Содержание к диссертации
Введение
Раздел I. Обзор литературы 16
1. Роль иммунных и оксидантных нарушений в патогенезе воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух 16
2. Взаимосвязь структуры и функции эритроцитов с иммунитетом 25
3. Коррекция нарушений иммунного статуса и перекисного окисления липидов при воспалительных заболеваниях верхнечелюстных пазух 38
Раздел II. Собственные исследования 51
4. Материалы и методы исследования 51
5. Клинико-лабораторная характеристика больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух 59
6. Иммунные и оксидантные нарушения у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух 69
6.1. Системные иммунные и оксидантные нарушения у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита 69
6.2. Иммунные и оксидантные изменения на местном уровне у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита 79
7. Клинико-иммунологическая эффективность традиционного лечения воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух 87
8. Влияния иммуномодулирующих препаратов на течение воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух 112
8.1. Иммуномодулирующая эффективность ридостина при остром и обострении хронического воспаления верхнечелюстных пазух 114
8.2. Иммунокорригирующая эффективность дерината при воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух 117
8.3. Иммуномодулирующая эффективность полиоксидония при остром и обострении хронического воспаления верхнечелюстных пазух 120
8.4. Сравнительная эффективность коррекции лабораторных показателей ридостином, деринатом и полиоксидонием у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух 123
9. Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномо дуляторов у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух 140
10. Иммунокорригирующая эффективность применения сочетаний им муномодулирующих и антиоксидантных препаратов при обострении хронического верхнечелюстного синусита 148
10.1. Использование дерината, диквертина и мексидола в коррекции иммунных и оксидантных нарушений у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита 149
10.2. Применение полиоксидония, диквертина и мексидола в коррекции нарушений иммунного и оксидантного статусов у больных обострением хронического верхнечелюстного синусита 151
11. Сравнительная лабораторная эффективность применения сочетания иммуномодуляторов и антиоксидантов на течение обострения хронического верхнечелюстного синусита 158
12. Взаимосвязь структурно-функциональных свойств эритроцитов и чувствительности к проводимому лечению у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух 167
Заключение 175
Выводы 190
Практические рекомендации 193
Список литературы 195
- Роль иммунных и оксидантных нарушений в патогенезе воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух
- Системные иммунные и оксидантные нарушения у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита
- Сравнительная эффективность коррекции лабораторных показателей ридостином, деринатом и полиоксидонием у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух
- Взаимосвязь структурно-функциональных свойств эритроцитов и чувствительности к проводимому лечению у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух
Введение к работе
Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний верхних дыхательных путей, гнойными синуситами страдает от 10 до 30% городского и сельского населения. В некоторых случаях наблюдается ассоциация указанной патологии с воспалительными заболеваниями ряда органов (Лавренова Г.В. и др., 2003; Туровский А.Б., 2008; Палажук О.А., Вишняков В.В., 2009). В настоящее время, несмотря на совершенствование способов диагностики и лечения гнойных синуситов, уровень их распространенности не уменьшается. Более того, воспалительная патология околоносовых пазух сохраняет тенденцию роста, и происходит увеличение рецидивирующих и хронических форм заболевания (Плужников М.С. и др., 2002; Болотова Н.В. и др., 2007; Morikawa K et al., 2002).
Различные формы соматической патологии, в том числе и ВЗВП, характеризуются накоплением в сосудистом русле продуктов нарушенного обмена, избирательно повреждающих клетки органов и тканей. Токсические поражения органов и тканей характеризуются однотипными структурно-функциональными нарушениями, важнейшими следствиями которых являются усиление генерации активных метаболитов кислорода, снижение энергетического и окислительного потенциалов клеток, повышение интенсивности перекисного окисления липидов и белков в различных тканях. Метаболические нарушения служат причиной возникновения иммунологической недостаточности (Конопля А.И. и др. 2003, 2008; Костина Е.М., Баранова Н.И., 2009). Кроме этого, недостаточная эффективность традиционного лечения гнойных синуситов, сопутствующая применению антибиотиков, может быть связана с развитием антибиотикорезистентности патогенной флоры, а также с иммуносупрессивным действием антибиотиков на местном и системном уровнях (Brandtzaeg Per, 1999; Гуломов З.С., 2004).
На современном этапе развития оториноларингологии существенная роль в патогенезе гнойных синуситов отводится дефектам иммунной защиты слизистой оболочки (Лазарев А.И. и др., 2006, Караулов А.В. и др., 2008). Основой хронического воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух являются изменения иммунной системы на местном и системном уровнях. Исследованиями ряда авторов установлено, что у больных с хроническими синуситами снижена активность некоторых местных факторов резистентности, в результате чего не происходит полной элиминации патогена (Рыбак А.А. и др., 2008). Стимуляция местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух при хроническом гнойном процессе является важным аспектом в комплексном лечении. Нарушение иммунологического статуса при хроническом гнойном риносинусите определяет выбор препаратов и методы их введения (Сергеев Д.В., 2004; Сирак С.В. и др., 2008; Палажук О.А., Вишняков В.В., 2009).
