и инвестиций), чем производство таблетированных форм, особенно покрываемых оболочкой. Капсулированные формы обычно требуют использования меньших количеств вспомогательных веществ.
В ходе прогресса в фармацевтической промышленности за последние сорок лет существенно выросло значение капсулы как лекарственной формы, что нашло отражение в увеличении количества соответствующих монографий в фармакопеях [Eur.Ph. 7.0, 2011; USP 36/NF31,2013].
На ранних стадиях разработки препарата, когда исследователю доступны лишь небольшие количества субстанции, капсула является наиболее приемлемой формой для исследований. И все же по мере продвижения процесса разработки препарата почти 80% готовых лекарственных средств (ГЛС) появляются в таблетированной форме из-за широко распространенного мнения о том, что таблетка дешевле капсулы, более проста в производстве и может иметь более широкий диапазон размеров и форм. Вышесказанное справедливо только в определенной степени.
За время становления капсульного производства мягких и твердых капсул было предложено несколько способов их получения, из которых в настоящее время в усовершенствованном виде используются три: метод погружения, метод штамповки, капельный метод [Augsburger, 1995; Ghosh, Jasti, 2004; Podczeck, Jones, 2004; Doshi et al., 2011; Mahato, Narang, 2012].
В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы - основы для получения капсул. Она должна обладать определенными физико-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсульной основы и способа ее приготовления. В настоящее время существуют два метода приготовления капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания желатина.
По первому процессу приготовления желатин в реакторе заливают холодной водой с температурой 15-18 С для набухания в течение 1,5-2 часов. Набухший желатин расплавляют при температуре 45-75 С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 часа. После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение 0,5 часа. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе в течение 1,5-2 часов с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатирующую емкость с контролируемой температурой и выдерживают при температуре 45-60 С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5-3 часов. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости [Бобылев и др., 1991].
Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения капсул методом прессования.
Для приготовления желатиновой массы без процесса набухания в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 60-70 С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина. Отключают мешалки, обогрев и вакуумируют для удаления из массы пузырьков воздуха [Бобылев и др., 1991; Williams, 2012; Aulton, Taylor, 2013]. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования желатиновой массы при температуре 40-45 С [Williams, 2012].
Физико-химические методы исследования
Анализ литературы и предварительные эксперименты показали, что альтернативным желатину и наиболее подходящим загустителем и гелеобразователем для получения мягких капсул является полисахарид - агар-агар, а вспомогательными веществами: глицерин, сорбит, цитрат натрия, хлорид натрия и лимонная кислота. В результате предварительных экспериментов установили оптимальную концентрацию агар-агара в растворе для получения оболочки - 5 масс. % (раздел 3.1).
Для создания оптимального состава оболочки мягких капсул, изучали влияние пластификаторов (глицерина, сорбита) и модифицирующих добавок (цитрата натрия, хлорида натрия и лимонной кислоты) на динамическую вязкость агарового геля, прочность агаровых пленок и текучесть агарового геля [Demchenko et al., 2012; Демченко и др., 2013а; Demchenko et al., 2014а].
Планирование эксперимента осуществляли методом греко-латинского квадрата [Ахназарова, Кафаров, 1985].
Содержание пластификаторов (в масс. %) глицерина и сорбита варьировали на 4 уровнях: 0; 2,5; 5 и 7,5. Содержание компонентов, увеличивающих прочность геля, исследовали на 4 уровнях: цитрата натрия - 0; 1; 2,5 и 5%; хлорида натрия - 0; 0,5; 1 и 2%. Содержание лимонной кислоты, вещества уменьшающего прочность геля, исследовали также на 4 уровнях: 0; 1;2иЗ%.
Агаровые гели с различными вспомогательными веществами готовили при температуре растворения агар-агара 95 С.
Степень влияния факторов на структурно-механические и реологические свойства пленок оценивали с применением пакета прикладных программ Statgraphics 5.0.
