Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем здравоохранения является лечение сахарного диабета. Сахарный диабет – сложное системное заболевание с комплексом гормонально-метаболических (обменных) изменений, которые в конечном итоге могут привести к поздним диабетическим осложнениям: развитию инфаркта миокарда, инсульта, тяжелым поражениям сосудов сетчатки глаза, конечностей, почек и других систем. Это ставит диабет в ранг острейших медико-социальных проблем, требующих неотложного решения.
Число больных сахарным диабетом во всех экономически развитых странах неуклонно растет. По данным различных авторов, им больны от 1 до 6% населения развитых стран. Количество вновь диагностированных случаев каждый год составляет 6 - 10% от общего числа диабетиков. Подавляющее большинство больных (около 85%) страдает инсулиннезависимым (II тип) сахарным диабетом.
Однако гормонально-метаболические изменения, вызванные сахарным диабетом, являются ещё более сложными. Эти последствия объединяются общим названием – метаболический синдром (МС), который включает , абдоминальное , ю, дислипидемию, и служат проявлением патологического состояния - «синдрома Х» или «смертельного квартета».
Это подтверждается работами ряда исследователей, в частности G. Reaven, который показал тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, являющимися в большинстве своем факторами риска развития сахарного диабета II типа и атеросклеротических заболеваний, а также установил, что сахарный диабет является выраженным признаком метаболического синдрома.
В связи с этим существует актуальная проблема комплексного лечения метаболического синдрома.
На наш взгляд, такой комплексный подход требует разработки лекарственных форм, прежде всего, влияющих на гипергликемию, липидный обмен и «диабетическую стопу». Возможность создания таких лекарственных препаратов не всегда реализуется из-за отсутствия рациональных и эффективных технологий.
Так, несомненно, требуется разработка новой лекарственной формы инсулина, не требующей инъекционного введения.
Для снижения содержания глюкозы в крови эффективным и комфортным, на наш взгляд, является суббукальное введение инсулина. В настоящее время этот путь введения используется сравнительно редко, а соответствующие лекарственные формы практически отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. Поэтому создание оптимальной суббукальной лекарственной формы инсулина является своевременным.
Существует также выраженная необходимость дозированного и постоянного введения лекарственных средств, активно влияющих на уровень содержания липидов в крови.
Лечение МС не может быть успешным при отсутствии средств, влияющих на синдром «диабетическая стопа».
До настоящего времени такая терапия не проводилась и не рассматривалась из-за отсутствия комплексного подхода к лечению, и отсутствия отработанных технологических схем производства лекарственных препаратов.
В то время как для решения этих вопросов имеются предпосылки.
В частности, для лечения диабетической стопы, возможно создание фитогелей с определенной направленностью действия.
Для постоянного непрерывного регулирования уровня липидов, целесообразно использовать трансдермальные терапевтические системы (ТТС) с таким лекарственным средством как таурин, который зарекомендовал себя как метаболический, регенерирующий, кардиотонический компонент, играющий значительную роль в липидном обмене. Его присутствие в организме способствует нормализации функции клеточных мембран, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранению электролитного состава цитоплазмы.
Разработка указанных лекарственных форм требует решения специфических технологических вопросов: так, для создания фитогеля предназначенного для лечения «диабетической стопы», необходимо подобрать действующие компоненты, обладающие ранозаживляющими, противомикробными, противовоспалительными свойствами, а также комплекс оптимальных вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимые биофармацевтические характеристики данного состава.
Своего технологического решения требует создание оптимальной суббукальной формы инсулина. Несмотря на определенные наработки в этой области, в частности создание липосомальной формы инсулина, этот вопрос пока не решен, требуются новые технологические подходы.
Возможность создания ТТС с таурином до настоящего времени также не рассматривалась, в то время как технология ТТС требует изучения таких вопросов, как подбор состава трансдермальной основы, совместимой с таурином и обеспечивающей определенную, и постоянную скорость его поступления в системный кровоток, и сохраняющую стабильность основного компонента.
Решение этих вопросов в комплексе общей проблемы лечения и профилактики СД позволит в определенной степени обеспечить больных современными лекарственными препаратами, что является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.
