Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. Современное состояние и перспективы разработки лекарствен- 15 ных средств на основе тибетских прописей
-
Лекарственные формы, применяемые в тибетской медицине и со- 15 временной медицинской практике
-
Фитопрепараты для наружного применения в отечественной фар- 26 мацевтической практике
-
Современное состояние лекарственных форм для интраназального 30 применения
-
Бальнеотерапия и современные подходы к разработке фитопрепа- 39 ратов для бальнеологической практики
-
Софора желтоватая в традиционной медицине Тибета, Китая и За- 44 падной Сибири
1.6. Перспективы использования растений тибетской медицины в про- 46
филактике и лечении сахарного диабета
1.7. Анализ тибетских прописей и выбор наиболее перспективных из 48
них для создания лекарственных средств
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, 54 АППАРАТУРА, РЕАКТИВЫ
-
Объекты исследования 54
-
Материалы исследований 55
-
Методы исследований 56
-
Технологические и биофармацевтические методы исследова- 56 ний
-
Фотохимические методы исследований 59
-
Аналитические методы исследований 62
-
Фармакологические методы исследований 63
-
Изучение биодоступности препаратов в опытах in vitro 68
-
Микробиологические методы исследований 69
2.4. Валидация и статистическая обработка результатов эксперимен- 69 тов ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ТЕХНО- 70 ЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫРЬЯ, ВЛИЯЮЩИХ НА ПРОЦЕСС ЭКСТРАГИРОВАНИЯ
-
Разработка методики определения экстрактивных веществ в зави- 70 симости от условий экстрагирования
-
Разработка методики определения экстрактивных веществ с уче- 78 том поглощения сырьем экстрагента
ГЛАВА 4. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ 85
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ РАСТЕНИЙ ТИБЕТСКОЙ МЕДИЦИНЫ
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ЭКСТРАКТОМ 89 ТРАВЫ ОСТРОЛОДОЧНИКА ОСТРОЛИСТНОГО
5.1. Разработка дерматологической мази «Оксофил» 93
-
Фармакологический скрининг основ 94
-
Выбор оптимальной концентрации экстракта в мази 96
-
Сравнительная оценка ранозаживляющей активности мазей 96 с различной концентрацией экстракта
-
Сравнительная оценка противовоспалительной активности 98 мазей
-
Изучение обезболивающей активности мазей 98
-
Технология мази «Оксофил» 101
-
Фармакологическая оценка мази «Оксофил» 103
-
Разработка методов стандартизации мази «Оксофил» 106
5.2. Разработка интраназальной лекарственной формы «Оксофил» 111
5.2.1. Скрининговые исследования по подбору оптимальной кон- 112
центрации экстракта в интраназальном препарате
5.2.2. Скрининговые исследования по выбору вспомогательных 114
4 веществ для интраназального препарата
5.2.3. Исследования специфической активности экстракта остро- 119
лодочника при интраназальном применении в различных лекарственных формах
-
Изучение специфической активности капель «Оксофил» 123
-
Разработка методов анализа капель «Оксофил» 134
-
Получение капель «Оксофил» в лабораторных условиях 145
-
Стандартизация капель «Оксофил» 148
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ БАЛЬНЕОЛО- 155 ГИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ (РАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК) С ЭКСТРАКТАМИ ИЗ ТРАВЫ ЧЕРЕДЫ ТРЕХРАЗДЕЛЬНОЙ И СБОРА «ТАБАН АРШАН»
-
Определение основных показателей качества травы череды 156
-
Разработка технологии сухого водорастворимого экстракта череды 157
-
Определение экстрактивных веществ в траве череды. Выбор 157 экстрагента
-
Изучение технологических показателей травы череды 159
-
Исследование основных факторов, влияющих на процесс 159 экстрагирования БАВ из травы череды
-
Оптимизация процесса экстракции БАБ из травы череды 162 трехраздельной
-
Получение экстракта череды трехраздельной сухого 164
6.3. Определение показателей качества экстракта череды сухого 166
6.3.1. Определение технологических параметров экстракта череды 166 сухого
-
Определение подлинности экстракта череды трехраздельной 168 сухого
-
Количественное определение основных групп БАВ в экс- 172
тракте череды сухом
-
Стандартизация экстракта череды сухого 183
-
Оценка качества экстракта «Табан аршан» 185
6.6. Разработка состава и технологии бальнеологических таблеток с 185
экстрактами череды и «Табан аршан» сухими
6.7. Определение показателей качества бальнеологических таблеток с 192
экстрактами череды и «Табан аршан» сухими
-
Оценка качества таблеток с экстрактом «Табан аршан» су- 194 хим.