Поскольку нарушение иммунных механизмов системного и регионарного уровней является обязательным звеном в патогенезе различных форм гнойного синусита, то в современных условиях успешное лечение невозможно без учета механизмов воздействия лекарственных препаратов на иммунную систему больного. Более того, состояние иммунологической резистентности организма определяет в значительной степени течение данного заболевания (Азнабаева Л.Ф. и др., 2007; Караулов А.В., 2008). Все это диктует необходимость включения в стандарты лечения гнойных синуситов современных иммуномодулирующих препаратов (Болотова Н.В. и др., 2007; Morikawa K. et al., 2002).
Актуальной проблемой современной оториноларингологии также является разработка патогенетически обоснованных методов комплексного лечения больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух в зависимости от характера патологического процесса: первично острого или же обострения хронического, т.к. характер и выраженность изменений иммунного и оксидантного статусов у данных групп больных различны, а методы лечения, используемые в практическом здравоохранении, зачастую одинаковые (Лопатин А.С., Трякина Е.Г., 2007).
В связи с этим установление характера и степени расстройств иммунной и оксидантной системы у больных с первично острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита и разработка на их основе адекватных и патогенетчески обоснованных методов иммунореабилитации у данной категории больных является важной и нерешенной проблемой современной оториноларингологии и клинической иммунологии (Попов Н.И. и др., 2008).
Цель работы: установление особенностей нарушений иммунного гомеостаза у больных с острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита и разработка патогенетически обоснованных методов иммунокоррекции.
Задачи исследования:
1. Установить характер и степень нарушений иммунных и оксидантных показателей на местном и системном уровнях у больных острым верхнечелюстным синуситом.
2. Выявить выраженность иммунных и оксидантных нарушений у пациентов с обострением хронического верхнечелюстного синусита.
3. Определить взаимосвязи между лабораторными иммунными, оксидантными показателями и клиническо-инструментальными данными у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух.
4. Дополнить шкалу оценки тяжести состояния у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух иммунными и оксидантными показателями.
5. Установить эффективность применения иммуномодуляторов и антиоксидантов в коррекции иммунных и оксидантных нарушений у больных с острым и обострением верхнечелюстного синусита.
6. Определить клиническую эффективность использования препаратов иммунотропной и антиоксидантной направленности в комплексном лечении больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух.
7. Определить достоверные критерии для оценки выраженности иммунных и оксидантных расстройств у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух и эффективности проводимого лечения.
8. Разработать патогенетически обоснованные схемы иммунореабилитации дифференцированно для больных с первично острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита.
9. Проанализировать клинико-эпидемиологическую характеристику больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух на контингенте больных г. Белгорода за 2002-2010 гг. и заболеваемость в зависимости от группы крови и резус-фактора.
10. Установить изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух.
Научная новизна. Выявлены сходства и различия в характере и выраженности сдвигов в показателях иммунного статуса у пациентов с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух в зависимости от характера воспаления: первично острого или обострения хронического процесса. Установлены особенности оксидантных нарушений у больных с острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита.
На основе оценки внутри- и межсистемных интеграций показателей иммунного статуса установлена «напряженность» механизмов поддержания иммунного гомеостаза в условиях воспалительного процесса в верхнечелюстных пазухах.
Клинико-иммунологически установлено, что использование ридостина, дерината и полиоксидония в условиях острого верхнечелюстного синусита эффективно, но недостаточно у пациентов с обострением хронического процесса.
Определена эффективность сочетания иммуномодуляторов и антиоксидантов в коррекции нарушений иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита. Выявлен дифференцированный подход к назначению иммунокорригирующей терапии у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух в зависимости от характера воспаления: острого или обострения хронического.
Выявлена зависимость вероятности развития воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух в зависимости группы крови по системе АВ0. Установлен характер изменений структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита.
Практическая значимость. На основе установленных иммунных показателей дополнена шкала оценки тяжести состояния у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух, которая позволяет объективно оценить состояние пациентов и проанализировать эффективность проводимого лечения.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными иммунными и оксидантными параметрами, клиническими данными и показателями лабораторно-инструментальных методов исследования у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух, позволяющие судить о динамике заболевания, эффективности лечения и прогнозировании ее исхода.
Разработаны дифференцированные схемы иммунореабилитации больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух, включающие использование иммуномодуляторов при остром процессе и сочетания иммуномодулятора и антиоксиданта при обострении хронического воспаления.
Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для апробированных способов комплексной иммунореабилитации больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух, включающих иммуномодуляторы (ридостин, деринат и полиоксидоний) и антиоксиданты (диквертин и мексидол).
Иммунокорригирующие эффекты антиоксидантов (диквертина и мексидола) в условиях обострения хронического верхнечелюстного синусита дифференцированы в зависимости от иммуномодулятора, включенного в комплексную схему иммунореабилитации.
Предложенные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита с включением в традиционную схему лечения дерината, полиоксидония, диквертина и мексидола внедрены в работу МУЗ «Городская больница № 2» г. Белгорода, ОГУЗ «Курская областная клиническая больница», ОГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Воронежской, Самарской, Волгоградского государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У больных острым гнойным верхнечелюстным синуситом изменения иммунного статуса на системном и локальном уровнях более выражены, по сравнению с таковыми у пациентов с обострением хронического верхнечелюстного синусита, тогда как нарушения процессов перекисного окисления липидов, наоборот, более выражены при обострении хронического процесса.
