Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Диффузное аксональное повреждение мозга современные представления о патогенетических механизмах и перспективах фармакотерапии (обзор литературы) 12
1.1 Биомеханизм травмы 13
1.2 Патогенетические механизмы диффузного аксонального повреждения мозга 14
1.3 Современные представления о механизмах лекарственной нейропротекции в условиях острого периода черепно-мозговой травмы 21
1.4 Применение противосудорожных и снотворно-седавтивных средств, в терапии черепно-мозговой травмы 25
1.4.1 Молекулярный механизм действия противосудорожных средств 25
1.4.2 Молекулярный механизм действия снотворно-седативных средств 26
1.4.3 Нейропротекторные свойства противосудорожных и снотворно седативных средств в остром периоде черепно-мозговой травмы 33
1.5 Применение ингибиторов ангиотензина в терапии черепно-мозговой травме 39
1.5.1 Молекулярный механизм действия ингибиторов ангиотензи на 39
1.5.2 Нейропротекторные свойства ингибиторов ангиотензина в условиях черепно-мозговой травмы 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
2.1 Методика нанесения инерционной травмы 48
2.2 Методы исследования нейропротекторной активности препаратов з
2.2.1 Метод исследования противоишемической активности препаратов у экспериментальных животных 50
2.2.2 Метод исследования антигипоксической активности препаратов 50
2.2.3 Метод исследования противосудорожной активности препаратов 51
2.3 Методы исследования мнемотропной активности препаратов у экспериментальных животных 52
ГЛАВА 3. Характеристика функциональных изменений при экспериментальной инерционной травме мозга 55
3.1 Динамика антиишемической и антигипоксической резистентности в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга 55
3.2 Характеристика изменений судорожной возбудимости мозга в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга 58
3.3 Исследование динамики мнестических нарушений при выполнении поведенческих реакций в посттравматический период 60
3.4 Обсуждение результатов 63
ГЛАВА 4. Исследование нейропротекторного и мнемотропного спектра действия иротивосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина после диффузного аксонального повреждения мозга 66
4.1 Оценка нейропротекторной и мнемотропной активности противосудорож-ных средств после ДАП 67
4.2 Исследование нейропротекторного и мнемотропного эффекта снотворно-седативных средств после ДАП 74
4.3 Исследование нейропротекторных и мнемотропных свойств ингибиторов ангиотензина после ДАП 83
4.4 Обсуждение результатов 91
Заключение 100
Выводы 105
Список литературыq
- Современные представления о механизмах лекарственной нейропротекции в условиях острого периода черепно-мозговой травмы
- Метод исследования противоишемической активности препаратов у экспериментальных животных
- Характеристика изменений судорожной возбудимости мозга в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга
- Исследование нейропротекторного и мнемотропного эффекта снотворно-седативных средств после ДАП
Современные представления о механизмах лекарственной нейропротекции в условиях острого периода черепно-мозговой травмы
В момент травмы происходит перемещение более подвижных полушарий головного мозга относительно фиксированного мозгового ствола, что приводит к натяжению и скручиванию длинных аксонов, связывающих кору большого мозга с подкорковыми структурами и мозговым стволом. Нарастающая на протяжении 6-12 часов дезорганизация нейрофиламентного скелета и мембраны аксонов приводит к нарушению аксоплазматического тока, временной блокаде возбуждения, а в последующем - к лизису и дегенерации волокон по типу вал-леровской. Одновременно повреждаются сопровождающие аксоны мелкие сосуды, что приводит к петехиальным кровоизлияниям в белом веществе (Леком 15 цева КВ., 2009; Watanabe D., 2007; Wang J.Y., 2008, 2011, 2012; Li X.Y., 2009; Park S.J., 2009 ).
Принято различать первичное и вторичное поражение аксонов (первичную и вторичную аксотомию): -первичная аксотомия характеризуется натяжением и скручиванием длинных аксонов в глубине белого вещества полушарий, мозолистом теле и стволе с последующим механическим разрывом аксонов и нейролеммы впервые часы и сутки после травмы момент травмы; -вторичная аксотомия развивается в течение нескольких дней и недель после травмы, характеризуется формированием реакции микроглиацитов и аст-роцитов включающая в себя гибелью первоначально неповрежденных органелл и нейролеммы с образованием «ретракционных шаров», и началом дегенеративных изменений по типу Валлеровского перерождения (Живолупов С.А., 2009; Graham D.I., 1996; Wang J. Y., 2008, 2011,2012; Liu К., 2011).
