Содержание к диссертации
Введение
ЧАСТЬ I.Обзор литературы
Глава 1. Клиника и диагностика крымской геморрагической лихорадки 10
Глава 2. Современные подходы к терапии крымской геморрагической лихорадки 27
ЧАСТЬ II. Собственные исследования
Глава 1. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 36
Глава 2. Особенности клинических и лабораторных изменений при крымской геморрагической лихорадке 41
Глава 3. Дифференциальная диагностика крымской геморрагической лихорадки 86
Глава 4. Клинико-лабораторная оценка эффективности комплексной терапии крьшскои геморрагической лихорадки 111
ЧАСТЬ III. Заключение 124
Выводы 145
Практические рекомендации 147
Список литературы 149
- Современные подходы к терапии крымской геморрагической лихорадки
- Особенности клинических и лабораторных изменений при крымской геморрагической лихорадке
- Дифференциальная диагностика крымской геморрагической лихорадки
- Клинико-лабораторная оценка эффективности комплексной терапии крьшскои геморрагической лихорадки
Введение к работе
Актуальность темы
Крымская геморрагическая лихорадка (КГЛ) - острое природ-
но-очаговое заболевание арбовирусной этиологии, распространенное в различных странах мира и Южном федеральном округе
(ЮФО) России. В Астраханской области КГЛ регистрируется с 1953 года в виде спорадических случаев с отдельными вспышками
[18,31,32,55,106]. В 50-60-х годах прошлого столетия клиника КГЛ характеризовалась тяжелым течением с выраженным геморрагическим синдромом с полостными кровотечениями и высокой летальностью [50,77,105].
После 30-летнего благополучия, когда регистрировались единичные случаи КГЛ, с 1999 года начался подъем заболеваемости на юге России [2,3,26,58,62,67,70,72,73,74,75,84,87,130]. В Астраханской области с 2 000 года отмечался рост заболеваемости КГЛ до 36 случаев в 2005 году.
Несмотря на то, что клиническая картина КГЛ известна более 50 лет, практические врачи недостаточно знакомы с ранними симптомами и особенностями течения этого заболевания в современных условиях. Нередко болезнь диагносцировалась в поздние сроки, несвоевременно назначалась адекватная терапия и прово-
дились противоэпидемические мероприятия. Летальность при КГЛ и в настоящее время остается высокой [70,75,84].
В литературе недостаточно освещены особенности клиники, прогностические критерии тяжелой формы болезни, вопросы ранней и дифференциальной диагностики КГЛ на современном этапе. Не описан ранний диагностический признак КГЛ - первичный аффект (ПА) и связь его с тяжестью течения болезни.
Одной из причин развития геморрагического синдрома у больных КГЛ являются глубокие гемокоагуляционные нарушения. В доступной литературе вопросы об изменении гемостаза при КГЛ отражены односторонне. В основном проводились исследования единичных параметров плазменного звена [50,54,105]. В настоя-
щее время известно, что ведущая роль в развитии геморрагического синдром принадлежит, тромбоцитарному звену [42,86,94,96] Поэтому определение особенностей функционального состояния тромбоцитов у больных КГЛ представляет теоретический и практический интерес. Изучение агрегационной способности тромбоцитов у больных КГЛ позволит уточнить некоторые механизмы развития геморрагического синдрома с целью определения дополнительных критериев тяжести патологического процесса и коррекции патогенетической терапии.
Особую актуальность своевременная диагностика КГЛ приобретает для районов Нижнего Поволжья, где распространены мно-гие природно-очаговые заболевания со сходными эпидемиологическими данными и подобной клинической картиной болезни. К таким заболеваниям относятся: астраханская риккетсиозная лихорадка (АРЛ), лихорадка КУ, лихорадка Западного Нила (ЛЗН) и лептоспироз.
В прошлом столетии лечение больных КГЛ имело патогенетическую направленность [6,50,51,55,62,105]. В последние годы идет поиск этиотропных средств терапии геморрагических лихорадок [45,82,83,84,110]. В литературе имеются единичные сообщения об использовании противовирусных препаратов (рибавирин, реаферон) и индуктора синтеза интерферона (ИСИ) амиксина в лечении больных КГЛ [82,83,84,93,96,148,151,162,166,168,198].
На основании вышеизложенного изучение особенностей клини-ко-лабораторных изменений при КГЛ на современном этапе, выявление прогностических признаков тяжелой формы болезни, разработка дифференциально-диагностических критериев необходимых для ранней диагностики и определение эффективности этиотропных средств с целью оптимизации лечения больных КГЛ является актуальным.