2. Проведение традиционного лечения корригирует нарушенные показатели иммунного статуса, состояние перекисного окисления липидов и клинико-инструментальные данные более эффективно в условиях острого воспалительного процесса, по сравнению с обострением хронического заболевания.
3. Применение ридостина, дерината и полиоксидония у больных острым верхнечелюстным синуситом позволяет нормализовать изменения иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов, тогда как при обострении хронического процесса данные препараты недостаточно эффективны.
4. Сочетанное применение антиоксидантов (диквертина или мексидола) в комплексе с иммуномодуляторами (деринатом и полиоксидонием) нормализует большинство измененных иммунных и оксидантных показателей в условиях обострения хронического верхнечелюстного синусита.
5. Изменения концентрации ИЛ-1 и С3-компонента комплемента в плазме крови и С1-ингигибитора в отделяемом из синусов коррелируют с динамикой клинических показателей у больных острым верхнечелюстным синуситом, а у больных с обострением хронического верхнечелюстного синусита с содержанием ИЛ-8 в плазме крови и ИЛ-1, ацилгидроперекисей в отделяемом верхнечелюстных пазух.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), Объединенном иммунологическом форуме – 2008 (Санкт-Петербург, 2008), научных международных конференциях: «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2008), «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2008), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Дубай, 2008), «Практикующий врач» (Рим, 2008), «Интеграция науки и образования» (Сейшелы, 2008), «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Анталия, 2009, 2010), (Москва, 2009), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ и II Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии (Санкт-Петербург, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), Х Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», посвященном 100-летию со дня рождения академика АМН А.Д. Адо (Казань, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 37 работ, 21 из которых в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, в том числе монография, методические рекомендации для врачей, интернов и клинических ординаторов, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста, иллюстрирована 81 таблицей и 25 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (8 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 238 отечественных и 106 иностранных источников.
Роль иммунных и оксидантных нарушений в патогенезе воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух
Г.З. Пискунов и др. (2004) отмечают, что в последние десятилетия в России заболеваемость синуситами увеличилась почти в 3 раза. Удельный вес больных риносинуситом среди пациентов, госпитализированных по поводу патологии ЛОР-органов, составляет 40-50% (Морозов С.А. и др., 2002; Болотова Н.В. и др., 2007). Синусит широко распространен среди всех возрастных групп, но наибольшее число больных падает на возраст от 18 до 55 лет, т.е. на наиболее активную и трудоспособную часть населения (Тарасов Д.И., 1998; Дворецкий Л.И., Яковлев СВ., 2003; Kneis К.С., Gandjour А., 2009). В среднем около 5-15% взрослого населения и 5% детей страдают той или иной формой синусита. Похожие тенденции характерны и для других стран. Ежегодно рино-синусит регистрируется у 16% взрослого населения США (Anand V.K., 2004; Blin P. et al., 2010). По оценкам экспертов Американского национального бюро исследования здоровья (United States National Health Interview Survey), риноси-нусит является наиболее частой причиной посещений врача (141,3 на 1000 населения) (BensonV., Marano М.А., 1998; Bishai W.R., 2006). В Канаде распространенность риносинусита достигает 135 на 1000 населения (Зинкин А.Н., Сергеев М.М., 2005; Палажук О.А., Вишняков В.В., 2009; Потапова И.С. и др., 2010; Durr D.G., Desrosiers M.Y., Dassa С, 2001; Morikawa К. et al., 2002).
По наблюдениям B.C. Козлова и соавт. (2003) синуситы носят, как правило, сезонный характер. Рост заболеваемости наблюдается обычно осенью и весной, а также в период эпидемии гриппа (Овчинников А.Ю., 2006; Kieff D.A., Busaba N.Y., 2006). Согласно результатам исследования М.С. Плужыикова, Г.В. Лавреновой, Е.Б. Катинас (2008) в последнее время наметилась тенденция к хронизации, затяжному течению и рецидивированию воспалительных заболеваний ЛОР-органов (Карпова Е.П., Усеня Л.И., 2010). Актуальность изучения проблемы острого и хронического синусита объясняется не только высоким уровнем его распространенности (Мартынова А.В., 2008; Джаббаров К.Д., Махмудов М.У., 2009).
Заболевания околоносовых пазух являются важной проблемой оториноларингологии из-за недостаточной эффективности традиционных методов лечения. Зачастую вторичные иммунодефицита являются следствием оперативного лечения, общей анестезии и системной антибиотикотерапии (Горбоносов И.В., Вартанян М.С., 2008). Однако некоторые антибиотики способствуют и активации нейтрофильных лейкоцитов, в частности, применение фузафунжина, клиндамицина и линкомицина приводит к усилению опсонизации, хемотаксиса и фагоцитоза в целом (Дворецкий Л.И., Яковлев СВ., 2003; Плужников М.С. и др., 2008; Савлевич Е.Л. и др., 2009).