Повреждения аксонов обнаруживаются при травме мозга как легкой, так и средней и тяжелой степени. В результате механического воздействия диффузные аксональные повреждения приводят к развитию отсроченного отека аксонов, расслоению аксонов, отмиранию кончиков аксонов, дистальному отеку аксонов связанных с прогрессирующей дегенерацией, ведущей к накоплению дестабилизированных микротрубочек и кальциневрина, прекращению всех видов аксонального транспорта. В месте разрыва аксона содержимое клетки - аксоплазма изливается и формируются аксональные тары. Аксональный транспорт продолжается до момента разрыва в цитоскелете клеток, что ведет к накоплению продуктов транспорта в аксоне и местному отеку. Через 24 часа после ДАП в дистальных отрезках нервных волокон намечаются дегенеративные изменения осевого цилиндра и мякотной оболочки, которые неуклонно нарастают, ведя к некрозу волокна. Повреждение аксона активирует тау-белки, микро-глиальные клетки и астроциты вокруг нейрона, у которого поврежден аксон. При ДАП происходит гиперфосфорилирование тау-белка с последующей агрегацией и образованием токсических олигомеров, выходом его из микротрубочек с дальнейшей дезорганизацией последних. В митохондриях, лишенных бесперебойной доставки по микротрубочкам субстратов окисления и кислорода, наблюдается разобщение дыхательной цепи и активация свободнорадикаль-ного окисления активными формами кислорода. Все это приводит к повреждению аксона вследствие дегенерации и к апоптозу нейрона. В зонах поражения белого вещества уже в течение 4 часов после повреждения находят скопление микроглиальных клеток и появление у них отростков. Микроглиальные клетки фагоцитируют гранулы липидов распадающегося миелина, трансформируясь в липидонагруженные фагоциты. Активированные клетки микроглии экспресси-руют воспалительные и иммунные медиаторы. Высвобождение возбуждающих нейромедиаторов из окончаний поврежденных аксонов вызывает повреждение нейронов, с которыми эти аксоны контактируют (Волошина Н.П., 2009; Леком-цева Е.В., 2009; Avila J., 2004; Rober Н.М., 2007; Carnerio L., 2008; Liliang P.C., 2010; Kilinc D.,2009; Mannix, R.C 2012).
Первичное поражение является пусковой точкой для развития вторичных механизмов. Выраженность вторичных механизмов зависит от тяжести ДАП и локализации первичного поражения. Вторичные повреждения не связаны с непосредственным первичным повреждением мозга и развиваются в основном по типу вторичных ишемических, гипоксических и судорожных изменений мозга (Коттрел Д.Е., 1996; Царенко СВ., 2006; Павленко А.Ю., 2007; Белозерцев Ф.Ю., 2009; Kathryn Beauchamp 2008; Saatman К.Е., 2008; Bigler E.D., 2012) Важным достижением последних лет является обоснование гипотезы, что одновременно с механизмами повреждения клеток мозга, вызванные ВПМ, активируются компенсаторные механизмы мозга, которые формируют устойчивую саногенетическую систему в посттравматический период (Rober Н.М., 2007; Carnerio L., 2008; Yeung J.H., 2011).
ДАП головного мозга главным образом имеет ишемическую природу (Webber D., 2011). Патобиохимия вторичной ишемии состоит в следующем: снижение доставки кислорода и глюкозы, вызывающие немедленное расщепление АТФ для покрытия потребностей клеток в энергии. Она длится 2-4 мин. после полной ишемии. Это запускает анаэробный гликолиз, приводящий к увеличению лактата и формированию внутриклеточного ацидоза с последующей гибелью клеток. Однако позднее было доказано, что ишемия выступает в роли пускового повреждающего фактора (Касымов Р.Д., 2001; Скоромец Т.А., 2002; Лукьянчук В.Д., 2006; Белозерцев Ф.Ю., 2007; Крылов В.В., 2007; Nag S., 2011; Farahvar M.D., 2012).
Существует, так называемая, «иерархия ишемического повреждения мозга», согласно которой вначале прекращается функция нейронов, а затем теряется целостность клеток (Клигуненко Е.Н., 2008; Клигункова Е.Н., 2008; Nagahiro S., 1998; Morales M.I., 2007; Myrna I., 2007).
