Особенности формирования у взрослых гуморального иммунитета к вирусу Varizella zoster Казанова, Александра Сергеевна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus - VZV) вызывает у человека, чаще в детском возрасте, заболевание ветряной оспой, а затем пожизненно персистирует в организме хозяина, иммунная система которого вынуждена постоянно адаптироваться к возбудителю. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) 99,6% взрослого населения инфицированы VZV [Kilgore P.E., 2003]. С учетом стабильно высокой заболеваемости (554,8 случая на 100000 населения в год в РФ, 2011), а также неврологических и офтальмологических осложнений ветряную оспу относят к опасным заболеваниям [Guess HA, 1986]. Ведущую роль в защите от ветряной оспы играет гуморальное звено иммунитета [Michalik D.E., 2008; Gershon А., 2008], ряд аспектов которого нуждается в изучении. VZV высоко консервативен, в мире циркулирует один серотип вируса [Kinchington P.R., 1995]. Таким образом, особенности иммунных реакций к VZV при повторных контактах с вирусом в большей степени отражают изменения в иммунной системе хозяина, чем реакцию на смену антигенной структуры вируса. Благодаря этому, VZV-инфекция оптимальна для изучения особенностей формирования гуморального адаптивного иммунитета при хронических инфекциях человека.

Включение в иммунизационные программы многих стран профилактики ветряной оспы живой вакциной привело к значительному снижению заболеваемости и смертности от этой инфекции [Roush S.W., 2007]. В России вакцинопрофилактика ветряной оспы осуществляется на региональном уровне. При этом известно, что у части привитых или ранее переболевших ветряной оспой лиц возникает повторное заболевание, факторы риска развития которого до настоящего времени не установлены.

С возрастом у человека, ранее инфицированного диким или вакцинным штаммом VZV, увеличивается опасность реактивации вируса и развития опоясывающего герпеса. Отмечено, что в ряде случаев иммунный ответ подавляет кожные проявления VZV-инфекции, возникает Zoster Sine Herpete (опоясывающий герпес без высыпаний) [Gilden D.H., 2010]. Диагностика болезни в этом случае затруднена, что требует разработки новых подходов к верификации VZV-инфекции. Без сыпи может протекать и вирусиндуцированное поражение сосудов головного мозга - VZV-васкулопатия [Gilden D.H., 2002], что также актуализирует лабораторную диагностику атипичной VZV-инфекции у больных с поражениями ЦНС. Результаты подобных исследований позволят улучшить контроль над VZV-инфекциями и оптимизировать их вакцинопрофилактику.

Цель исследования: изучение особенностей формирования гуморального иммунного ответа при первичном заражении вирусом Varicella zoster, реактивации вируса и вакцинопрофилактике ветряной оспы.

Задачи исследования:

1. Провести анализ эффективности серологической и ПЦР-диагностики инфекции, возникающей вследствие реактивации вируса Varicella zoster, и разработать новый подход к ее выявлению, основанный на анализе продукции анти-VZV IgG в культуре мононуклеаров периферической крови (МПК).

2. Определить наличие специфичных к VZV IgG-антител и степень их авидности у здоровых добровольцев разных возрастных групп.

3. Оценить эффективность вакцинопрофилактики ветряной оспы в эпидемическом очаге и влияние исходного гуморального иммунитета к VZV на поствакцинальный иммунный ответ.

4. Изучить роль факторов, влияющих на противовирусный иммунитет (продукцию у-интерферона и уровень кортизола), в развитии реактивации VZV.

5. Провести анализ частоты возникновения субклинической Varicella zoster вирусной инфекции среди больных с признаками поражения ЦНС (с ишемическим инсультом и психической патологией) и здоровых доноров.

Научная новизна

Разработан высокоэффективный (97,4%) подход к диагностике вторичной VZV-инфекции, основанный на анализе спонтанной продукции специфичных антител в культуре МПК. Дана оценка эффективности (59%) выявления серологических маркеров VZV-инфекции (IgG к гликопротеину Е VZV и IgM к VZV) у больных опоясывающим герпесом.

Исследованы показатели авидности анамнестических IgG-антител к VZV у здоровых добровольцев разных возрастных групп.

Определен фактор риска повторного заболевания ветряной оспой, проявляющийся циркуляцией в крови постинфекционных анти-VZV IgM, двукратно превышающих уровень низкоавидных (ИА<35%) анти-VZV IgG.

Выявлена зависимость типа гуморального иммунного ответа у людей, вакцинированных против ветряной оспы, от исходного ИА анти-VZV IgG в сыворотке крови.