Основными возбудителями при остром синусите являются Streptococcuspneumoniae и Haemophilusinfluenzae, которые высеваются более чем в 50% случаев заболевания. Реже встречаются Moraxellacatarrhalis, Strepto-coccuspyogenes, Staphylococcusaureus, анаэробы, вирусы. Нурмухаметов Р. (1999) подчеркивает, что вирусы выявляются примерно в 30% случаев острого синусита (Буркутбаева Т.Н., Хамидуллина Г.А., 2008). Среди них наиболее частыми патогенами являются риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Синусит, развившийся на фоне респираторных инфекций верхних дыхательных путей, традиционно относят к внебольничным формам заболевания (Тарасова Г.Д. и др., 2008). Кроме того, в последнее время выделяют нозокомиальный (внут-рибольничный) синусит, возникающий после длительной тампонады полости носа, назогастрального зондирования или иазотрахеальной интубации. При этой форме основные возбудители — анаэробы, группа энтеробактерий, реже золотистый стафилококк и грибы (Morikawa К. et al., 2002).
Острое воспаление околоносовых пазух может развиться на фоне различных инфекционных заболеваний, при аллергическом рините, при нарушении нормального дренирования околоносовых пазух вследствие гипертрофии слизистой оболочки полости носа, полипоза или искривления перегородки носа, при заболеваниях зубов, вследствие перенесенной травмы и интоксикации эн-до- или экзотоксинами (Лучихин Л.А., Полякова Т.С., 2004; Палажук О.А., Вишняков В.В., 2009).
Обострения хронического синусита обусловлены преимущественно Staphylococcusaureus и анаэробами (различными штаммами Bacteroides, Peptostreptococcus и Fusobacterium) (Нурмухаметов Р.Х., 1999).
Одной из основных черт современной инфекционной патологии является рост инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных условно-патогенными или оппортунистическими микробами, характеризующимися множественной устойчивостью к антибиотикам и атипичными биологическими свойствами (ПочининаН.К., 2002).
Как правило, такие заболевания характеризуются вялым, рецидивирующим течением. Они трудно поддаются лечению антибиотикам и другими хи-миотерапевтическими препаратами (Левина Ю.Г., 2003; Рыбина М.Н. и др., 2010).
Н.К. Починина (2002) полагает, что одной из главных причин роста числа заболеваний, вызываемых оппортунистическими микроорганизмами, является снижение иммунологической резистентности организма, позволяющее проявить маловирулентным возбудителям свои патогенные свойства. Поэтому без стимуляции иммунитета с помощью соответствующих лекарственных средств справится с ростом инфекционной заболеваемости достаточно трудно.
Неблагоприятная экологическая обстановка, сложившаяся в большинстве регионов России, курение губительно сказываются на состоянии дыхательных путей населения и способствуют снижению защитных сил организма (Сысоля-тин СП., 2010). Это также,несомненно, отражается на факторах специфической и неспецифической защиты слизистых оболочек, в том числе и слизистой оболочки полости носа. Возникающий при этом дефицит местного иммунитета приводит к гиперчувствительности слизистой оболочки, что может стать пусковым механизмом в развитии синусита (Козлов B.C., и др., 2003; Дворецкий ЛИ., Яковлев СВ., 2003; Бредун А.Ю., 2005; Красножен В.Н., 2008).
В антимикробной защите слизистой оболочки можно выделить несколько линий. Первая - эпителиальный барьер. Слизистая оболочка защищена физически уязвимым монослоем эпителиальных клеток, покрывающих огромные поверхности (300-400 м2) человеческого тела (Никитин А.А. и др., 2003). Эпителий соприкасается с внешней средой, поэтому неудивительно, что он чрезвычайно активен иммунологически. Эпителиальные клетки служат не только структурным барьером, они также являются антигенпредставляющими клетками, т.е. перерабатывают антиген в иммуногенную форму, представляют его иммунокомпетентным клеткам — лимфоцитам и активно участвуют в транспорте цитокинов путем изменения экспрессии молекул адгезии и интегринов на своей поверхности при воспалении (Палажук О.А., Вишняков В.В., 2009; Brandtzaeg P. et al., 1998; Rhee C.S., HongS.K., 1999). Имеются данные, свидетельствующие о способности цилиндрических эпителиальных клеток фагоцитировать и разрушать в себе микроорганизмы и крупные антигенные молекулы (Потапова И.С. и др., 2010).
Эпителиальные клетки секретируют большое число растворимых факторов и цитокинов, которые регулируют местные иммунные реакции. За последнее десятилетие показана способность эпителиальных клеток продуцировать большое число цитокинов. Несмотря на высокую важность быстрого восстановления поврежденного эпителиального слоя, повышенная пролиферация эпителиальных клеток восстанавливает дефект в течение нескольких дней (Хама-деева A.M. и др., 2009). В связи с этим крайне важным является механизм быстрого восстановления эпителиального слоя (Извин А.И., 2009). Это возможно только в том случае, если эпителиальные клетки мигрируют непосредственно в область повреждения. Такой механизм получил название «восстановление» (restitution), а на его реализацию требуется от нескольких минут до нескольких часов (Дворецкий Л.И., Яковлев СВ., 2003; Карпова Е.П. и др., 2005; Болотова Н.В. и др., 2007; Макаревич СВ., 2008).
Системные иммунные и оксидантные нарушения у больных острым и обострением хронического верхнечелюстного синусита
У больных ОВС при поступлении в стационар установлен лейкоцитоз, увеличение относительно и абсолютного содержания палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, как палочкоядерных, так и сегментоядерных, при эозино- и моноцитопении и повышению индексов: ИСЛ и ЛИИ (табл. 12).
