Эффективность внутривенного введения препарата CoQ10 на моделях обратимой и необратимой ишемии миокарда Иванов, Александр Владимирович

Введение к работе

Актуальность темы. Инфаркт миокарда (ИМ), как проявление ишемической болезни сердца, является одной из важнейших проблем здравоохранения в мире и основной причиной заболеваемости и смертности (Fox et al. 2007). Ежегодно от ИМ умирают 3,8 млн. мужчин и 3,4 млн. женщин (Yellon et al. 2007), из них 30% умирают до и 5% – после госпитализации (Roger et al. 2007). Гибель миокарда наступает в результате окклюзии коронарной артерии. Восстановление коронарного кровотока ограничивает некроз ишемизированного миокарда, но, с другой стороны, реперфурзия сама вносит вклад в повреждение сердечной мышцы (Gross et al. 2007). Реперфузия инициирует продукцию свободных радикалов, внутриклеточную перегрузку Ca²⁺, быструю смену значений pH, воспалительный ответ (Liehn et al. 2011; Vinten-Johansen et al. 2007). Если коронарный кровоток не восстановлен и сердце не получает кислород в течение длительного периода, ишемизированная, но еще жизнеспособная ткань подвергается необратимому повреждению и погибает.

Во время ишемии накапливается избыточное количество свободных радикалов, в частности, активных форм кислорода (АФК), запускающих открытие митохондриальных пор высокой проницаемости (mPTP), что приводит к гибели кардиомиоцитов (Dongo et al. 2011, Halestrap et al. 2009). Эндогенные антиоксиданты – естественные кардиопротекторы от ишемического/реперфузионного повреждения (Turer et al. 2010). Ингибирование продукции АФК, открытия mPTP и ограничение интенсивности воспаления ИМ животных значительно уменьшает повреждение миокарда (Liehn et al. 2011).

Коэнзим Q₁₀ (CoQ₁₀) - жирорастворимый антиоксидант, синтезируемый эндогенно и в достаточных количествах у здоровых людей (Turunen et al. 2004). Содержание CoQ₁₀ в плазме значительно снижено у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Kumar et al. 2009; Littarru et al. 2010 и является независимым предиктором смертности в когорте пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (Molyneux et al. 2008).

CoQ₁₀ – необходимое звено митохондриальной дыхательной цепи. Хорошо установлены его антиоксидантные свойства (Bentinger et al. 2007). CoQ₁₀ предотвращает открытие mPTP и препятствует деструкции митохондрий (Papucci et al. 2003), модулирует воспалительный ответ, влияя на экспрессию NFkB1-зависимых генов (Schmelzer et al. 2007), ограничивает эндотелиальную дисфункцию, стимулируя высвобождение эндотелием оксида азота NO (Hamilton et al. 2007). Кардиопротективные эффекты CoQ₁₀ были показаны в экспериментальных условиях на изолированных сердцах (Crestanello et al 2002; Maulik et al. 2000, Niibori et al. 1999), единичные работы проведены in vivo (Каленикова Е.И. и др. 2007; Verma et al. 2007). Часть этих эффектов подтверждена в клинике (Makhija et al 2008; Rosenfeldt et al 2005; Rosenfeldt et al 2002).

Из-за липофильной структуры и низкой растворимости в воде биодоступность CoQ₁₀ крайне низкая (2-3%) (Zhang et al. 1995). Уровни CoQ₁₀ после приема per os повышаются медленно в течение первых 1-2 часов, пик плазменной концентрации наблюдается к 6-8 часам (Miles et al. 2007). Для повышения его миокардиальных уровней и развития кардиопротективных эффектов CoQ₁₀ следует принимать длительно (Каленикова Е.И. и др. 2007). В экстренных ситуациях, таких как ИМ, необходимо быстро защитить сердце от ишемии. Скорое пополнение миокардиального содержания CoQ₁₀ может быть достигнуто после его внутривенного (в/в) введения.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования была оценка эффективности экстренного пополнения миокардиальных уровней CoQ₁₀ путем внутривенного введения раствора солюбилизированного CoQ₁₀ для защиты миокарда от обратимой и необратимой ишемии.

Задачи исследования.

1. Оценить возможность повышения уровней CoQ₁₀ в интактном миокарде после однократного в/в введения препарата CoQ₁₀.

2. На модели экспериментальной ишемии и последующей реперфузии левого желудочка (ЛЖ) оценить влияние предварительного в/в введения препарата CoQ₁₀ на степень нарушения сердечного ритма, степень ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, тканевое содержание CoQ₁₀ в конце реперфузии.

3. На модели необратимой ишемии миокарда и последующего в/в введения препарата CoQ₁₀ оценить на 21 сутки содержание CoQ₁₀ в миокарде, плазме и печени, степень повреждения и развития постинфарктной гипертрофии миокарда, функциональное состояние ЛЖ.

4. На модели необратимой ишемии миокарда оценить границы терапевтического окна для эффективного в/в введения препарата CoQ₁₀ через 10, 60 или 180 мин после начала ишемии.