Ишемия в своем развитии имеет 2 стадии биоэнергетической гипоксии: первая - обратимых изменений на фоне метаболической гипоксии, вторая - необратимых изменений (Лукьянова Л.Д., 2001; Дзяк Л.А., 2005; Клигункова Е.Н., 2008; YeungJ.H., 2011).
При развитии ишемической церебральной гипоксии в нейронах начинается формироваться целый каскад различных патохимических реакций. На определенных стадиях они становятся необратимыми. При травматическом повреждении головного мозга вокруг очага повреждения формируется зона ишемической полутени (Клигункова Е.Н., 2008; Черний В.П., 2008; Ginsberg M.D., 2003; Fisher М., 2004; YeungJ.H., 2011).
Метод исследования противоишемической активности препаратов у экспериментальных животных
Для оценки мнестических и когнитивных функций у интактных животных и животных, перенесших ДАЛ, использованы следующие методики: выработка и отсроченное воспроизведение условной реакции пассивного избегания (УРПИ) в камере с темным и светлым отсеком по методике Я. Буреша и соавт. (1991) и выработки условной реакции активного избегания (УРАИ) и ее отсроченного воспроизведения. Всем экспериментальным животным было проведено исследование неврологического статуса по методике девятибалльной шкалы Комбса и Д Алеси (Муровец В.О. и соавт., 2006; Combs D.J., D Alecy L.G., 1987). При этом итоговый балл определялся суммой баллов по трем тестам, оценивающим равновесие, мышечную силу и хватательный рефлекс. В соответствии с данной шкалой минимальное возможное значение составляет 0 баллов (максимальная выраженность неврологических нарушений), а максимальное - 9 баллов (отсутствие каких-либо нарушений). Тестирование проводилось на 10 день посттравматического периода.
Выработка условных реакций пассивного избегания Обучение животных УРПИ производили в камере с затемненным и освещенным отсеками, соединенных дверцей. Животное, помещенное в освещен 53 ный отсек хвостом к дверце, обычно через короткое время переходит в затемненный отсек (норковый рефлекс). После пребывания в темном отсеке в течение 3 сек. Животным через электродный пол наносили болевое электрораздражение (сила тока 0,6 мА). Затем открывали дверцу, что вызывало быстрый переход из «опасного» затемненного отсека экспериментальной камеры в освещенный, «безопасный отсек». Затем в течение 200 секунд регистрировали пассивно-оборонительное поведение животных. Критерием выработки УРПИ служило подавление норкового рефлекса. Его количественным показателем являлось пребывание животных в «опасном», затемненном отсеке камеры не более 3 сек (Воронина Т.А., Островская Р.У. 2005).
Оценку состояния кратковременной и долговременной памяти производили по показателям отсроченного воспроизведения УРПИ через 1 час, 1 сутки и 7 суток, что считается оптимальными сроками для оценки состояния кратковременной долговременной памяти животных (Скворцова В.И. 2004). Для этого животных повторно помещали на 200 сек. В освещенный «безопасный отсек» камеры. Определяли латентное время первого захода в темный «опасный отсек» камеры и время пребывания в нем.
Эксперименты с выработкой УРАИ проводили на мышах используя камеру с 3 отсеками: стартовым, промежуточным и безопасным. Каждый отсек имел дверцы, которое животное открывало для выхода из стартового отсека и перехода в безопасный отсек. Ежедневный сеанс обучения состоял из 20-40 со 54 четаний условного (звуковой сигнал) и безусловного раздражителя (повторные электрораздражения через электродный пол частотою 1 в 3 сек.). Условный раздражитель подавался за 5 секунд до болевого стимула. Животные, чтобы не получить болевые удары, обучались перебегать в безопасный отсек в период включения условного стимула (Воронина Т.А., Островская Р.У. 2005).
Влияние препаратов на выработку УРАИ оценивали по динамике показателей латентного периода условного ответа, количеству электрокожных болевых мотивационных стимулов, времени обучения и числа проб, затраченных на выработку условных ответов до критерия обучения (выполнение 5 условных реакций подряд).