У пациентов ОХВС незначительно выражен лейкоцитоз, за счет сегментоядерных нейтрофилов, снижено процентное содержание лимфоцитов и повышены индексы ЛИИ и ИСЛ (табл. 12).
По сравнению с ОВС у больных ОХВС в достоверно меньшей степени повышено общее количество лейкоцитов, сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов, снижено абсолютное количество лимфоцитов, нормальное содержание эозинофилов и моноцитов и более низкие показатели индексов интоксикации (табл. 12).
Таким образом, можно констатировать, исходя из данных лейкоформулы, отсутсвие у больных ВЗВП признаков аллергизации, а у пациентов ОВС более выраженные признаки воспаления лейкоцитоз, индексы интоксикации и изменения практически по всем показателям лейкоформулы.
При изучении представительства иммунофенотипированных клеток крови на момент поступления у больных ОВС установлено снижение относительного и абсолютного количества общих Т-лимфоцитов, повышение содержания Т-хелперов, NK-клеток и представителей клеток маркеров ранней активации (табл. 13).
У больных ОХВС по сравнению со здоровыми донорами снижено абсолютное содержание СОЗ-лимфоцитов, Т-хелперов, процентное содержание клеток маркеров ранней и поздней активации (CD25 и HLA-DR-клетки), но повышено количество цитотоксических и NK-клеток (CD8 и С016-клетки) и клеток индукторов апоптоза (CD95-лимфоцитов) (табл. 13; рис. 2).
При сравнительном анализе у больных у больных ОВС и ОХВС имеются противоположные изменения в представительности CD4 и С025-лимфоцитов: у больных ОВС количество данных клеток повышено, тогда как у пациентов с ОХВС количество этих клеток достоверно снижается по отношению к норме, это свидетельствует о задержке развития иммунного ответа у больных ОХВС, так как СВ4-клетки это Т-хелперы, являющиеся посредником в распознавании антигена эффекторными клетками, a CD25 — клетки ранней активации или маркер к ИЛ-2, являющийся важным цитокином в инициации клеточного звена иммунного ответа. Кроме этого, у больных с ОХВС выявлено дальнейшее снижение общих Т-лимфоцитов, увеличение клеток поздней активации и лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8 и CD 16). Обращает на себя внимание и увеличение С095-лимфоцитов-инициаторов программы апоптозическои гибели клеток.
Все это свидетельствует о более глубоких нарушениях клеточного звена иммунитета у больных ОХВС по сравнению с пациентами с ОВС.
Что касается гуморального звена иммунитета, то у больных ОВС выявлено повышение абсолютного и относительного содержания В-лимфоцитов при повышении концентрации в плазме крови концентрации IgM, IgG и ЦИК.
У пациентов ОХВС наоборот, выявлена супрессия гуморального звена иммунитета, о чем свидетельствует снижение содержания В-лимфоцитов, IgM и ЦИК, при этом концентрация IgM и slgA остается на уровне здоровых доноров (табл. 13, 14; рис. 2).
Следовательно, у больных ОХВС по сравнению с ОВС установлены более выраженные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что представлено более выраженным снижением содержания CD3, CD4, CD22, С025-лимфоцитов, концентрации IgM, ЦИК, повышением количества CD8 и CD-25-клеток, что может быть причиной хронического рецидивирющего течения данного вида патологии
Нейтрофилы - одна из главных клеток врожденного иммунитета, осуществляющих первую линию защиты организма от инфекции, кроме этого громадная роль фагоцитов в приобретенном иммунитете становится все более очевидной благодаря работам последнего десятилетия (Пинегин Б.В., Маянский А.Н., 2007). В то же время именно нейтрофилы, обладая высоким провоспали-тельным потенциалом, способны провоцировать развитие системного воспалительного ответа при иммунном воспалении, имеющим место и при ВЗВП (Гу-ломов З.С., 2004; Коненков В.И. и др., 2007; Рыбак А.А. и др., 2008), что и определяет важность изучения состояния функционально-метаболической активности нейтрофилов при ВЗВП.
Выявлено, что у больных ОВС при поступлении в стационар повышен ФИ и показатели НСТ-теста, как спонтанного, так и стимулированого, что приводит к повышению ФРН (табл. 15; рис. 3).
У пациентов с ОХВС активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови остается на уровне здоровых доноров, тогда как повышено значение НСТ-теста спонтанного, но не выше значений у больных ОВС (табл. 15; рис. 3).
Таким образом, у больных ОВС имеет место стимуляция ФМА нейтрофилов периферической крови, что, вероятно, является компенсаторной реакцией организма на инфекционный агент, что усиливает миграцию фагоцитов в гнойный очаг, тогда как у больных ОХВС ФМА нейтрофилов практически остается на прежнем уровне, что, по-видимому, является одним из причин рецидивирующего течения заболевания.
Фагоцитоз начинается с диапедеза фагоцитов и накопления их в очаге воспаления. Взаимодействуя с бактериями, фагоциты активируются, в цитоплазме накапливаются гранулы, наполненные мощными протеазами. Возрастают поглощение кислорода и генерация активных форм кислорода (кислородный взрыв), включая перекись водорода и гипохлорит, а также окись азота. В дополнение к перечисленным признакам активации макрофаги начинают выделять в среду мощные медиаторы воспаления, среди которых особой активностью отличаются ФНОа, ИНФу, ИЛ-8. Кроме этого, на функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов и их готовность к реагированию на бактериальные стимулы оказывают существенное влияние продукты активированных иммунных клеток - цитокины (Коненков В.И. и др., 2007).