Вязкость геля является важным параметром, влияющим на качество готовых капсул и на работу капсуляторной машины. Динамическую вязкость определяли на ротационном вискозиметре Rheotest 2 (VEB MLW Prufgerate-Werk Medingen, GDR). Для факторов и их взаимодействий определяли коэффициенты уравнения регрессии и уровни значимости. Коэффициенты с уровнем значимости р 0,5 включать в модель нецелесообразно [Григорьев и др., 1992]. Получено следующее уравнение регрессии, описывающее зависимость вязкости геля от изученных факторов:
В результате обработки экспериментальных данных установлено, что среди контролируемых факторов большую и значимую степень влияния на вязкость геля имеют добавки, влияющие на его прочность: содержание цитрата натрия (42,4%, р 0,03) и лимонной кислоты (18,2%, р 0,02). При этом взаимодействие этих же факторов также оказывало существенное влияние на вязкость геля (28,2 %, р 0,004). Внесение в состав геля пластифицирующих добавок - глицерина и сорбита в выбранном интервале концентраций - не оказывало существенного влияния на вязкость геля (р 0,5). Приведенные данные подтверждают, что модифицирующие добавки оказывают существенное влияние на вязкость агарового геля. Учитывая большее и значимое влияние на вязкость геля 2 параметров - содержание цитрата натрия (Хь масс. %) и лимонной кислоты (Х2, масс. %), на основании обработки экспериментальных данных получено следующее уравнение регрессии для входных факторов: Y= 692 + 48Xi - 382Х2 - 6Xi2 + 55Х22 + 54XiX2 (9)
Полученная модель (9) имеет высокую информационную способность, коэффициент детерминации параметра Y (вязкость агаровых гелей) - R =0,89. Уровень значимости модели р 0,05 при оценке по критерию Фишера (F 8,23). Согласно уравнению (9) построена поверхность отклика, где вязкость агарового геля представлена как функция от содержания лимонной кислоты и цитрата натрия (рис. 3.1). Содержание лнгаоннон кислоты, %
Полученные агаровые гели отличаются по вязкости. Чтобы сравнить и охарактеризовать реологические свойства исследуемых составов гелей, строили кривые текучести. Для этого определяли зависимость касательного напряжения от возрастающих и соответственно убывающих градиентов напряжения на срез. Наиболее репрезентативные реограммы представлены на рис. 3.2.
Реограммы тиксотропних систем наиболее оптимальных составов (6, 7) и разрушившихся гелей (5, 8) (составы см. табл. З.1.). Вязкость исследуемых агаровых гелей зависит от скорости сдвига: при возрастании скорости сдвига вязкость геля резко падает. Полученные кривые (рис. 3.2) свидетельствует о том, что касательное напряжение сначала резко, затем плавно возрастает с увеличением скорости деформации до величин, соответствующих полному разрушению структуры системы.
В период убывающего напряжения вязкость гелей вновь постепенно возрастает, однако восстановление прежней структуры запаздывает. Этот процесс, который отражается на графике в виде петли гистерезиса, образованной восходящей и нисходящей кривыми, характеризует тиксотропные свойства агаровых гелей, обеспечивающие их способность к формированию шарообразной формы мягкой капсулы.
Гели с большим содержанием лимонной кислоты (2-3%) и небольшим количеством других вспомогательных веществ после разрушения не восстанавливались (составы: 5, 8, Рис. 3.2.). Образцы 6, 7 (Рис. 3.2.) с содержанием в составе соли цитрата натрия в пределах 2,5-5%, характеризовались низкой степенью тиксотропности и быстро восстанавливались после механического воздействия. 3.2.3. Влияние различных веществ на прочность агаровых пленок
Предел прочности — механическое напряжение, выше которого происходит разрушение материала. Согласно ГОСТ 1497-84 более корректным термином является «Временное сопротивление разрушению», то есть напряжение, соответствующее наибольшему усилию, предшествующему разрыву образца при (статических) механических испытаниях. Термин происходит от того представления, что материал может бесконечно долго выдержать любую статическую нагрузку, если она создаёт напряжения меньшие по величине, чем временное сопротивление. При нагрузке, соответствующей временному сопротивлению (или даже превышающей её — в реальных и квазистатических испытаниях) разрушение материала (разделение образца на несколько частей) произойдёт через какой-то конечный промежуток времени, возможно, что и практически сразу.
