Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема иммунопрофилактики инфекций, самого экономичного и эффективного метода предупреждения болезней, сохраняет спою актуальность, тем более потому, что за последние годы значительно возросла заболеваемость дифтерией и корью. Одной из причин этого является недостаточный охват детей вакцинацией. Дети с поражениями нервной системы наиболее часто освобождаются от иммунизации, поскольку врачи и родители боятся их вакцинировать, опасаясь осложнений и обострения основного заболевания ребенка.
К числу нерешенных проблем иммунопрофилактики относится разная интенсивность иммунного ответа на вакцинацию. Так, 9—12% вакцинированных против кори детей вырабатывают антитела в низких титрах или остаются серонегативными (Волотовский В. М., 1982, 1984; Черняева Т. В. и др., 1989). При вакцинации против дифтерии серонегативными остаются около 10% детей (Максимова Н. М., 1986, 1991). Работы ряда авторов выявили запоздалый и недостаточный иммунный ответ у детей с поражениями нервной системы (Черняева Т. В. и др., 1981, 1986, 1989; Максимова Н. М., 1991). В последние годы получены новые данные, свидетельствующие о связях между иммунной системой и головным мозгом. Известно, что головной мозг является источником сигналов, способствующих усилению механизмов иммунной защиты, и в то же время иммунная система может играть роль сенсорного органа, передающего информацию в центральную нервную систему (ЦНС) (Таланкин В. Н.. 1982; Малахшия Ю. А., 1986; Корнепа Е. А., 1990; Демина Т. И.. 1991; Beutler В., 1985).
За последние годы показана важная роль в иммунорегуляции ци-токинов — биологически активных молекул, продуцируемых иммуно-компетентными клетками (Кетлинский С. А., 1992; Breder С. D. ет а!., 1988; Durum S. К., Smith М. R., 1988: Breder С. D. el al., 1989). Цитоки-ны участвуют в регуляции клеточного и гуморального иммунного ответа: они могут стимулировать или ингибировать иммунные реакции. Кроме того, появились литературные данные, указывающие на связь цитокинов и, в частности, ФНО-а и ИЛ-1, с ЦНС (Корнева Е. А., 1990; Кетлинский С. А., 1992; Beutler В., 1985). По данным Kurstak Е. (1994),
эффективность иммунного ответа на вакцинацию, прежде всего, зависит от притока из кровяного русла в лимфоузлы лимфоцитов, способных распознавать антиген. Этот приток регулируется экспрессией адгезионных молекул для лимфоцитов на эндотелии сосудов. Экспрессия адгезионных молекул, в свою очередь, регулируется провоспалитель-ными цитокинами ФНО-сс и ИЛ-1. Сведения о роли цитокинов в регуляции ответа на вакцинацию в литературе пока единичны.
Сказанное выше побуждало детально изучить клиническое течение вакцинального процесса и иммунологическую реакцию на вакцинацию у детей с поражениями ЦНС. Особый интерес представляло изучение в динамике продукции мононуклеарами крови цитокинов ФНО-а и ИЛ-1, играющих важную роль в запуске индуктивной фазы иммунного ответа и его регуляции, и ее сопоставление с конечными результатами вакцинации, то есть с титрами специфических противодифтерийных и противокоревых антител. Исходя из литературных данных о влиянии указанных цитокинов на температуру тела, а также о влиянии ФНО-а (имеющего второе название — кахектин) на массу тела и данных об участии цитокинов в регуляции процессов кроветворения (Кетлинский С. А., 1992; Nitsu Y., 1985; Rey D. А., 1987) при изучении клиники вакцинального процесса уделялось внимание динамике температуры, массы тела и составу лейкоцитов периферической крови. Полученные данные сопоставлялись с уровнями продукции цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 мононуклеарами периферической крови.
Целью работы явилась: клинико-иммунологическая оценка безопасности и эффективности вакцинации детей с органическими поражениями нервной системы против дифтерии и кори на основании изучения и сопоставления продукции цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 мононуклеарами крови с особенностями клинического течения вакцинального процесса, динамикой популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови и выраженности специфического гуморального иммунного ответа.
Исходя из цели работы, были поставлены следующие задачи исследования:
1. Клиническое обследование детей с поражениями нервной системы, вкгпочая определение температуры, массы тела, числа и состава
->
лейкоцитов периферической крови перед вакцинацией против дифтерии и кори и в динамике после нее.
-
Исследование популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов тсрови у детей дс вакцинации и з динамике вакцинального процесса.
-
Исследование спонтанной и индуцированной бактериальным липополисахаридом (ЛИС) продукции ФНО-сс и ИЛ-] мононуклеара-ми крови детей до вакцинации и в динамике вакцинального процесса.
-
Сопоставление изменений цитокинного статуса с клиническим течением вакцинального процесса — динамикой массы тела, температурой тела и составом лейкоцитов периферической крови.
