Введение к работе
Актуальность исследования. Цереброваскулярная патология в настоящее время рассматривается как одна из ведущих причин летальности и инвалидизации населения нашей страны (Румянцева С.А., 2007; Зыков В.П. и др., 2008; Батышева Т.Т. и др., 2009). Проводятся несколько десятков многоцентровых международных исследований, посвящённых изучению и поиску препаратов разных фармакологических групп с потенциальными нейропротективными свойствами. Одним из наиболее перспективным направлением нейропротекции является поиск средств, влияющих на механизмы глутамат-кальциевого каскада (Соколов К.В., Боцина А.Ю., 2008). Магния сульфат является одним из самых известных и давно используемых в клинической практике лекарственных средств. Ионы магния потенциал-зависимым образом блокируют NMDA-каналы, предотвращая развитие комплекса реакций глутаматной эксайтотоксичности (Muir K.W., Lees K.R., Ford I, et al., 2004). Известно, что одним из важнейших эффектов магния является торможение процессов возбуждения в коре головного мозга. Препараты магния (в т.ч. магния сульфат) используются при нарушениях мозгового кровообращения (Кудрин А.В., Громова О.А., 2006). Одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений в медицине – это синтез новых соединений на основе естественных метаболитов. В этой связи определённый интерес представляют соединения, являющиеся производными аминокислот, в т.ч. и таурина (2-аминоэтансульфоновая кислота). В головном мозге таурин – одна из пяти количественно преобладающих аминокислот и её называют «фактором роста мозга» (Нефёдов Л.И.,1999, Недосугова Л.В., 2008). Таурин является тормозным нейромодулятором. Одним из важнейших свойств таурина является его способность регулировать концентрацию внутриклеточного кальция, поэтому его называют природным кальциевым антагонистом (Милош Т.С., Максимович Н.Е., 2009; Разводовский Ю.Е., Смирнов В.Ю., 2010; Tenaglia A., Cody R., 1998). Учитывая высокую фармакологическую активность таурина проводятся интенсивные работы как отечественными, так и зарубежными учеными по разработке новых лекарственных средств на основе данной кислоты. Это привело к созданию различных производных таурина (хлоргидрат-N-изопропиламид-2-(1-фенилэтил)аминоэтансульфоновая кислота, N-фенилалкильные производные таурина, ацетилгомотауринат кальция), которые показали высокую эффективность в эксперименте как противогипоксические, кардиопротекторные, нейропротекторные, детоксикационные и противорецедивные средства (Торкунов П.А., Сапронов Н.С., 2000; Хныченко Л.К., Бульон В.В., Сапронов Н.С., 2001; Сапронов Н.С. и др., 2005; Kranzler H.R., Van Kirk J.,2000).
В связи с этим представляет интерес оценить возможность применения магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, синтезированной в ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» в качестве нейропротекторного средства.
Цель работы: Экспериментальное исследование эффективности применения нового магнийсодержащего производного таурина (магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты) в качестве средства коррекции ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга.
Задачи исследования:
-
Провести исследования по выявлению дозозависимого влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на устойчивость животных к гипоксии на моделях циркуляторной, гемической, гиперкапнической, гистотоксической, гипобарической гипоксии.
-
Оценить дозозависимое влияние профилактического и терапевтического введения магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на объёмную скорость мозгового кровотока (МК), системное артериальное давление (САД), сопротивление сосудов мозга (ССМ) и ауторегуляторные реакции церебральных сосудов.
-
Изучить влияние магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на метаболизм мозга при ишемическом его повреждении.
-
Исследовать влияние магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на систему гемостаза у животных без патологии и в условиях ишемии головного мозга.
-
Оценить эффективность коррекции метаболических и поведенческих реакций животных в условиях хронической адреналиновой интоксикации при курсовом введении магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты.
-
Сравнить фармакологическую эффективность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты с эффективностью моноприменения таурина, магния сульфата и нейропротектора пикамилона (препарат сравнения).
Научная новизна:
1. Выявлена противогипоксическая активность у магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на моделях циркуляторной, гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии.
2. Экспериментально показано, что как профилактическое, так и терапевтическое применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты препятствует выраженности постишемических феноменов и способствует сохранению феномена ауторегуляции мозгового кровотока.
3. Установили некоторые аспекты в механизме нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в условиях ишемических и реперфузионных повреждениях мозгового кровообращения – лимитирование нарушений со стороны мозгового кровотока и его ауторегуляции, препятствование выраженности метаболических и гемореологических нарушений.
4. Установлено, что курсовое введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты препятствует дестабилизации метаболизма головного мозга и ограничивает нарушения ориентировочно-поведенческих реакций у лабораторных животных при хронической интоксикации адреналином.
5. Нейропротекторная активность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты превосходит таковую составных компонентов соли – таурина и магния (магния сульфата), а также препарата сравнения пикамилона.
Научно-практическая значимость. Впервые полученные экспериментальные данные о дозозависимом влиянии магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на устойчивость животных к дефициту кислорода, на выраженность постишемических феноменов и влиянию на процесс свертывания крови. Наличие антигипоксической, противоишемической и гипокаогуляционной активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты свидетельствуют о перспективности поиска потенциальных нейропротекторов среди производных 2-аминоэтансульфоновой кислоты.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты дозозависимо влияет на устойчивость животных к гипоксии, воздействию на мозговой кровоток в раннем реперфузионном периоде и на показатели коагулограммы.
-
Эффективность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты выше, чем у таурина и магния сульфата в условиях дефицита кислорода, при ишемических нарушениях в мозге и сопоставима с таурином по влиянию на систему гемостаза.
-
Курсовое применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты ограничивает выраженность метаболический нарушений в головном мозге и нарушения поведенческих реакций животных при хронической адреналиновой интоксикации.
-
Магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты обладает противогипоксическим, противоишемическим, гипокоагуляционным, дезинтоксикационным действиями, а ее эффективность превосходит препарат сравнения пикамилон.
Внедрения результатов исследования. На основании полученных данных составлено информационное письмо «Изучение взаимосвязи структура-активность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты» по исследованию противогипоксической и нейропротекторной активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, которое представлено в ОАО «ВНЦ БАВ» (г.Купавна). Результаты исследования включены в методическое пособие «Таурин. Фармакологические свойства. Препараты на основе таурина», которое внедрено в план работы кафедры «Фармация» ФПО ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия. А также оформлена заявка на получение патента «2-аминоэтансульфонат магния - новое нейропротекторное средство".
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 64-й, 65-й Региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009; 2010), в 67-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2009), во II Всероссийской конференции по аналитической химии «Аналитика России» (Краснодар, 2007), в итоговой научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации. По материалам работы опубликовано 13 работ, в т.ч. 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 156-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание материалов и методов исследования, 5-ти глав, содержащих экспериментальные данные, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками. Список литературы включает 126 отечественных и 34 иностранных источников.