Оценку действия препаратов на кратковременную и долговременную память производили по показателям отсроченного воспроизведения УРАИ. Методика тестирования припоминания через 24 часа и 7 суток включала предъявление 10 условных стимулов, которые не сопровождались безусловным подкреплением.
Инерционная травма мозга традиционно рассматривается как заболевание, при котором к первичным очагам повреждения присоединяются вторичные повреждения мозга. В остром периоде ДАЛ отмечается развитие первичного повреждения в виде первичной аксотомии с развитием местного отека. Первичное поражение является пусковой точкой для развития вторичных механизмов повреждения (Bramlet Н.М., 2004; Webber D., 2011).
Согласно современным представлениям тяжесть течения острого периода ЧМТ, во многом, определяется балансом патогенетических и саногенетических механизмов (Белозерцев Ю.А., 2007, 2012, 2013). Учитывая значение ВПМ для исходов ЧМТ, в первой серии исследований определена динамика показателей устойчивости мозга в острый период ЧМТ к основным факторам вторичного повреждения мозга и появлению мнестических расстройств.
Динамика антиишемической и антигипоксической резистентности е остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга
В первой серии экспериментов в различные сроки острого периода ЧМТ определена продолжительность и частота агонального дыхания на фоне полной ишемии головного мозга. Согласно полученным данным устойчивость функциональных структур ствола мозга, вовлекаемых в организацию гаспинга, к по 56 вреждающему действию глобальной ишемии ЦНС существенно варьирует в посттравматический период. Как видно из данных представленных в таблице 1 продолжительность атонального дыхания 1, 7 и 20 сутки находилась на одном уровне с показателем, зарегистрированном у интактных животных. На 3, 5, 10 и 14 посттравматический день отмечалось достоверное уменьшение продолжительности гаспингана 14,0%-19,6% (р 0,05), при этом максимальное снижение зарегистрировано на 3 и 14 сутки.
Характеристика изменений судорожной возбудимости мозга в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга
Реализация противосудорожного действия снотворно-седативных средств связана с возбуждением аллостерических бензодиазепиновых и барбитурато-вых рецепторов повышая тормозный эффект ГАМК (Тюрекова И.Н., 2011; Susan М., 2008; Arancibia-Carcamo I.L., 2009). Исследование роли гамкергических механизмов в развитии судорожного синдрома показало, что ГАМКв-агонист баклофен эффективен на протяжении всего посттравматического периода, что делает вероятным участие ГАМКв-рецепторов в формировании ранних и поздних судорог (Соколов А.Ю., 2008; Перфилова В.Н., 2010; Тюренков И.Н., 2011). Участие ГАМКа-рецепторов и их субъединиц в формировании судорог при ДАП имеет специфическую картину. Поскольку противосудорожный эффект зопиклона выражен в одинаковой степени в течение осторого периода ДАП, можно предполагать участие небензодиазепиновых субъединиц (BZ1 и BZ2) ГАМКа-рецепторов в регуляции выброса возбуждающих медиаторов в период ранних и поздних судорог. Однако золпидем селективно взаимодействуя с BZ1 участком ГАМКа-рецепторногокомплекса оказвывает выраженное проти-восудорожное действие в поздний период травмы (Белозерцев Ю.А., 2007, 2012; Settimo F., 2007). Вероятно более эффективным нейропротекторным механизмом является позитивное действие золпидема и зопиклона на BZ1 и BZ2-участками сайта а-субъединицы ГАМКа рецептора.
На основании изложенных данных снотворно-седативные средства могут быть рекомендованы для включения их в состав терапии диффуного аксональ-ного повреждения. На протяжении всего посттравматического периода с целью ограничения развития вторичной ишемии может быть рекомендованы золпидем и мезапам. Баклофен, мезапам, зопиклон во вторую неделю после травмы с целью предупреждения развития вторичной гипоксии. Для терапии ранних и поздних судорог - баклофен и зопиклон. Золпидем для лечения судорожного синдрома в поздний посттравматический период. Анализ нейропротекторных свойств снотворно-седативных средств при контактной ЧМТ и ДАЛ были выявлены различие в действии препаратов. Высокой анитишемической активностью при контактной травме обладали зопиклон, золпидем, мезапам и баклофен (Щелканова О.А., 2009, 2010, 2011). Когда при ДАП зопиклон не оказывал антиишемическое действие, а мезапам и баклофен проявляли слабое действие. Зопиклон и баклофен при контактной травме оказывали высокое антигипоксическое действие (Щелканова О.А,. 2009, 2010, 2011). При ДАП мезапам обладал высокой, баклофен умеренной, а золпидем и зопиклон слабой антигипоксической активностью. Для лечения судорог при контактной травме только зопиклон эффективно угнетает судорожные явления (Щелканова О.А., 2009, 2010, 2011). При ДАП баклофен и зопиклон на протяжении всего острого периода травмы обладали высокой противосудорожной активностью, а зопиклон проявлял умеренное антиконвульсивное действие только в поздний период (Щелканова О.А., 2009, 2010, 2011).