Научная новизна работы

1. Впервые показана возможность быстрого повышения уровней CoQ₁₀ в миокарде через 30 мин после однократного в/в введения препарата CoQ₁₀ в дозе 30 мг/кг.

2. На модели ишемии/реперфузии миокарда впервые были выявлены кардиопротективные эффекты однократного в/в введения препарата CoQ₁₀ в дозе 30 мг/кг. Впервые выявлена обратная взаимосвязь между содержанием CoQ₁₀ в миокарде и размером инфарктной зоны. Показано, что содержание CoQ₁₀ в миокарде повышено через 180 мин после однократного в/в введения препарата CoQ₁₀.

3. Впервые исследована возможность защиты миокарда с помощью однократного в/в введения препарата CoQ₁₀ в дозе 30 мг/кг после начала необратимой ишемии. На модели необратимой ишемии миокарда впервые исследованы отдаленные кардиопротективные эффекты препарата CoQ₁₀. Впервые выявлены повышенные плазменные и тканевые уровни CoQ₁₀ на 21 сутки от момента введения препарата. Впервые показана взаимосвязь между содержанием CoQ₁₀ в ЛЖ и функциональными параметрами ЛЖ. Впервые показано, что однократная в/в инъекция CoQ₁₀ предотвращает развитие гипертрофии правого желудочка (ПЖ) после ИМ и ограничивает повреждение ЛЖ.

Научно-практическая значимость работы

Полученные в результате настоящей работы данные об эффектах препарата CoQ₁₀ существенно дополняют имеющиеся сведения о данном препарате и могут быть использованы для разработки форм для в/в введения и для создания рекомендаций по их применению в клинической практике. Экспериментальные подходы, использованные в данной работе, могут быть использованы для оценки эффективности других кардиопротективных средств. Результаты исследований функционального состояния ЛЖ после ИМ использованы в процессе обучения студентов факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова на лекциях по фармакологии и физиологии человека.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Возможно быстрое повышение миокардильных уровней CoQ₁₀ после его однократного в/в введения.

2. Профилактическое повышение миокардильных уровней CoQ₁₀ с помощью внутривенного введения CoQ₁₀ защищает миокард от ишемического/реперфузионного повреждения.

3. В/в введение препарата CoQ₁₀ после начала ИМ ограничивает ишемическое повреждение.

Личный вклад автора

Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме диссертационной работы, проведения экспериментальной части исследования, обработки и анализа полученных результатов, формулировании выводов и рекомендаций. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Публикации: основные положения диссертационной работы нашли отражение в 12 опубликованных в печати научных работах: 2 статьях, опубликованных в журналах, входящих в список, рекомендованных ВАК РФ, 1 статье, опубликованной в иностранном рецензируемом журнале из списка Academic Journals Database, и 9 тезисах, опубликованных в материалах российских и международных конференций. Результаты работы доложены на 23-ей ежегодной конференции Европейского общества по профилактике гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (Италия, Милан, 2013), 7-ой конференции международной ассоциации CoQ₁₀ (Испания, Севилья, 2012), XIX российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Россия, Москва, 2012), 21-ой ежегодной конференции Европейского общества по профилактике гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (Италия, Милан, 2011), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010 (Россия, Москва, 2010); на заседаниях кафедр фармакологии и фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела факультета фундаментальной медицины МГУ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы (258 источников, в том числе 14 отечественных и 244 зарубежных) и приложения, иллюстрирована 36 рисунками и 15 таблицами.

Похожие диссертации на Эффективность внутривенного введения препарата CoQ10 на моделях обратимой и необратимой ишемии миокарда

Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магнияЖелтова, Анастасия Александровна

Кардиопротективная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола при экспериментальной ишемии/реперфузии миокардаЩетинин Петр Павлович

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности лозартана, зофеноприла и периндоприла у больных с острым инфарктом миокарда и артериальной гипертензиейГруздева, Анна Андреевна

Исследование эффективности 3-гидроксиэтилпиридина малата при сердечно-сосудистых нарушениях, вызванных ишемическим пора-жением головного мозга на фоне экспериментального инфаркта миокарда и сахарного диабетаПивкина Лиана Васильевна

Оценка эффективности препарата коронель в комплексном лечении больных стабильной стенокардией с безболевой формой ишемии миокардаАзимов, Савзаали Хайдарович

Эффективность донатора оксида азота - тивортина в терапии больных постинфарктным кардиосклерозом с безболевой формой ишемии миокардаДжумаева Мастона Джамоатовна

Оценка эффективности комбинации метопролола с триметазидином и изосорбида динитратом у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии миокардаПетрий Наталья Юрьевна

Клинико-инструментальная оценка эффективности длительной терапии симвастатином и ее прогностическое значение у больных ишемической болезнью сердца с эпизодами безболевой ишемии миокардаФедулаев Юрий Николаевич

Оценка эффективности интрамиокардиального введения аутологичных мононуклеаров красного костного мозга и их гомогенизата на регенерацию миокарда при остром инфаркте миокардаБорукаев, Ислам Заудинович

Эффективность жпиретинального метода введения ферментного препарата коллализина при пролиферативной диабетической витреоретинопатии [Электронный ресурс]Назаренко Ксения Александровна