Цель работы: выявление особенностей клинико-лабораторных
изменений при КГЛ на современном этапе, определение прогностических признаков тяжелой формы болезни, изучение функцио-
нальной способности тромбоцитов, разработка дифференциально-диагностических критериев с «рядом природно-очаговых заболеваний, изучение эффективности противовирусного препарата рибавирина в комбинации с циклофероном, а также амиксина в комплексном лечении больных КГЛ.
Задачи исследования
Изучить особенности клинической картины и лабораторных изменений при КГЛ на современном этапе.
Определить функциональную способность тромбоцитов у больных с различной формой в динамике болезни. Выявить прогностические признаки тяжелой формы КГЛ.
Разработать дифференциально-диагностические критерии КГЛ с регионально значимыми природно-очаговыми заболеваниями.
Дать клинико-лабораторную оценку эффективности применения рибавирина в комбинации с циклофероном и амиксина в комплексной терапии больных КГЛ.
Научная новизна
На основании анализа клинических симптомов и лабораторных показателей впервые на современном этапе выявлены особенности течения КГЛ у больных с тяжелой формой болезни и с наличием ПА. Впервые описан первичный аффект у больных КГЛ.
Изучена функциональная способность тромбоцитов у больных с различной тяжестью течения болезни. Даны прогностические признаки тяжелого и осложненного течения КГЛ.
Впервые разработаны клинико-эпидемиологические критерии дифференциальной диагностики КГЛ с природно-очаговыми заболеваниями распространенными в ЮФО России.
Дана клинико-лабораторная оценка эффективности применения рибавирина в сочетании, с циклоферном, а также амиксина у больных КГЛ.
7 Практическая Значимость работы
Выявлены на основе изучения клинико-лабораторных данных прогностические признаки тяжелого и осложненного течения КГЛ, которые позволят своевременно назначать адекватную комплексную терапию с включением этиотропных средств.
Описанный ранний клинический признак - ПА на месте укуса клеща является важным диагностическим симптомом, который в комплексе с другими клиническими и эпидемиологическими проявлениями болезни поможет практическим врачам осуществлять раннюю диагностику КГЛ.
Разработанная таблица дифференциально-диагностических критериев КГЛ, АРЛ, лихорадки Ку, ЛЗН и лептоспироза будет способствовать совершенствованию ранней диагностики КГЛ и своевременному проведению противоэпидемических и профилактических мероприятий в очагах КГЛ.
Использование в практическом здравоохранении предложенной тактики комплексной терапии больных КГЛ с включением рибавирина в комбинации с циклофероном, а также амиксина позволит уменьшить сроки пребывания больных в стационаре и улучшить прогноз болезни.'
Основные положения выносимые на защиту
В ЮФО России, том числе в Астраханской области активизировался природный очаг КГЛ, что повлекло за собой рост заболеваемости. На современном этапе имеются особенности клинического течения КГЛ, которые необходимо учитывать при ранней диагностике заболевания.
Для правильной оценки тяжести состояния больных и назначения адекватной терапии важно использовать прогностические критерии тяжелого и осложненного течения болезни.
С целью своевременной диагностики, назначения адек-ватной терапии и осуществления комплекса противоэпидемических мероприятий необходимо проводить дифференциальную диагностику
с распространенными в ЮФО России природно-очаговыми заболеваниями: АРЛ, лихорадкой Ку, ЛЗН и лептоспирозом.
4. Комплексное лечение больных КГЛ с использованием противовирусного препарата рибавирина и ИСИ - циклоферона и амиксина дает положительный эффект: способствует сокращению сроков пребывания больных в стационаре и улучшает прогноз заболевания.
Внедрение в практику
Материалы исследований включены в монографию «Крымская геморрагическая лихорадка», Москва-Астрахань, 2003 г. Результаты работы используются при проведении практических занятий с врачами интернами, клиническими ординаторами, в лекциях для работников практического здравоохранения и слушателей факультета постдипломного образования, в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ГОУ ВПО АГМА Росздрава.
Способ лечения больных КГЛ с включением этиотропных препаратов (рибавирин, циклоферон, амиксин) используется в практике областной инфекционной клинической больницы (ОИКБ) г. Астрахани и в инфекционных отделениях центральных районных больниц (ЦРБ) Астраханской области.