Цель работы. Проведение комплексных научно-обоснованных экспериментальных и теоретических исследований для создания оригинальных эффективных и безопасных лекарственных препаратов для коррекции МС и конкретно СД, разработка методологической схемы их исследования и производства.
Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач:
Разработать трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с таурином, обосновать её состав, технологию и основные валидационные характеристики процесса; провести биофармацевтические исследования in vitro и in vivo.
Провести исследования по созданию суббукального липосомального геля с инсулином, предложить его технологическую схему; провести биофармацевтические исследования in vitro и in vivo.
Разработать технологию лечебно-профилактических гелей, содержащих природные компоненты и индивидуальный лекарственный препарат (таурин), основные валидационные характеристики процесса, провести фармакологические исследования по определению специфической активности предложенных гелей.
Установить нормы качества для ТТС с таурином: проверить органолептически, провести качественный и количественный анализ, определить плотность таурина в разработанной лекарственной форме, водородный показатель, количество пластырной массы г/м2, сопротивление отслаивания Н/см, скорость трансдермальной подачи через модель биологической мембраны мг/чсм2, микробиологическую стабильность и сроки годности.
Разработать нормы качества для суббукального липосомального геля в виде следующих показателей – органолептический контроль, водородный показатель, термо- и коллоидная стабильность, провести его качественный и количественный анализ на содержание инсулина, а также установить показатели микробиологической чистоты и срок годности.
Провести стандартизацию предложенных гелей, содержащих фитокомпозиции, провести качественный и количественный анализ, установить показатели микробиологической чистоты и срок годности.
Выполнить фармакологические исследования по изучению гипогликемической и гиполипидемической активности разработанного трансдермального пластыря с таурином, гипогликемической активности суббукального липосомального геля с инсулином, а также изучить ранозаживляющее действие разработанных фитогелей на модели кожной линейной раны, термического ожога в асептических условиях, условиях инфицирования ран золотистым стафилококком, кожной линейной раны на животных, с экспериментальным сахарным диабетом (аллоксановым и стрептозотоциновым), провести тензинометрические и гистологические исследования.
Обобщить полученные экспериментальные результаты и сформировать методологическую схему создания, исследования и производства лекарственных форм и парафармацевтических средств противодиабетического действия.
Сформировать подход к обоснованию состава и технологии систем доставки лекарственных средств при лечении СД - одного из признаков МС.
Составить и апробировать нормативные документы на разработанные лекарственные формы (Лабораторный регламент, ФСП, ТУ и ТИ).
Научная новизна и теоретическая значимость. Проведены исследования по созданию оригинальных лекарственных форм для комплексного лечения метаболического синдрома, и прежде всего сахарного диабета.
Теоретически обоснована необходимость комплексного подхода к лечению в рамках одновременного снижения содержания глюкозы, регулирования уровня липидов и лечения диабетической стопы, для чего найдены новые технологические решения. Обоснован состав и разработана технология суббукального липосомального геля с инсулином. Доказана принципиальная возможность суббукального применения инсулина, обеспечивающего достоверное снижение уровня сахара в крови.
Сконструированы различные варианты трансдермальных терапевтических систем для таурина: изучены биофармацевтические характеристики, которые позволили подтвердить состав и экспериментально доказать возможность и целесообразность предложенной технологии получения. В итоге разработана оптимальная технология ТТС с таурином, установлены валидационные характеристики, предложено рациональное аналитическое сопровождение технологического процесса и впервые установлены нормы качества для ТТС с таурином – количество пластырной массы, сопротивление отслаивания, плотность в лекарственной форме. Показано, что разработанная и полученная по предложенной технологии ТТС обеспечивает непрерывное регулирование содержания липидов в крови.
Проведено изучение ранозаживляющей активности разработанных фитогелей на асептических ранах, на фоне инфицирования стафилококком и аллоксанового, и стрептозотоцинового диабета.
На основе выполненных экспериментов была сконструирована подробная методологическая схема исследований и производства, основными блоками которой являются технологические и критериальные результаты, а также внедренческие материалы. Настоящая схема может быть использована для новых систем доставки лекарственных средств при метаболических нарушениях.
Практическая значимость и внедрение результатов исследований в практику.