-
Сопоставление изменений цитокинового статуса с динамикой популяционного и субпопуляционного состава лейкоцитов крови и титрами противодифтерийных и противокоревых антител.
Научная новизна исследования заключается в том, что в нем впервые проведено комплексное изучение и сопоставление динамики цитокинового статуса, популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови, антителообразования и клинических характеристик вакцинального процесса после иммунизации дифтерийно-столб-нячным анатоксином и живой коревей вакциной детей с поражениями нервной системы. Показана зависимость интенсивности продукции мононуклеарами крови ФНО-а и ИЛ-1 от уровня поражения головного мозга. Установлено, что изучение прироста продукции ФНО-а в ранние сроки после протизокоревой вакцинации позволяет прогнозировать силу специфического гуморального ответа.
Практическая значимость работы:
-
Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение профилактических прививок против дифтерии и кори детям с разнообразными резидуальными органическими поражениями нервной системы.
-
Характеристики популяционного состава лимфоцитов крови и активности продукции цитокинов мононуклеарами крови до вакцинации у здоровых детей и у детей с поражениями нервной системы могут быть использованы в качестве референтных величин для сравнения с последующими иммунологическими исследованиями у указанных групп детей.
-
Для совершенствования отбора детей перед вакцинацией рекомендуется проведение исследования общего количества лейкоцитов крови в качестве дополнительного критерия оценки состояния здоровья детей, позволяющего в случаях повышенного числа лейкоцитов предположить наличие латентных очагов инфекции, а также прогнозировать возможность осложнений вакцинального процесса интеркур-рентными заболеваниями.
-
Определение уровня продукции ФНО-а мононуклеарами крови у детей может быть использовано в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики уровня поражения ЦНС в педиатрии и в неврологии.
-
Получено научное обоснование возможности, безопасности и эффективности проведения вакцинации против дифтерии и кори детей с поражениями нервной системы.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены:
на XVI и XVII итоговых научно-практических конференциях НИИДИ (1994,1995);
на заседании общества педиатров (1995);
на заседании общества иммунологов (1994);
на республиканской конференции по микст-инфекциям (1994);
на республиканской конференции по капельным инфекциям и их профилактике (1995);
на Всероссийском конгрессе педиатров «Новые технологии в педиатрии» (1995);
на международных конференциях «Нейроиммунология на пор > ге XXI века» (1993,1994) и «Нейроиммунология. Нейроимидж» (1995);
— на международном конгрессе по иммунореабилитации (1994).
По теме диссертации опубликовано 3 статьи, 8 тезисов докладов,
10 информационных писем.
Внедрение результатов работы. Материалы работы вошли в разработанные в соавторстве информационные письма:
-
Сроки вакцинации против дифтерии ослабленных детей (1993);
-
Сроки вакцинации ослабленных детей (1994);
4.
3. Руководитель медицинского учреждения — организатор прививочной работы в поликлинике (1994);
4. Вакцинация детей с психоневрологическими заболеваниями в
специализированных детских учреждениях (1994);
-
Критерии готовности детей к вакцинации (1994);
-
Тактика отбора к вакцинации детей с нервно-психическими заболеваниями (1995);
-
Особенности иммунного статуса и специфического антитело-образования у детей с поражениям;! ЦНС (1995);
-
Варианты прививочных графиков детей с различной нервно-психической патологией (1995);
-
Тактика вакцинации детей, страдающих неврологическими заболеваниями и аллергией;
10. Оценка специфического иммунитета у детей с иммунологиче
скими отклонениями на разных сроках после вакцинации.
Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие положения:
-
Отсутствуют существенные различия в клиническом течении вакцинального процесса после вакцинации против дифтерии и кори у детей с поражениями ЦНС на корковом и корково-подкорковом уровнях по сравнению с детьми без поражения ЦНС, кроме прех.одящего падения массы тела у детей с гипотрофией центрального генеза.
-
До вакцинации выявлена повышенная продукция ФНО-а мо-нонуклезрами крови детей с поражениями ЦНС по сравнению с детьми без поражения ЦНС, что может свидетельствовать о роли ФНО-а как одного из факторов повреждения ЦНС.
-
Выраженный прирост продукции ФНО-а в ранние сроки после вакцинации позволяет прогнозировать достижение высоких титров антител при последующем специфическом гуморальном ответе на коревую вакцину.
-
Специфические противодифтерийные и противокоревые антитела в ответ на вакцинацию вырабатывались в защитных титрах вне зависимости от наличия уровня поражения головного мозга у всех обследованных детей.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 185 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав
собственных исследований, иллюстрированных 51 таблицей и 7 рисунками, заключения, выводов, указателя литературы, содержащего 111 отечественных и 101 зарубежный источник, приложения.
