Введение к работе
Актуальность темы. С признанием биофармацевтической концепции развитие фармации осуществляется не только в направлении изыскания новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств, но и по пути совершенствования существующих, а также разработки новых лекарственных форм с требуемыми характеристиками, в том числе локализацией действия лекарственных препаратов в заданной области и контролируемым высвобождением лекарственных веществ (Тенцова А.И., Демина Н.В, 2013).
Перспективным противоязвенным средством является экстракт коры осины сухой, разработанный в совместных исследованиях кафедры фармацевтической технологии АГМУ, НИИ фармакологии РАМН (г. Томск) и ЗАО «Алтайвитамины». Результаты клинического исследования по определению эффективности и переносимости таблетированного препарата с указанным экстрактом в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на базе двух гастроэнтерологических клиник свидетельствуют о том, что он обладает хорошей переносимостью и практическим отсутствием побочных эффектов (Турецкова В.Ф. с соавт., 2001, Крылова С.Г., 2005). Использование лекарственного средства в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет повысить эффективность лечения, что характеризуется сокращением срока исчезновения основных клинических проявлений заболевания и времени рубцевания язвенного дефекта. В основе противоязвенного действия препарата лежит подавление избыточной секреторной способности желудка, нормализация моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, противовоспалительное действие и умеренная анальгезирующая активность. Активация антистрессорных механизмов, повышение адаптационных резервов организма, отсутствие токсичности и осложнений, связанных с использованием экстракта ставят его в ряд препаратов, которые могут широко использоваться в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Крылова С.Г., 2005).
Вместе с тем, предложенная ранее классическая таблетированная лекарственная форма не позволяет в полной мере реализовать весь потенциал гастрозащитного действия указанного экстракта, так как не обеспечивает длительного периода нахождения лекарственной формы в желудке, что снижает эффективность лечения данного отдела ЖКТ, а также не устраняет горького вкуса экстракта. Кроме того, выбранная доза экстракта в таблетках «Экорсин» требует трехкратного применения препарата в сутки, что создает определенные неудобства при лечении такого хронического заболевания как язвенная болезнь.
Все вышесказанное обусловливает необходимость разработки капсулированной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры осины сухого, позволяющей сократить кратность приема с одновременным корригированием его органолептических свойств (Конева, Ф.А., 1996).
Анализ данных литературы последних лет по инновационным лекарственным формам свидетельствует о том, что одним из путей повышения эффективности действия лекарственных средств для лечения язвенной болезни желудка может явиться создание на их основе гастроретентивных лекарственных форм, которые длительное время удерживаются в желудке, и при этом обеспечивают постепенное высвобождение действующих веществ. В настоящее время одним из наиболее перспективных для использования в медицинской практике, не требующий применения специальных технологий и аппаратуры, считается способ удерживания лекарственной формы в желудке за счет увеличения ее объема в среде желудочного сока (более 15 мм) (Хойман Д. с соавт., 2004; Singh, B.N., 2000).
Исходя из вышеизложенного, проведение комплексных исследований по разработке капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого представляется актуальным.
Целью исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование составов, технологии, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:
-
Разработать современные методики качественного обнаружения и количественного определения основного фенологликозида салицина в экстракте коры осины сухом и препаратах, полученных на его основе, с применением метода ВЭЖХ.
-
Провести валидационную оценку разработанных методик и существующих методик качественного обнаружения и количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.
-
Теоретически и экспериментально обосновать состав и оптимальную технологию получения капсул «Экорсин форте» и провести их стандартизацию.
-
Экспериментально обосновать состав синергической пары полимеров, разработать на ее основе технологию получения гастроретентивных таблеток («Экорсин ГР») с экстрактом коры осины сухим и провести их стандартизацию.
-
Провести сравнительное исследование противоязвенной активности капсул «Экорсин форте», таблеток «Экорсин ГР» и таблеток «Экорсин» в экспериментах на животных.
-
Изучить стабильность капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР», установить их сроки годности и составить проекты нормативной документации.
Научная новизна работы. Выбран оптимальный состав и разработана научно обоснованная технология капсулированной лекарственной формы на основе экстракта коры осины сухого для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология получения гастроретентивной лекарственной формы с изучаемым экстрактом для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом впервые осуществлен подбор синергической пары полимеров для обеспечения гастроретентивного действия таблетированной лекарственной формы с экстрактом коры осины сухим. Изучены процессы гелеобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в средах, имитирующих содержимое ЖКТ.
Установлена преимущественная противоязвенная активность капсул «Экорсин форте» по сравнению с эффективностью таблеток «Экорсин» на двух экспериментальных моделях (нейрогенное язвообразование у мышей, индометациновое язвообразование у мышей и крыс), гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» по сравнению с действием капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин» на модели индометацинового язвообразования у мышей. Показано выраженное стресс-регулирующее действие капсул «Экорсин форте» на модели нейрогенного язвообразования у мышей, сравнимое с активностью таблеток «Экорсин».
Разработаны современные научно обоснованные методики качественного обнаружения и количественного определения салицина (ВЭЖХ) в экстракте коры осины сухом и проведена их валидация. Впервые определено количественное содержание салицина в экстракте коры осины сухом.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. На основании проведенных экспериментов разработаны современные стабильные лекарственные формы с экстрактом коры осины сухим в виде капсул «Экорсин форте» и гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других кислотозависимых нозологий. Предложены показатели качества капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР» и методики их определения.
По результатам исследований разработаны проекты ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35», «Экорсин ГР таблетки 0,35» и лабораторные регламенты на производство капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР».
В ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск) проведена апробация предлагаемых технологий получения «Экорсин форте капсул 0,35» и «Экорсин ГР таблеток 0,35» (акты апробации от 5.04.2013 г.). Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России фармацевтической технологии (акты внедрения от 01.04.13 г.).
Апробация работы. Основные положения исследований доложены и обсуждены на XIII и XIV научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь – Барнаулу» (г. Барнаул, 2011, 2012 гг.); 67-ой, 68-ой региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2012 г., г. Волгоград, 2013 г); II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов АГМУ (г. Барнаул, 2012 г.); V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.); Всероссийской молодежной научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» (г. Казань, 2012 г.); конференции, посвященной Дню российской науки в АГМУ (г. Барнаул, 2013 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что он является основным исполнителем исследований, автором написания публикаций по теме диссертации и всех глав диссертации. При выполнении работы автор освоил и самостоятельно выполнил все методики исследования, провел обработку данных с использованием современных статистических методов.
Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (номер государственной регистрации 01200600351) как фрагмент комплексной НИР фармацевтического факультета «Изучение природных ресурсов Алтая, пути их рационального использования и совершенствование лекарственного обеспечения населения» (научный руководитель комплексной НИР д-р мед. наук, профессор В.М. Брюханов). Тема утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава (протокол № 5 от 26.05.2011 г.).
Положения, выносимые на защиту: результаты теоретического и экспериментального обоснования составов, технологий, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим, а так же сравнительной оценки их противоязвенной активности с ранее предложенными таблетками «Экорсин» в экспериментах на животных.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности: научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4, 6 паспорта «технология получения лекарств».
Автор выражает благодарность сотрудникам ГБОУ ВПО «АГМУ» Минздрава России: канд. фарм. наук, доценту кафедры фармацевтической химии с курсом органической и токсикологической химии Л.Е. Кудриковой за помощь в проведении отдельных этапов хроматографических исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 51 таблицу, 22 рисунка, 12 приложений и список литературы, включающий 171 литературный источник, в том числе 30 на иностранных языках.