На основании выполненных комплексных экспериментальных и теоретических исследований разработана технология новых лекарственных форм, внедрение которых в производство качественно улучшит жизнь больных сахарным диабетом, одного из признаков МС.
Расширен спектр лекарственных форм для профилактики и лечения СД за счет суббукального липосомального геля с инсулином, ТТС с таурином и фитогелей. Показана их фармакологическая эффективность, технологическая целесообразность и перспективность для производства. Подготовлен проект ФСП на производство ТТС с таурином, согласованный с ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Получен акт апробации технологической схемы производства ТТС с таурином («15» марта 2011г.) в условиях завода на базе ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Результаты исследований являются предпосылкой для расширения ассортимента отечественных гипогликемических и гиполипидемических средств и включены в перспективный план развития производства. Разработан Лабораторный регламент на производство ТТС с таурином («03» февраля 2011 г.)
Разработаны ТУ и ТИ на получение фитогелей двух составов, получены акты о внедрении на ООО «Медлинфарм» г. Москва («10» февраля 2011 г.).
Составлены информационные письма для последующего внедрения настоящих материалов в учебный процесс. Технологические схемы получения суббукального липосомального геля с инсулином, ТТС с таурином, фитогелей, способы контроля качества, апробированы на кафедре фармацевтической технологии с курсом биотехнологии Башкирского государственного медицинского университета («24» февраля 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии и биотехнологии Волгоградского государственного медицинского университета («10» марта» 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского («25» марта» 2011 г.), на кафедре фармации Кубанского государственного медицинского университета («15» апреля 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии Смоленской государственной медицинской академии («19» мая» 2011).
Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 40 публикациях, из них 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. В ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» проведены фармакологические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм (д.м.н., профессор Ларионов Л.П.). Совместно с ГОУ ВПО «Воронежская технологическая академия» проведены реологические исследования фитогелей, ТТС с таурином и суббукального липосомального геля (к. техн. н., доц. каф. процессы и аппараты химических и пищевых производств Смирных А.А.). Совместно с ГУ Воронежский региональный центр судебной экспертизы проведены исследования методом ВЭЖХ суббукального липосомального геля (старший эксперт Чуриков С.Н.). В центре коллективного пользования научным оборудованием ГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет» проведены исследования ИК-спектров на приборе Vertex-70 фитогеля, ТТС с таурином (ведущий научный сотрудник к. ф.-м. н. Лукин А.Н.). Изучение липосом было проведено с помощью электронного сканирующего микроскопа JSM – 6380 LV (к. ф.-м.н. Соколов Ю.В.).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск 2007 г., 2011 г.); в секциях «Технология лекарственных препаратов и БАД: поиски и решения» и «Технологическая платформа в современной косметологии» (г. Пятигорск, 2008 г.); на межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы фармации» (г. Владикавказ, 2007 г.); на научной сессии Воронежского государственного университета (г. Воронеж, 2010 г., 2011 г.); на 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» (г. Воронеж, 2010 г.); на Международной научно-практической конференции «Фитодизайн в современных условиях» (г. Белгород, 2010 г.); на Всероссийской научно-практической интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм (г. Курск, 2011 г.); на Международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (г. Белгород, 2011).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 6 паспорта специальности - технология получения лекарств.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ государственной регистрации 01201176607).
Положения, выносимые на защиту:
- Результаты создания оригинальных лекарственных форм для коррекции сахарного диабета и его осложнений при метаболическом синдроме: ТТС с таурином, суббукального липосомального геля с инсулином, ранозаживляющих фитогелей.
- Результаты разработки норм качества созданных ТТС с таурином, суббукального липосомального геля с инсулином, ранозаживляющих фитогелей, полученные с использованием технологических, физико-химических, реологических и микробиологических исследований.
- Результаты фармакологических исследований разработанных лекарственных форм: их специфической активности и возможных побочных эффектов.
- Результаты обоснования подхода к выбору новых систем доставки лекарственных средств при СД и его осложнениях.
- Создание общей методологической блок-схемы разработки предложенных лекарственных форм и их производство.
- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав и заключения. Изложена на 360 стр. машинописного текста, содержит 99 таблиц и 84 рисунка. Список литературы содержит 245 наименований, из них 46 на иностранном языке.