-
Оценка качества таблеток с экстрактом череды сухим 202
-
Определение растворения разработанных таблеток . 207
-
Оценка биодоступности разработанных таблеток 208
6.9.1. Оценка биодоступности шипучих таблеток с экстрактом 209
«Табан аршан»
6.9.2. Оценка биодоступности шипучих таблеток с экстрактом че- 217
реды
-
Оценка острой токсичности экстракта череды сухого 224
-
Оценка антигипоксического действия экстрактов череды трехраз- 225 дельной и «Табан аршан»
-
Оценка ранозаживляющей активности экстракта череды и баль- 226 неологических таблеток с экстрактами череды и «Табан аршан»
-
Оценка влияния бальнеологических таблеток с экстрактами чере- 228 ды и «Табан аршан» на деятельность центральной нервной системы
-
Оценка влияния разработанных препаратов на деятельность 228 центральной нервной системы на модели «открытое поле»
-
Изучение влияния разработанных препаратов на психоэмо- 232 циональную активность крыс-самцов на модели «крестообразный лабиринт»
-
Оценка влияния разработанных препаратов на деятельность 233 центральной нервной системы на модели условная реакция пассивного избегания (УРПИ)
-
Оценка микробной чистоты экстрактов «Табан аршан», череды и 235 препаратов на их основе
-
Оценка антимикробной активности экстрактов «Табан аршан», че- 236
реды и препаратов на их основе
ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЭКС 243 ТРАКТОВ ИЗ СЕМЯН ПРОСА ПОСЕВНОГО И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ИХ ОСНОВЕ
7.1. Разработка технологии и стандартизация экстрактов из семян проса 243
посевного
7.1.1. Фармакогностический анализ семян проса посевного 243
7.1.2 Определение технологических показателей сырья и изучение 249
основных факторов, влияющих на процесс экстрагирования
БАВ из семян проса посевного
-
Оптимизация процесса экстракции БАВ из семян проса 252
-
Изучение эффективности процесса экстракции БАВ из семян 254 проса
-
Наработка и стандартизация экстракта проса сухого 256
-
Разработка технологии и стандартизация экстракта проса жид- 260
кого
7.1.7. Изучение отдельных видов специфической активности экс- 265
трактов проса посевного
7.2. Разработка технологии и методов анализа таблеток с экстрактом 269
проса сухим
7.2.1. Разработка технологии таблеток с экстрактом проса сухим 269
7.2.2.Изучение технологических показателей таблеток с экстрактом 272
проса сухим
7.2.3. Разработка методов анализа таблеток с экстрактом проса су- 273
хим
7.3. Разработка технологии и стандартизация сиропа с экстрактом проса 275
жидким
ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ 279
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА ИЗ КОРНЕЙ СОФОРЫ ЖЕЛТОВАТОЙ
8.1. Масштабирование технологии получения сухого экстракта из кор- 279
ней софоры желтоватой
-
Товароведческий анализ сырья 279
-
Получение экстракта из корней софоры желтоватой 281
8.1.3. Стандартизация сухого экстракта. Определение условий и 284
сроков его хранения.