Исследование спектра протекторных свойств ингибиторов ангиотензина свидетельствует о способности их отдельных представителей защищать травмированный мозг от действия основных факторов ВПМ в посттравматическом периоде ДАП. На протяжении всего острого периода после диффузного аксо-нального повреждения мозга лизиноприл оказывал выраженное, трандолаприл умеренное, а эналаприл слабое антиишемическое действие. Одновременно, эналаприл и лизиноприл обладали высокой, а трандолаприл умеренной антигипоксической активностью. Выраженное противосудорожное действие трандо-лаприла проявлялось, преимущественно в поздний период травмы, при этом эналаприл и лизиноприл оказались неэффективны.
Считается, что эффекты этих препаратов базируются преимущественно на способности проникать в ЦНС и оказывать действие на тканевые ренин-ангиотензин-альдостероновые системы (Венгеровский А.И., 2001; Белозерцев Ю.А., 2007; Юнцев СВ., 2010; Panahpour Н., 2010). Показано, что при ЧМТ возникают повреждения эндотелиальных клеток, увеличивается выраженность пиноцитоза, изменяется проекция эндотелиальных микроворсинок, больших вакуолей и кратеров (Bramlett Н.М., 2004). Нейропротекторный эффект энала-прила, обладающего низкой липофильностью и гидрофильного лизиноприла в нормальных условиях мало проникающего в мозг, по-видимому, связаны с резким увеличением проницаемости гемато-энцефалического барьера после инерционной травмы.
Антиишемический, антигипоксический и противосудорожный механизм действия ингибиторов ангиотензина связан со способностью блокировать активность тканевой АПФ и ослабляя эффекты активации ренин-альдостероновой системы (РАС) не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпочечниках и головном мозге (Юнцев СВ., 2010; Dene Peters С, Stuart Noble and L.Greg Plosker 1998).
Следовательно, трандолаприл может быть рекамендован для терапии поздних судорог. Для купирования синдрома гипоксии в ранний и поздний период травмы трандолаприл. Для защиты нейронов от гипоксии на протяжении всего посттравматического периода эналаприл и лизиноприл. Лизиноприл для предупреждения развития вторичной ишемии на протяжении всего острого периода трамы.
Сравнительный анализ применения ингибиторов ангиотензина при контактной ЧМТ и ДАП выявил различие в действие препаратов. Эналаприл при контактной травме обладал высокой антиишемической активностью (Юнцев СВ., 2010), а при ДАП слабым эффектом. Эналаприл проявлял выраженное ан-тигипоксическое действие как при ДАП, так и контактной ЧМТ и не оказывал противосудорожное действие при ЧМТ.
Исследование нейропротекторного и мнемотропного эффекта снотворно-седативных средств после ДАП
Полученные факты обосновывают положение о целесообразности использовании в терапии судорожного синдрома при ДАП противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов пептидилдипептидазы, обладающих противосудорожным эффектом с разным молекулярным механизмом действия: снижения активности ВАК, потенцирования эффектов ГАМК и блокада тканевой ренин-ангиотензиновой системы.
Антиамнестическое действие препаратов на фоне ДАП было исследовано на моделях УРАЛ и УРПИ. Курсовое введение антиконвульсантов, снотворно-седативных средств, трандолаприла и эналаприла повышало скорость обучения УРАЙ, в значительной степени устраняя расстройства процессов обучения, вызванные диффузным аксональным повреждением. Ламотриджин, золпидем и зопиклон, трандолаприл улучшали отсроченное воспроизведение условных рефлексов через 24 часа и 7 суток. Эналаприл улучшал отсроченное воспроизведение рефлексов только через 24 часа. На модели УРПИ вальпроат натрия, ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл, эналаприл улучшали как фиксацию, так и деятельность систем кратковременной и долговременной памяти поврежденных травмой в ЦНС.