Установлено, что субклиническая инфекция вследствие реактивации VZV развивается достоверно чаще у лиц с патологией ЦНС, чем у практически здоровых людей.

Показано, что реактивация VZV у взрослых ассоциирована с повышением уровня кортизола в сыворотке крови и снижением продукции Y- интерферона в культуре МПК.

Установлено, что у людей при реактивации VZV развивается перекрестная реактивность продуцируемых антител к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов.

Практическая значимость

Новый подход, основанный на анализе продукции анти-VZV IgG в культуре МПК, позволит улучшить диагностику атипичных форм VZV- инфекции.

Выявление в сыворотке крови анти-VZV IgM, превышающих по титру анамнестические низкоавидные анти-VZV IgG, позволит определить контингент лиц, нуждающихся в вакцинопрофилактике повторной ветряной оспы.

Полученные данные о частоте субклинической VZV-инфекции у лиц с поражениями ЦНС расширяют представления о патогенезе этих заболеваний и могут быть использованы для коррекции их терапии.

Положения, выносимые на защиту

5. 1. Разработан новый подход к диагностике острой VZV-инфекции, основанный на анализе спонтанной продукции анти-VZV IgG в культуре МПК, эффективность которого превосходит серологический (ИФА) и молекулярно- генетический (ПЦР) методы диагностики.

   2. Преимущественный тип гуморального иммунного ответа у лиц, вакцинированных против ветряной оспы, зависит от исходного индекса авидности (ИА) анамнестических анти-VZV IgG. Наличие антител с ИА<50% предполагает реализацию иммунного ответа по вторичному IgG-типу, а с ИА>50% - преимущественно по первичному типу.

   3. Гуморальный иммунитет после первичного инфицирования VZV, включающий циркуляцию анти-VZV IgM, двукратно и более превышающих по уровню низкоавидные IgG антитела, связан с риском развития повторной ветряной оспы.

   4. Повышение концентрации кортизола в сыворотке крови и снижение продукции у-интерферона в культуре МПК ассоциировано с развитием инфекции вследствие реактивации VZV.

   5. Субклиническая форма инфекции вследствие реактивации VZV достоверно чаще развивается у лиц с сосудистыми нарушениями ЦНС и больных психической патологией, чем у практически здоровых людей.

   Апробация материалов диссертации и публикации Основные положения и результаты работы доложены на IV Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012), Х съезде ВНПОЭМП «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации» (Москва, 2012), Юбилейной всероссийской научной конференции «Отечественная эпидемиология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2012), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция в лабораторной медицине» - 3 место в конкурсе работ молодых ученых (Москва, 2012), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012), научной конференции молодых ученых ФГБУ «НИИВС им. И.И.Мечникова» РАМН (Москва, 2011, 2012), XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Аналитическая надежность и диагностическая значимость лабораторной медицины» (Москва, 2013) - 2 место в конкурсе работ молодых ученых.

   По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

   Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 5 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 140 источников (4 - отечественных, 136 - зарубежных).

   Похожие диссертации на Особенности формирования у взрослых гуморального иммунитета к вирусу Varizella zoster

   

   Динамика показателей иммунитета у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человекаБатурина, Ирина Леонидовна

   

   Генетические особенности формирования иммунитета к основным вакцинальным антигенам у детей первого года жизни г. КемеровоГордеева Людмила Александровна

   Особенности формирования специфического иммунитета на противокоревую вакцинацию у часто болеющих детей [Электронный ресурс]Новикова Оксана Вячеславовна

   

   Особенности формирования специфического иммунитета у детей с гипотрофией на вакцинацию против гепатита ВЕдгорова Майрамби Джумахоновна

   Особенности формирования специфического иммунитета у детей с гипотрофией на вакцинацию против гепатита "B"Ёдгорова Майрамби Джумахоновна

   Особенности формирования коллективного иммунитета к управляемым инфекциям в МонголииДугержавын Гантулга

   Особенности клиники, формирования поствакционального иммунитета и роль цитокинов в его регуляции у детей с поражениями нервной системы, вакцинированных против дифтерии и кориМиронова, Зоя Гарольдовна

   Региональные особенности формирования болезней мочевыделительной системы и обоснование гигиенических мероприятийКороткова Татьяна Станиславна

   Клинико-экологические и хронобиологические особенности формирования обструктивных болезней легкихИбрагимова, Наргиза Мирзажановна

   

   Особенности формирования психоневрологических функций у недоношенных новорожденных в онтогенезе [Электронный ресурс]Гаранин Андрей Геннадьевич