Апробация работы
Основные положения и выводы работы доложены на 7 8-ой итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области по актуальным проблемам медицинской науки и биологии (Астрахань, 2001); заседаниях Ассоциации врачей-инфекционистов Астраханской области (2002, 2003, 2004, 2005); научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); III Астраханской научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человеках» (Астрахань, 2004); IX Республиканской научно-практической конференции «Геморрагические ли-
хорадки. Актуальные вопросы в клинике» (Махачкала, 2004); межкафедральной конференции (Астрахань, 2005).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 7 - в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 170 страницах машинописи и состоит из введения, трех частей, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 13 0 отечественных и 7 0 иностранных источника. Текст диссертации иллюстрирован 30 таблицами, 8 рисунками и 8 выписками из историй болезни. Имеется список сокращений. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
"HI -""-fU I ' * чя|-
10 Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Клиника и диагностика КГЛ
Изучение КГЛ было начато в 1944-1945 гг., когда в Крыму возникла вспышка тяжелого лихорадочного заболевания с выраженным геморрагическим синдромом. Переболело около 200 человек. Болезнь характеризовалось поражением сосудистой системы, и вначале обозначалась, как «острый инфекционный капилляро-токсикоз» [43,104,114]. По предложению М.П.Чумакова заболевание получило название «крымская геморрагическая лихорадка» [114] .
В прошлом столетии КГЛ регистрировалась в южных регионах Российской Федерации: в краснодарском [41] и Ставропольском [128,129] краях, Астраханской [18,31,32,100,106,107,115] и Ростовской [49,50,51,80,81] областях.
Геморрагические лихорадки (ГЛ) в республиках Средней Азии и Казахстане считались разновидностью ГЛ, отличающихся от КГЛ. При изучении клинических и эпидемиологических данных ГЛ в Средней Азии, в Астраханской и Ростовской областях и в Болгарии не выявлено различий между ними. Подтверждением этому являлись результаты вирусологических и серологических исследований, проведенных М.П. Чумаковым с сотрудниками в 19 64-1969 гг. Ими установлен факт этиологического единства ГЛ Средней Азии и КГЛ [54,55,118,119]. В нозогеографической классификации вирусных ГЛ, предложенной М.П.Чумаковым, ГЛ, встречающиеся в Крымской, Астраханской, Ростовской областях, в Ставропольском и Краснодарском краях РФ, в Средней Азии, в Казахстане, а также в Болгарии и Югославии, объеденены в единую группу клещевых ГЛ, названных крымской геморрагической лихорадкой [77,117,118,119]
Спорадическая заболеваемость КГЛ и вспышки, связанные с гемоконтактной передачей инфекции, наблюдались в Узбекистане [38,63,65,120,122,123], Таджикистане[9, 35, 44 , 77 , 78, 116] , Ка-захстане [1,37,79,89,27], Туркмении [99].
Ареал распространения КГЛ очень широк, что связано с наличием иксодовых клещей рода Hyaloirana. Это подтверждается выявлением антигенного родства.между штаммами вируса КГЛ и Конго и нахождением антител к вирусу КГЛ у домашних животных в Республике Сенегал [117,139,140]. Установлено широкое распространение возбудителя КГЛ- в странах Европы, Азии и Африки.
КГЛ регистрировалась в ряде европейских стран: Болгарии [28,29,34,64,66], Югославии [156,169,196], Венгрии [158,159], Албании и Косово [145,170,171,190,191], Бельгии [143,144]. Имеются многочисленные сообщения о заболеваемости ККГЛ в Африке: Южная Африка [149,150,154,184,185,187], Сенегал [139", 141], Кения [147,163], Мавритания [155,176,177], Мадагаскар [152,168]. В конце XX века активизировались природные очаги и возникли эпидемические вспышки на Ближнем и Среднем Востоке [134,165,178,179,180,181,183,199], в Пакистане [131,132,138], Иране [142,175,189,193], ТЯраке [133,188]. Случаи КГЛ описаны в Китае [200], Индии [174], Японии [160], Греции [135] и в других странах. В начале нынешнего века ВОЗ сообщила о вспышках ККГЛ в Афганистане (2000 г.) и Турции (2004 г.) с летальностью до 60% [62,148].