Полученные данные свидетельствуют, что эти средства имеют потенциальные терапевтические возможности для устранения мнестических расстройств в клинике.
Обобщая полученные данные, можно заключить, что у животных с диффузным аксональным повреждением из 9 изученных препаратов 6 лекарственных средств обладают нейропротекторным действием в разной степени выраженности. Высоким многофакторным нейропротекторным эффектом обладали ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренным - вальпроат натрия, баклофен и зопиклон. Анализ нейропротекторной и антиамнести-ческой активности препаратов в эксперименте позволил определить возможные клинические мишени для применения антиконвульсантов, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при ДАП. В группе противосудорожных средств были установлены следующие клинические мишени: вальпроат натрия - синдром гипоксии, поздние судороги; ламотриджин - синдромы ишемии и гипоксии, поздние судороги, мнестические расстройства при ДАП. Клиническими мишенями в острый период травмы среди снотворно-седативных средств являются: баклофен - синдром гипоксии, ранние и поздние судороги, мезапам - синдромы ишемии и гипоксии, зопиклон - синдром гипоксии, ранние и поздние судороги, мнестические расстройства при ДАП, золпи-дем - синдром ишемии, поздние судороги и мнестические расстройства при ДАП. Среди ингибиторов ангиотензина трандолаприл ограничивает развитие синдрома гипоксии, поздних судорог и мнестические расстройства при ДАП, эналаприл - синдром гипоксии и мнестические расстройства при ДАП, лизино-прил - синдромы гипоксии и ишемии.
Полученные результаты исследования нейропротекторных и мнемотроп-ных свойств: противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов РАС свидетельствует о большой потенциальной терапевтической ценности препаратов для лекарственной терапии острого периода диффузного аксональ-ного повреждения.
В проведенных многолетних исследованиях по нейропротекторной активности препаратов при контактной ЧМТ было установлено, что высоким многофакторным нейропротекторным эффектом обладали вальпроат натрия, ламотриджин, зопиклон и золпидем (Белозерцев Ф.Ю., 2006; Белозерцев Ю.А., 2007, 2009, 2012; Запольская Ю.А., 2009,2010; Щелканова О.А., 2009, 2010, 2011). В нашем исследовании было установлено, что выраженное многофакторное нейропротекторное действие при ДАП оказывали ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренное - вальпроат натрия, баклофен, зопиклон. Полученные данные позволяют сделать вывод, что при контактной ЧМТ и ДАП существуют различия по эффективности препаратов включенные в терапию острого периода травмы. Следовательно, назначение лекарственных средств при ЧМТ должно назначаться согласно вида повреждения головного мозга.
В условиях диффузной аксональной травмы мозга ламотриждин обладает высокой, а вальпроат натрия - слабой антигипоксической и антиишемиче-ской активностью на протяжении всего посттравматического периода; выраженная противосудорожная активность препаратов проявляется в отдаленный период ДАП.
При диффузной аксональной травме мозга золпидем оказывает выраженное, а мезапам и баклофен - слабое антиишемическое действие на протяжении всего посттравматического периода; одновременно, мезапам обладает высокой, баклофен - умеренной, а золпидем и зопиклон слабой антигипоксической активностью; баклофен и зопиклон на протяжении всего острого периода травмы оказывают высокую противосудорожную активность, а умеренное антиконвульсивное действие золпидема проявляется только в поздний период.
В остром периоде после диффузного аксонального повреждения мозга лизиноприл оказывает выраженное, трандолаприл - умеренное, а эналаприл -слабое антиишемическое действие; эналаприл и лизиноприл обеспечивают высокую, а трандолаприл - умеренную антигипоксическую активность; выраженное противосудорожное действие трандолаприла проявляется, преимущественно, в поздний период травмы, а эналаприл и лизиноприл оказывались неэффективными.
Наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл, которые восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАП, улучшают запоминание и стимулируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти.
Выраженным многофакторным нейропротекторным эффектом обладают ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренным - вальпроат натрия, баклофен и зопиклон, указанные средства способны ограничивать развитие вторичных ишемических, гипоксических, судорожных и мнестических расстройств, что предполагает их высокие терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм в клинике.