8.2. Разработка сиропа на основе экстракта софоры желтоватой 296
-
Обоснование выбора основы сиропа с экстрактом софоры 296
-
Получение сиропа на основе экстракта из корней софоры 297 желтоватой
-
Стандартизация сиропа с экстрактом софоры 300
8.3. Разработка технологии геля для внутреннего применения с сухим 316
экстрактом софоры желтоватой
8.3.1. Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобож- 318
дение БАВ из гелевых основ
8.3.2. Исследования по оптимизации структурно-механических 319
свойств гелей для внутреннего применения
-
Получение геля с экстрактом софоры желтоватой 321
-
Разработка параметров стандартизации геля для внутреннего 323
применения
8.3.5. Стандартизация геля с экстрактом софоры. Определение сро- 324
ков и условий его хранения.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 337
ВЫВОДЫ 343
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 345
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 396
ПРИЛОЖЕНИЕ 2 402
ПРИЛОЖЕНИЕ 3 409
ПРИЛОЖЕНИЕ 4 422
ПРИЛОЖЕНИЕ 5 432
ПРИЛОЖЕНИЕ 6 441
Введение к работе
Традиционная медицина является одним из источников получения информации об использовании лечебных свойств растений /9,22,24,26,31,63,64/. Систематизированный многовековой опыт, отраженный в тщательно разработанных схемах и методах лечения; зафиксирован в письменных руководствах (трактатах). Изучение рецептуры, содержащейся в трактатах, позволяет использовать- растения, эффективность, применения* которых доказана веками, для разработки современных препаратов. Кроме этого, изучение схем лечения-показывает, что очень часто одно^и то же растение используется в* терапии различных заболеваний. Это позволяет на основе одного растения^разработать серию лекарственных средств /23,25,34,44,70,133,141,148/.
Следует отметить, что традиционная тибетская медицина широко использует лекарственное растительное сырье в виде твердых, мягких и жидких лекарственных форм: порошков-(для присыпок, вдуваний и приема, внутрь), пилюль, линиментов, мазей, паст, суппозиториев, водных вытяжек (настоев1 и отваров) и масляных экстрактов, настоек, сборов и др. /33,44,70,133,141,148,254/.
Однако, при- создании современных лекарственных средств на основе тибетских прописей приемы, рекомендуемые соответствующими трактатами для получения конкретной лекарственной формы, нетехнологичны и требуют адаптации к условиям современных производств. В связи с этим, представляются актуальными исследования, по разработке лекарственных средств, природного происхождения на основе прописей тибетской медицины с использованием современных вспомогательных веществен лекарственных форм.
Выбор объектов исследования был осуществлен при проведении анализа литературных источников традиционной тибетской медицины /28,32,40,43,46, 70,133,141,148,157,202,219,267,301,310,383,393,410,432/. Среди растений, характеризующихся полифункциональностью фармакологических эффектов, наше внимание привлекли представители рода остролодочник - Oxytropis (Pall.) DC. Их применяли наружно в виде мазей и присыпок как ранозаживляющие и
9 противовоспалительные средства для лечения ран, ожогов и экзем; интрана-зально (для вдуваний и капель) при ОРВИ, в т.ч. гриппе, для внутреннего применения в виде водных вытяжек при тяжелых инфекционных заболеваниях. Кроме того, представляют интерес и растительные объекты, используемые для нормализации обменных процессов. К их числу следует отнести многокомпонентный сбор, используемый для приготовления-лечебных ванн при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и-кожи - "Табан Аршан!', в состав которого входят побеги багульника.болотного; трава.полыни холодной, побеги-мири-карии длиннолистной, побеги можжевельника сибирского, трава эфедрьь односемянной. В качестве растительного* сырья-применяемого индивидуально, выбрана череда трехраздельная, растение, широко используемое как в-традиционной тибетской медицине, так и в официнальной медицинской практике для лечения- кожных заболеваний^обменного*характера. Перспективным,к углубленному изучению растением является* софора* желтоватая, применяемая, в-тибетской-медицине в качестве средства-для-лечения: заболеваний органов дыхания. Кроме того, для профилактики и лечения заболеваний эндокринной системы, представлялось целесообразным изучение такого растительного1 объекта как просо посевное, которое в составе лечебных «чан», применялось при сахарном диабете/70,133,141,148,157,202,219/.