После 30-летнего благополучия в России, когда выявлялись единичные случаи заболевания, с лета 1999 года активизировался природный очаг КГЛ в ЮФО [2,16,62,70,73,75]. В Ставропольском крае в период с 1999 по 2004 гг. зарегистрировано 204 случая КГЛ с летальностью 7,8% [40,71,72,75,91,92,101]. В Ростовской области в Облив'ском районе отмечалась вспышка КГЛ. С 1999 по 2004 гг. было 57 больных, летальность составила 10,5% [67,68,69,75]. В Астраханской области с 2000 года начался подъем заболеваемости до 36 случаев за сезон в 2005 г. с летальностью 6,4% [57,58]. В Волгоградской области до 2000 года КГЛ не регистрировалась. В 2000 году в Котельниковском районе сформировался природный очаг КГЛ. С 2000 по 2004 гг. выявлено 35 случаев КГЛ. Летальность составила 14,3%
» « /llltll/'ll" ІНУЛІН \J**& і -» - — і - -- ш — » —а
[56,70,84]. В республике Дагестан в 2000 году впервые диаг-
носцирована КГЛ у 6 больных. С 2000 по 2004 гг. было 26 случаев КГЛ, умер 1 больной (3,8%) [3,26]. На территории республики Калмыкия также активизировался природный очаг КГЛ. С 2000 по 2004 гг. заболело 62 человека, умело 2 больных (3,2%) [87,130]. В республике Ингушетия в осенний период (сентябрь-октябрь) возникла вспышка КГЛ (4 больных) - 3 членов одной семьи и 1 медицинский работник. Основной путь передачи инфекции - гемоконтактный. Заражение произошло при уходе за больными КГЛ, лаборант заразился при заборе крови у больного [74] .
Активация природного очага на юге России обусловлена действием ряда природных и социальных факторов, вызвавших сохранение и увеличение популяции переносчиков вируса, а также сокращение популяции естественных прокормителей клещей, что неизбежно ведет к смещению процесса от эпизоотического к эпидемическому [70,75].
Вирусная этиология КГЛ впервые была установлена в 194 5 году М.П. Чумаковым с сотрудниками [114]. Штаммы вируса были выделены из крови больных* и от клеща Hyalomma marginatum marginatum. Выделение вирусов из клещей Н. marginatum в Астраханской области осуществлено в 1955 году [33] . Используя методы выделения и идентификации вируса в культурах ткани, было получено 5 штаммов вируса из крови больных КГЛ из Ростовской и Астраханской областей [55,115,119,122].
В 1967 году в качестве новой лабораторной модели стали использовать новорожденных белых мышей. Благодаря этому были выделены 9 штаммов вируса КГЛ из крови больных людей [14,15,118] заболевших КГЛ в Астраханской, Ростовской и Самаркандской областях. В 1969 г. выделено 2 штамма вируса КГЛ из нимф клещей, снятых с птиц в Астраханской и Ростовской областях [119]. В 1967 году из крови больного КГЛ в г. Астрахани был выделен штамм вируса* „КГЛ «Дроздов» [14] . В 1967 году
""» Г\ » Г- Г\ * ТГ-\ * Т ГЛ—7-7 " I t-Ш Ч 1l_f I -" I ' -»* 1
" * *« | * J МЛЩ
выделены среднеазиатский штамм «Ходжа» и ростовский штамм «Каш» [120,122]. В 1968 году была установлена иммунологическая связь штамма «Дроздов» и штаммов «Каш» и «Ходжа» вируса КГЛ, выделенных в Ростовской и Самаркандской областях [119, 120,122]. В 1956 году в Конго из крови больного был изолирован вирусный агент, названный вирусом Конго. В 1969 году установлена антигенная близость между вирусами КГЛ и Конго [102,117,121,140]. По мере изучения свойств возбудителей были получены доказательства идентичности этих возбудителей по биологическим, антигенным, иммунологическим характеристикам, данным электронной микроскопии и возбудитель получил название вирус крымской-конго геморрагической лихорадки [102,121,137]. Выделение вируса КГЛ осуществлено во время вспышек этого за-
болевания в Ростовской [6S3] и Волгоградской [19] областях и в Ставропольском крае [71]. Вирус КГЛ относится к арбовирусам, входит в состав семейства Bunyaviridae, род Nairovirus. Установлено появление антител к вирусу КГЛ в острой стадии болезни. Изучение динамики вирусспецифических антител показало раннее появление IgM к вирусу КГЛ (2-5 сутки). IgG определяются не ранее 7-12 суток с максимальным подъемом уровня антител к 14-21 дню болезни.
КГЛ - зоонозная природно-очаговая инфекция, которая характеризуется спорадической заболеваемостью с периодически возникающими вспышками. Характерной особенностью КГЛ является ее приуроченность к определенным ландшафтам: полупустынным, степным, лесостепным и припойменным зонам. Изучение переносчиков вируса КГЛ было начато М.П.Чумаковым с сотрудниками в 194 4 году. Эпидемиологические и вирусологические исследования в очаге этой инфекции в Крыму в 1944-1946 гг. позволили установить роль иксодовых клещей Hyalomma marginatum в передаче вируса КГЛ человеку [114]. Позднее было получено вирусологическое подтверждение участия клещей Н. marginatum в циркуляции вируса КГЛ в Астраханской и Ростовской областях, в Таджикистане и Иране [15,33,81,102,122,142].