Влияние вспомогательных веществ на свойства гелей и пленок различных составов
В качестве объектов исследования использовали мягкие капсулы, полученные в промышленных условиях на базе ЗАО «Фармаген». При этом в качестве жирорастворимого биологически активного вещества ядро капсулы содержало МЭ печени рыб семейства тресковых, 0,3 г (Технологическая схема описана в главе 5).
Сравнительный микроскопический анализ проводился с оболочками: - мягких желатиновых капсул (МЖК); - мягких агаровых капсул, оптимизированного состава (МАК). Предварительно капсулы разрезали скальпелем пополам, отмывали от масла гексаном и высушивали от растворителя при комнатной температуре в течение 2 часов. Результаты микроскопического сравнительного анализа представлены на рисунке 3.12. Желатиновая оболочка, 200 мкм Агаровая оболочка, 50 мкм Рисунок 3.12. Микроскопический анализ оболочки мягких желатиновых и мягких агаровых капсул Сравнительный микроскопический анализ показал, что толщина оболочки мягких желатиновых капсул составила 200±21 мкм, мягких агаровых капсул - 50±4 мкм [Демченко и др., 2012].
Очевидным преимуществом агаровой оболочки является ее меньшая толщина и меньшая пористость, что позволяет прогнозировать большую стабильность агаровых капсул при хранении. 3.6. Влияние влажности на прочность капсул
Влияние влажности на прочность мягких капсул на основе полимеров агар-агара и желатина изучали в течение 30 суток при комнатной температуре. Для создания повышенной влажности в эксикатор заливали воду дистиллированную. После установления равновесия образцы в открытых бюксах помещали в эксикатор. В течение времени эксперимента в эксикаторе относительная влажность воздуха (RH) составляла 100%. Для контроля прироста массы образцов осуществляли периодическое взвешивание бюксов с образцами.
Влияние повышенной влажности на сорбцию изучали на примере опытных партий мягких капсул, содержащих в качестве наполнителя МЭ травы пустырника (0,3 г): 1. Мягкие желатиновые капсулы (МЖК); 2. Мягкие агаровые капсулы (МАК). Результаты адсорбции влаги в образцах мягких желатиновых и агаровых капсул рассчитывали с помощью математической модели, предложенной Peleg (формула 16). Скорость адсорбции влаги в образцах мягких желатиновых и агаровых капсул отличалась (Рисунок 3.13.). Скорость адсорбции влаги в образце мягких желатиновых капсул превышала скорость адсорбции влаги мягких агаровых капсул в 1,5 раза (0,0014 (г/г)/час по сравнению с 0,0009(г/г)/час).
Все образцы изменили внешний вид на 4 сутки (144 часа) эксперимента. На 12 сутки эксперимента образцы мягких желатиновых капсул разрушились и обнаруживался рост микрофлоры (рисунок 3.14.). Разрушение мягки капсул, на основе полимера агар-агара, произошло на 30 сутки. Рисунок 3.14. Изменение внешнего вида капсул в результате хранении при повышенной влажности воздуха (RH=100%) Таким образом, на основании изучения стабильности оболочки мягких капсул под воздействием влажности воздуха можно сделать вывод, что капсулы на основе полимера агар-агара в 2,5 раза стабильнее желатиновых капсул. Установили, что повышенная влажность оказывает негативное влияние на внешний вид капсул, приводит к разрушению оболочки, а также к микробной контаминации желатиновых капсул, что обуславливает необходимость защиты капсулы от атмосферного воздуха. Как правило, такие задачи решаются особыми условиями хранения или герметичной упаковкой препаратов в форме мягких желатиновых капсул.
Технология получения масляного экстракта печени рыб семейства тресковых В качестве субстанции животного происхождения выбрали МЭ печени рыб семейства тресковых. Технология МЭ печени рыб семейства тресковых была разработана нами впервые [Пат. 2420213, 2009].