Однако, во всех случаях технология лекарственных средств-по тибетским прописям- трудоемка, не экономична, и плохо воспроизводима в условиях современных производств, поэтому перечисленные растительные объекты были использованы в качестве моделей для создания методологических подходов к разработке современных лекарственных средств на основе тибетских прописей.
Цель исследования: Разработка современных подходов к технологии и стандартизации лекарственных средств растительного происхождения на основе прописей традиционной тибетской медицины.
10 Задачи исследования;
1.* Анализ традиционных тибетских рецептурных прописей и выбор объектов для создания на их основе современных лекарственных средств;
Проведение исследований по оптимизации методики (ГФ IX) определения экстрактивных веществ в растительном сырье, как одного из основополагающих критериев оценки эффективности процесса экстракции;
Создание алгоритма по разработке лекарственных средств на основе тибетских прописей;
Апробация предложенного алгоритма на» моделях создания* лекарственных средств из^ травы остролодочника остролистного; череды трехраздельной, корней, софоры желтоватой и семян проса посевного, сбора. Табаш Аршан; Разработка* технологии экстрактов из указанных видов сырья;
Разработка состава и технологии лекарственных форм с сухими экстрактами травы, остролодочника остролистного, череды трехраздельной, сухим» экстрактом софоры-желтоватой, а* также1 сухим и жидким* экстрактом, из семян проса посевного и сбора Табан Аршан;
Выбор показателей оценки качества и разработка методов их определения для полученных экстрактовой лекарственных средствнашх основе;
Разработка нормативных и технологических документов в виде проектов ФС и ТУ, а< также ЛР и ТИ.
Объектами исследования являлись:
Дерматологическая мазь с экстрактом остролодочника остролистного;
Интраназальныекапли с экстрактом остролодочника остролистного;
Бальнеологические таблетки с экстрактом «Табан аршан»;
Сухой экстракт череды трехраздельной;
Бальнеологические таблетки с экстрактом череды трехраздельной;
Семена и экстракты» проса посевного сухой и жидкий;
Сироп и таблетки с экстрактом проса посевного;
Сироп и гель для внутреннего применения с сухим экстрактом софоры желтоватой.
Научная новизна;
Впервые предложена модифицированная методика определения экстрактивных веществ в сырье (для ГФ XII), позволяющая учитывать поглощение сырьем экстрагента и кратность экстракций.
Впервые предложен алгоритм разработки лекарственных средств на основе тибетских прописей, основанный на получении лекарственной формы по традиционной тибетской технологии и выборе соответствующей ей лекарственной формы, производство которой может быть осуществлено в условиях современных производств.
Впервые проведена апробация предложенного алгоритма на моделях создания лекарственных средств:
Экстракта травы остролодочника остролистного (патент РФ 2116797 отЮ.08.98).
Мази с экстрактом остролодочника остролистного (патент РФ 2132692 отЮ.07.99).
Назальных капель с экстрактом остролодочника остролистного (патент РФ 2196597 от 5.03.2001).
Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом череды трехраз-дельной.
Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом из сбора Табан аршан.
Сиропа с жидким экстрактом проса посевного; Таблеток с сухим экстрактом проса посевного. Сиропа с сухим экстрактом софоры желтоватой; Геля для внутреннего применения с сухим экстрактом софоры желтоватой.
12 Научно-практическая значимость.