Изучение цитокинового статуса у больных ВЗВП дало следующие результаты. В условиях ОВС выявлено повышение концентрации в плазме крови всех изученнх провоспалительных цитокинов: ФНОа, ИЛ- 1а, ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ИНФа и ИНФу, и, по-видимому, как компенсаторный механизм - противовоспалительного цитокина РАИЛ. Концентрация других цитокинов, обладающих антагонистическими эффектами, остались на уровне нормы (ИЛ-4 и ИЛ-10) (табл. 16; рис. 3).
У больных ОХВС в значительно меньшей степени, чем у предыдущей группы, выявлено повышение концентрации ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФу, а концентрация ИЛ-1(3 и Г-КСФ остается на уровне здоровых доноров. При этом, без изменений остается концентрация всех изученных противовоспалительных цитокинов: РАИЛ, ИЛ-4, ИЛ-10 (табл. 16; рис. 3).
Таким образом, в условиях как ОВС, так и ОХВС наблюдается активация провоспалительного звена цитокинового статуса, что проявляется повышением концентрации провоспалительных цитокинов, тогда как компенсаторного повышения концентрации антагонистических цитокинов (РАИЛ, ИЛ-10, ИЛ-4) у больных с ВЗВП не наблюдается. При этом важным фактом является то, что у больных ОХВС содержание провоспалительных цитокинов в крови существенно ниже, чем у пациентов с ОВС (табл. 16; рис. 3).
Важным в поддержании неспецифической защиты организма от бактериальной инвазии, регуляции клеточных и гуморальных эффектов иммунокомпе-тентных клеток является система комплемента (Лавренова Г.В. и др., 2003; Гу-ломов З.С. и др., 2004; Азнабаева Л.Ф. и др., 2007), поэтому нами изучено содержание ее компонентов у больных ВЗВП.
В условиях ОВС выявлено повышение активности комплемента, концентрации в плазме крови как предшественников (С3, С4 и С5), так и их активных молекул, обладающих провоспалительной активностью и стимулирующей хемотаксис клеток макрофагально-моноцитарного ряда (С3а и С5а) (табл. 17; рис. 3). При этом концентрация компонентов системы комплемента, обладающих ингибирующей активностью - фактор Н и Сіинг, оказалась также повышена (табл. 17; рис. 3).
Таким образом, у больных ОВС наблюдается стимуляция системы комплемента как по классическому (о чем свидетельствует повышение концентрации С4-компонента), так и по альтернативному путям (т.к. повышена концентрация С3-компонента), при этом повышение концентрации С3а, С5 и С5а свидетельствует об активном состоянии системы комплемента, что подтверждается повышением общей активности комплемента (табл. 17; рис. 3). Компенсаторно у больных ОВС имеет место повышение концентрации и ингибиторов как классического, так и альтернативного путей активации комплемента (повышение концентрации Сгинг. и фактора Н, соответственно) (табл. 17; рис. 3).
При ОХВС установлено также повышение концентрации изученных компонентов системы комплемента, но концентрация С3, Cs, Сіинг оказалась меньше, чем у больных предыдущей группы, что, вероятно, свидетельствует об «истощении» компенсаторных механизмом данной системы (табл. 17; рис. 3). По полученным результатам можно предполагать, что у больных с ОВС преимущественно активация системы комплемента происходит по классическому пути, т.е. с участием комплекса антиген-антитело: инфекционного агента, тогда как у больных с ОХВС, наоборот, активация данной системы происходит за счет альтернативного пути, т.е. без участия иммуноглобулинов, и, соответственно, без специфического инфекционного агента, а в ответ на это, компенсаторно повышается концентрация ингибиторов соответствующих путей активации: при ОВС — Сринг. (классического), а при ОХВС - фактор Н (альтернативного).
При всех многочисленных причинах развития иммунного воспаления общим является нарушение структурного и энергетического гомеостаза в клетках-мишенях поврежденных органов и тканей. Происходит усиление генерации активных метаболитов кислорода, образующиеся свободные окислительные радикалы нейтрализуются биоантиоксидантами различной химической природы. В случае, когда емкости компонентов антиоксидантной системы оказывается недостаточно для обезвреживания основной массы генерируемых активных метаболитов кислорода, усиливаются процессы ПОЛ, что является основной причиной нарушения структуры клеточных мембран, увеличения их проницаемости, разобщения окислительного фосфорилирования, снижения энергообеспечения клеток и угнетения синтеза ферментов антиоксидантной системы, что замыкает своеобразный порочный круг, при котором в крови резко повышается концентрация метаболитов, обладающих иммуносупресорным эффектом: продуктов ПОЛ, ацилгидроперекисей, диеновых конъюгатов жирных кислот, малонового диальдегида и др. (Прокопенко Л.Г. с соавт., 1995,2003, 2007; Земсков А.М. с со-авт., 2007).
Сравнительная эффективность коррекции лабораторных показателей ридостином, деринатом и полиоксидонием у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух
Важным свойством иммуномодуляторов является способность дифференцированно влиять на нарушенные параметры иммунного статуса в зависимости от характера их первоначальных изменений на фоне патологического процесса.