Для извлечения липидной фракции из печени рыб семейства тресковых подбирали экстрагент, позволяющий получать МЭ без нагревания с сохранением ценных биологически активных веществ в нативном состоянии. Кроме того, еще одним лимитирующим фактором для выбора экстрагента был подбор его минимального количества, достаточного для выделения липидной фракции печени трески. Тем самым сохраняются функциональные свойства конечного продукта - МЭ печени рыб семейства тресковых. Определение оптимального экстрагента Объектами наших исследований являлись - печень трески, печень путассу, печень минтая. Для определения природы экстрагента предварительно проанализировали сырье по основным показателям: содержание влаги, жира и белка.
Масляный экстракт получали мацерацией с интенсификацией процесса с помощью перемешивания смеси сырья и экстрагента. Скорость перемешивания 100 об/мин. Время экстрагирования 15 мин.
В качестве наиболее приемлемого экстрагента для извлечения липидной фракции выбрали кукурузное масло. Эксперименты показали, что извлечение БАВ из сырья осуществимо только при соотношении сырье: экстрагент более 1:2. Однако при этом увеличивается время разделения гидрофильной и липофильной фаз, и ухудшаются функциональные свойства конечного продукта.
Экстрагирование сырья водой очищенной так же не позволило достичь требуемого результата. При соотношении сырье: экстрагент 1:0,5-1:1 не происходило разделение продукта на липофильную и гидрофильную фракции. Увеличение соотношения до 1:1 - 1:3 приводило к образованию стойкой эмульсии. Соотношение сырье: экстрагент менее 1:0,5 не позволяло получить текучую массу, что делает невозможным осуществление дальнейших технологических операций.
Для того чтобы обеспечить выход липофильной фракции из клеток печени трески с сохранением ценных БАВ решили использовать смесь экстрагентов масло / вода.
Метод экстрагирования лекарственного растительного сырья двухфазными системами экстрагентов, состоящими из двух несмешивающихся растворителей различной полярности -масла и спирто-водной смеси, позволяет извлекать либо гидрофильные, либо липофильные соединения [Каухова, 2006]. Особенность применения смеси двух несмешивающихся экстрагентов заключается в повышении эффективности экстрагирования липофильных БАВ за счет способности полярной фазы экстрагента влиять на процессы их десорбции и молекулярной диффузии, тем самым увеличивая выход липофильных БАВ в масло [Вайнштейн и др., 1998; Иванова и др., 2003].
Определение витамина Е в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых
Анализ данных биохимических показателей периферической крови показал отсутствие статистически значимых отличий при сравнении групп, получавших исследуемый препарат с контрольной группой.
При наружном осмотре птица удовлетворительной упитанности. Перо блестящее, очагов облысения не определяется, в области клоаки наблюдается расклев пера. Видимые слизистые оболочки бледно-розовые, блестящие, без наложений, нарушения целостности и патологических изменений. Половые органы самцов развиты правильно, деформации или отека конечностей нет. Кожа, подкожная клетчатка и мышцы без признаков раздражения или воспаления. Внутренние органы (грудная и брюшная полости, положение внутренних органов грудной и брюшной полости, слюнные железы, аорта, сердце, слизистые оболочки, печень, селезенка, почки, головной мозг) без патологических изменений.
По результатам некропсии и гистологического исследования ежедневное внутрижелудочное введение тестируемого МЭ печени рыб семейства тресковых в дозе 5,5 г/кг в течение 5 дней цыплятам мужского пола, при дальнейшем наблюдении в течение 2-х после отмены препаратов, не вызывает развития дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов.
В качестве пероральной лекарственной формы выбраны мягкие агаровые капсулы, содержащие биологически активные наполнители из сырья животного и растительного происхождения. МЭ травы пустырника, разработали ранее в научно-исследовательской организации ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации». Данный МЭ выбрали в качестве модельного наполнителя для проверки возможности его включения в состав разрабатываемых мягких агаровых капсул. Для получения МЭ травы пустырника применяется оригинальная технология с использованием роторно-пульсационного аппарата, которая позволяет совместить процесс экстракции маслом с процессом измельчения ЛРС, предварительно замоченного спиртом этиловым, что значительно увеличивает выход БАВ из ЛРС [Шиков и др., 2004].