1. Результаты исследований были использованы при разработке НДв виде проектов ФС на экстракт остролодочника остролистного, дерматологическую мазь с экстрактом остролодочника остролистного, назальные капли двух составов с экстрактом остролодочника, экстракт череды трехраз-дельной, таблетки двух составов с экстрактами травы череды и экстрак-1 том из сбора Табан аршан, сироп и гель для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой, семена проса посевного, сухого и жидкого экстрактов семян проса, сироп и таблетки с экстрактами проса, также лабораторных регламентов и технологических инструкций на приведенные выше препараты.
2. Результаты исследований были использованы рядом предприятий, а имен-
Центром восточной медицины (препараты на основе сбора Табан аршан и и корней софоры желтоватой);
ООО «Травы Башкирии» (использование последовательной экстракции);
ООО «Экое» (технология сиропа с растительными экстрактами);
ФГУП «Муромский приборостроительный завод» (цех по производству галеновых ЛС: последовательная экстракция);
ФГУП «Муромский приборостроительный завод» (цех по производству галеновых ЛС: методика определения экстрактивных веществ).
3. Результаты исследований внедрены в учебном процессе:
ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздра-ва» (лекции ФПК по специальности «Фармацевтическая технология»
ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский* университет» (материалы включены в лекции и практические занятия студентов фармацевтического факультета).
13 Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на международной конференции 7-8 апреля 1999 г., СПб, "Фармация в>ХХГ веке: инновации и традиции"; 3 международном съезде "Актуальные проблемы создания; новых лекарственных препаратові природного происхождения", СПб -Пушкин,.29 июня - 1 июля 1999; IV Международном съезде в Великом Новгороде, 2000 г.; VII Российском:национальном^конгрессе "Человек,и лекарство".-2г6; апреля: 2001: г.; юбилейной* межвузовской: научно-практической! конференции^ Пермской* государственной* фармацевтической- академии; в; 2000? г.; регио-нальнойжонференции "ФармацияїЦентрального Чёрноземья::проблемы, достижения -ишерспективы!' вКурске, декабрь 2000 г.; Международном! съезде:^«Актуальные проблемы создания: новых-, лекарственных препаратов; природного происхождения»~< в? Петродворце, 2001 г; Научной юбилейной.» конференции, поев: 25-летию со дня открытия в* Москве Центрального научно-исследователБСКОГоинститутарефлексотерапиивМоскве, 1-2 марта; 2002 г.; IV Международной-научно-практической? конференции: «Здоровье и: образование» в,М6скве, 2003 г.; ^Ш;Международном>съезде; Мииккеле, Фйнляндия;2004*г.; ХВ Российском* Национальном* конгрессе «Человек ш лекарство» 19-23: апреля 2004 г.; международной; научно-практической* конференции; посвященнош 85-летию академии, СПб 2004 г., научных конференцийПятигорскойШФА '«Разработка, исследование: и маркетинг новой' фармацевтической продукции»;- 2005, 2007, 2008 и 2009 гг.,.научной конференции «Фармация и:общественное здоровье», Екатеринбург, 2010г.
Положения, выносимые назащиту:: * Разработка, методологических подходов- к: созданию' современных, лекарственных средств* на? основе прописей;тибетской медицины.,
Методика определения: экстрактивных веществ в растительном: сырье, предназначенная для включения в ГФ XII издания. .
Состав, технология, методы стандартизации и фармакологическое действие экстракта остролодочника остролистного, дерматологической мази и интра-назальных капель на его основе.
Состав, технология, методы стандартизации бальнеологических таблеток «Табан аршан».
Состав, технология, методы стандартизации экстракта череды и бальнеологических таблеток на его основе.
Состав, технология, методы стандартизации жидкого и сухого экстрактов из семян проса посевного, сиропа и таблеток на их основе. состав, технология и методы стандартизации сиропа и геля для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой.
Связь задач исследования с проблемным планом НИР.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научно-исследовательских работ Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по "Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса Российской Федерации на 2006-2010 гг.", заданию 04.13. Разработка технологии производства высокоэффективных лечебных и профилактических препаратов из растительного сырья.