Как было установлено в б и 7 главах у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных синусов имеются различия в степени и характере нарушений иммунного статуса в зависимости от характера процесса: первично острый или обострение хронического. Данный факт предопределяет различия в иммунокорригирующих эффектах иммуномодуляторов у данной категории пациентов.
В связи с вышеизложенным, целью данной подглавы явилось установление различий в корригирующем влиянии иммуномодуляторов ридостина, дерината и полиоксидония в отношении нарушенный показателей иммунного и ко-сидантнго статусов у больных с ОВС и ОХВС.
Оценивая влияние иммуномодуляторов в коррекции нарушенных показателей иммунного статуса на системном уровне выявлено следующее.
Ридостин не оказывает корригирующего влияния на клеточное звено иммунитета, практичесик не влияет на цитокиновое звено иммунитета, т.к. снижает лишь концентрацию ИЛ-8 в плазме крови, нормализует фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови, снижает концентрацию Сринг. и повышает концентрацию фактора Н, не оказывая антиоксидантного действия (рис. 15).
Применение дерината нормализует клеточное звено иммунитета у больных ОВС, корригирует и нормализует концентрации провоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента в плазме крови, ФМА нейтрофилов периферической крови, нормализуя концентрации продуктов ПОЛ: МДА и АГЩрис. 15).
Полиоксидоний у данной категории пациентов нормализует клеточное звено иммунитета, концентрацию большинства изученных провоспалительных цитокинов, существенно повышает концентрацию фактора Н, что оказывает супрессорное действие на систему комплемента: нормализуется и корригируется концентрация изученных компонентов системы комплемента, в отличии от дерината, полиоксидоний не оказывает корригирующего влияния на активность кислородзависпмых систем нейтрофилов (рис. 15).
Что касается состояния иммунного и оксидантного статуса на фоне им-муномодулирующей терапии у больных ОВС, то применение ридостина не оказывает существенно влияния на изучаемые показатели. Его применение не влияет на состояние системы комплемента в отделяемом из верхнечелюстных пазух, состояние ПОЛ, повышая лишь концентрацию ИЛ-1а и снижая концентрацию С4-компонента системы комплемента (рис. 16).
Применние дерината и полиоксидония оказывает примерно одинаковые эффекты, т.к. оба этих препарата снижают концентрации провоспалительных цитокинов в отделяемом верхнечелюстных пазух и компонентов системы комплемента и концентрации продуктов ПОЛ: МДА и АГП, повышая при этом концентрацию slgA (рис. 16). В отличие от полиоксидония, деринат повышает концентрацию на местном уровне РАИЛ, что, вероятно, и оказывает выявленный противовоспалительный эффект (рис. 16).
Таким образом, применение иммуномодуляторов у больных ОВС оказывает в отличие от традицилонного лечения выраженный положительный эффект в отношении нарушенных показателей иммунного и оксидантного статусов, при этом у дерината и полиоксидония этот эффект выше, чем у ридостина, так как их применение нормализует практически все измененные показатели у данной категории пациентов.
Применение иммуномодуляторов у пациентов с ОХВС выявило некоторые различия. Так, применение ридостина не оказывает существенного влияния на измененные показатели иммунного статуса на системном уровне, т.к. на фоне его приема снижается лишь концентрация ИЛ-8 и имеет место повышение концентрации МДА, тогда как остальные измененные показатели остаются на прежнем уровне (рис. 17).
Применение дерината нормализует клеточное звено иммунитета, снижает концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1а и ИЛ-8, Сз компонент системы комплемента, вероятно за счет повышения концентрации фактора Н, и корригирует концентрации продуктов ПОЛ: МДА и АГП (рис. 3).
Аналогичным действием обладает полиоксидоний, но при его использовании возрастает концентрация МДА и остается на прежнем уровне концентрация АГП (рис. 17).
На местном (локальном) уровне ридостин не влияет на изучаемые показатели, тогда как применение дерината и полиоксидония позволяет снизить концентрации компонентов системы комплемента (С3, С4, Сі-инг.), при этом дери-нат, в отличие от полиоксидония, снижает концентрацию АГП и МДА (рис. 18).
Таким образом, применение иммуномодуляторов в условиях ОХВС не оказывает столь положительного влияния на нарушенные показатели иммунного и оксидантного статусов, какой имеет место в условиях острого процесса, но при этом эффективность полиоксидония и дерината так же выше, чем применение ридостина.
Рассчитывая СИР для каждого из показателей у больных ОВС и ОХВС до и после проведенных схем лечения были получены следующие результаты.
На фоне традиционного лечения показателей с I-III СИР снижается с 30 до 20 у больных с ОВС и с 24 до 22 у больных ОХВС (табл. 13). При этом показателей со второй и третьей СИР уменьшилось с 18 до 15 у пациентов с ОВС и увеличилось с 15 до 16 у больных ОХВС (табл. 56).
На фоне иммуномодулярующей терапии с использованием ридостина, дерината и полиоксидония показателей, требующих фармакологической коррекции, т.е. имеющих вторую и третью СИР, снижается до 7, 3 и 2, соответственно, у больных ОВС и до 6,7 и 6, соответственно, у больных ОХВС (табл. 56).