Препарат «Иридол» на основе МЭ травы пустырника в клинических испытаниях проявил себя как эффективный и безопасный препарат с мягким седативным, анксиолитическим и гипотензивным действиями при лечении артериальной гипертензии [Shikov et al., 2011].
Установили, что для получения капсул необходимо поддерживать температуру нагрева агаровой массы (80-90) С. Температура циркулирующего масла составляет от 5 до 11 С. Увеличение температуры нагрева агаровой массы приводило к отклонению формы капсул от шарообразной. Уменьшение температуры нагрева не позволяло провести процесс капсулирования экструзионным методом, из-за забивания жиклёрного узла.
Кроме того, для формирования капсул подбирали толщину оболочки. Проведенные исследования стабильности капсул на основе полимера агар-агара показали, что оптимальная масса оболочки капсулы составляет не менее 6-7% от массы содержимого капсулы. Меньшая масса оболочки не обеспечивала стабильности капсул, приводя к их разрушению и увеличению количества брака.
Установили, что для получения мягких капсул на основе агар-агара не требуется стадия выстойки в холодильном шкафу. Ровная шарообразная оболочка агаровых капсул формируется в процессе капсулирования при заданных условиях.
С целью увеличения прочности оболочки капсул применяли метод дегидратации. Метод основан на обработке поверхности оболочки агаровых капсул дегидрирующими агентами. В качестве дегидрирующего вещества выбрали спирт этиловый 95% [Евстратова и др., 1990]. Молекулы спирта отнимают от оболочки агаровых капсул воду, в результате чего происходит процесс уплотнения структуры агаровой оболочки. Процесс обработки проводили путем выдерживания капсул, после высушивания, в спирте этиловом 95% в течение 3 мин. Время выдержки подбирали экспериментально, путем сравнения количества брака в зависимости от времени выдержки (Рис. 5.1.). п 14
Проведение процесса дегидратации менее 3 минут не позволяет уплотнить оболочку и получить капсулы требуемого качества. Выдержка капсул в спирте этиловом 95% более 3 мин приводит к увеличению брака. Данный технологический прием позволил увеличить прочность оболочки, не добавляя в ее состав вспомогательных веществ.
На основании серии экспериментов разработали и апробировали технологическую схему производства мягких агаровых капсул в производственных условиях ЗАО «Фармаген» (Рис. 5.2.) [Заявка 2014142863, 2014].
В производственном процессе используют воду, очищенную в соответствии с требованиями ФС 42-2619-97. Воду очищенную получают на установке УВО-0,2(0). BP.l.l. Приготовление дезинфицирующих средств BP.1.2. Подготовка помещений ВР.1. Вспомогательные работы BP.1.3. Подготовка оборудования т ВР.1.4. Подготовка персонала ВР.1.5. Подготовка воды ТП.2. Кмкб Кх Приготовление массы для . ». капсулирования Потери ТП.3.1. Приготовление агаровой массы ТП.З. КтКх Приготовление массы для , оболочки - Потери Ч і ТП.4.1. Капсулирование Потери 1 ТП.4. JHK6,KX,KT Получение капсул , ТП.4.2. Отделение масла от капсул Ь 4 Отходы 1 ТП.4.3. Сушка капсул ч(D« К3 п я Sй Он „s «Он Яо И щ Оо 2о Кйо о
Основные параметры стандартизации препарата МЭ травы пустырника по органолептическим и физико-химическим показателям представлены в таблице 5.2. В качестве параметров подлинности выбраны: содержание на УФ-спектр пиков с max 410±2 нм и 669±2; наличие на ТСХ пластине не менее трех пятен иридоидов с Rf 0,1-0,5.
По показателям количественное определение лекарственное средство МЭ травы пустырника стандартизируется по следующему показателю: содержание суммы иридоидов в пересчете на гарпагида ацетат спектрофотометрическим методом.