Подученные результаты еще раз свидетельствуют о недостаточной эффективности иммуномодуляторов в условиях обострения хронического процесса, по сравнению с первично острым у пациентов с верхнечелюстными синуситами. Кроме этого, сравнивая сумму показателей с второй-третьей СИР заметна большая эффективность полиоксидония и дерината по сравнению с ридости-ном, т.к. их применение в большей степени снижает количество показателей, требующих дополнительной фармакологической коррекции (табл. 56).
Сравнивая ФРИС для больных ОВС и ОХВС, выявлено совпадение по одному из показателей — концентрации в плазме крови ИЛ-1а, что свидетельствует о различиях в регулировании иммунного гомеостаза в условиях острого и обострения хронического воспаления в верхнечелюстных пазухах (табл. 57).
Взаимосвязь структурно-функциональных свойств эритроцитов и чувствительности к проводимому лечению у больных воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух
Сегодня можно с убедительностью утверждать, что эритроциты вовлекаются в патологический процесс не только при гематологических заболеваниях, но и претерпевают серьезные изменения структуры и функции при болезнях разного генеза. Мембранам эритроцитов присущи общие принципы молекулярной организации плазматических мембран. Поэтому выявленные закономерности нарушений структуры и функции мембраны эритроцитов с определенной долей коррекции, обусловленной, прежде всего, видовой специфичностью клеток, могут быть экстраполированы на иные мембранные системы (Иванов В.П. и др., 2004; Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., 2004; Конопля А.И., 2008).
В литературе имеются данные, позволяющие предположить существование определенной зависимости между носительством генетических маркеров крови и способностью организма развивать защитные иммунопатологические реакции на различные чужеродные антигены, риском возникновения патологических процессов, их исходов и эффективностью лечения и т.д. К числу маркеров таких особенностей относятся гены и их белковые продукты систем HLA, АВО, резус-фактора, сывороточные системы крови — гаптоглобины, фосфоглю-комутаза, кислая фосфатаза и пр. (Земсков A.M. и др., 1999; Jaramillo A. et al., 2002; (Земсков A.M., 2003; Шабалин А.Р., 2006; Вавилова А.С., 2007).
Так, у больных с ОВС при поступлении снижено количество Р-спектрина и подфракции анкирина и повышается содержание белка полосы 4.1, 4.2, дема-тина и тропомиозина, повышается общая сорбционная способность эритроцитов и концентрация малонового диальдегида (табл. 79, 80; рис. 23).
У больных с ОХВС дополнительно снижается количество а-спектрина, анионтранспортного белка, белка полосы 4.5, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Г-З-ФД) и повышается количество актина, кроме этого, снижается общая сорбционная способность эритроцитов и достоверно больше возрастает внутриклеточная концентрация малонового диальдегида (табл. 79, 80; рис. 23).
Таким образом, исходя из функций интегральных и периферических белков мембраны эритроцитов, можно заключить, что выявленные изменения так направлены на уменьшение прочности и деформируемости эритроцитарной мембраны, повышение общей сорбционной способности эритроцитов и их гли-колаликса и снижение их метаболической активности, что ускоряет процессы старения красных клеток крови.
Инкубируя интактные эритроциты в течение 3 часов при температуре 37,0 С с одногруппной по системе АВО и Rh сывороткой крови больных ОВС выявлены изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов, аналогичные тем, что имеют место у больных ВЗВП: проявляющиеся снижение количества в мембране эритроцитов анкирина, дематина и повышение внутриклеточной концентрации МДА (рис. 24).
Особенно это наглядно при сравнении показателей структурно-функциональных свойств эритроцитов у здоровых доноров, обработанных сывороткой крови пациентов с ОХВС, и больных ВЗВП по сравнению со здоровыми донорами и между собой (рис. 25).
Полученные результаты позволяют предположить, что пусковым механизмом в развитии нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов являются развивающийся окислительный стресс, приводящие к окислительному модифицированию фосфолипидного слоя мембран эритроцитов, что нарушает белково-липидный баланс в эритроцитарной мембране, и к изменению представительности белкового спектра, т.к. помимо интегральных белков в мембране имеются периферические белки или частично-интегрированные, удерживаемые слабыми нековалентными связями, нарушаемыми неконтролируемым перекисным окислением липидов.
Интересным является факт различия в динамике ССЭ у больных ВЗВП в зависимости от формы заболевания. Так, при ОВС имеет место повышение сорбционной способности эритроцитов, тогда как при ОХВС, наоборот, — ее снижение (табл. 80).
При оценке матрицы множественной корреляции между клиническими показателями и лабораторными параметрами, отражающими структурно-функциональные свойства эритроцитов, у больных с ВЗВП выявило достаточно большое количество достоверных корреляционных связей (табл. 81).
Из клинических параметров больше всего это касается болевого синдрома, гиперемии и отека слизистой полости носа, транспортной функции слизистой оболочек носа, тогда как из лабораторных показателей наибольшее количество достоверных связей у представительности АТБ, анкирина, дематина и ССЭ(табл. 81).
Полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи между клинической картиной и изменениями структурно-функциональных свойств эритроцитов в условиях ВЗВП на фоне проводимой терапии, что подтверждает важность структурно-функциональных свойств эритроцитов в регулировании гомеостаза верхнечелюстном синусите.