I <~1 „._. . 1 л I I Л
По данным многолетних исследований установлено, что в поддержании очагов КГЛ на юге России решающую эпидемиологическую роль имеет клещ Hyalomma marginatum, что и определяет основной трансмиссивный путь заражения человека [102] .
Изучение экологии клеща Н. marginatum показало, что основными прокормителями личинок и нимф являются птицы, питающиеся на земле, в основном грачи, а имаго - крупный рогатый скот, лошади, и в меньшей мере - овцы, козы [7,8]. Животные (коровы, козы, овцы, зайцы, ежи и др.) служат резервуаром вируса, и в период вирусемии заражают паразитирующих на них клещей. Основным прокормителем имаго Н. marginatum - переносчика вируса КГЛ в Астраханской области является крупный рогатый скот [8,102,107]. Вирусофорность имаго Н. marginatum составила 9,5% (по данным ИФА) и является основным показателем напряженности природного очага этой инфекции. В годы с показателем вирусофорности клещей Н. marginatum более 3% отмечено увеличение числа заболеваний [102]. Анализ видового состава клещей, снятых с жителей Астраханской области, обратившихся за медицинской помощью, в период с 1995 по 1999 годы показал, что клещи Н. marginatum выявлялись в 33% случаев, лишь немного уступая по численности клещам R.pumilio - переносчику астраханской риккетсиозной лихорадки (35,5%). Эти данные свидетельствуют о высоком риске заражения КГЛ на территории Астраханской области.
Заражение человека КГЛ происходит в результате укуса клеща или раздавливания клещей незащищенными руками снятых с домашних животных. Реже встречаются случаи заражения вирусом КГЛ при контакте с кровью больного (гемоконтактный путь). Медицинские работники обычно заражаются в процессе оказания медицинской помощи больным (переливание крови, инъекции, тампонада при кровотечениях и т.д.). Члены семей больных КГЛ также могут заразиться при уходе за больными. Впервые такие факты
отмечены Сиповским П.В. в Таджикистане [98] . В последствии случаи заражения от больных наблюдали в Крыму, Узбекистане, Таджикистане, Казахстане,, в Ростовской и Астраханской областях, в Ставропольском крае [4,9,13,44,65,76,78,79,89,95,123]. Летальность среди заразившихся от больных значительно вьше (50-60%), чем при трансмиссивном заражении. Отмечены случаи лабораторного заражения персонала при работе с инфицированным материалом, содержащем вирус КГЛ [4,48].
Заболеваемость КГЛ характеризуется весенне-летней сезонностью, что обусловлено подъемом численности клещей - переносчиков вируса. Наибольшее число случаев регистрируется в мае, июне, июле. В Астраханской области самый ранний случай заболевания отмечен 2 9 марта, а самый поздний-19 августа. КГЛ болеют чаще жители сельской .местности, хотя нередко заболевают и городские жители, выезжающие на дачные участки, отдых, рыбную ловлю. Люди восприимчивы к КГЛ независимо от возраста. Наиболее часто болеют лица мужского пола молодого и среднего возраста (от 20 до 50 лет), которые по роду своих занятий (работа, охота, рыбалка) имеют контакт с природой, где подвергаются нападению клещей.
Среди населения формируется незначительная иммунная прослойка из числа переболевших КГЛ. При обследовании реконва-лесцентов КГЛ в Ростовской и Астраханской областях установлено, что антитела к вирусу КГЛ у переболевших сохраняются свыше 5 лет после перенесенного заболевания [16,102].
Клиническую картину КГЛ описали: в Крыму - М.П. Чумаков [114,119], А.А. Колачев [43], И.И. Суфик [108], Т.А. Шутова [127]; в Узбекистане - А.Л. Каценович А.Л. и И.Д. Ицкович [38,39], И.К. Мусабаев [65], A.M. Мелиев [63]; в Таджикистане - СЕ Шапиро [125], СЕ. Шапиро и Э.Н. Левинзон [126], Т.П. Пак и Л.И. Михайлова [77], Т.П. Пак и др.[78], Х.К. Камарди-нов и др. [35], М.А. Костюков и др. [44]; в Казахстане -Е.СБелозеров [6], СИ. Рыбалко и др. [89], С.К. Каримов и
др.[37], М.В. Панкина, Н.Н.Каннегисер [79]; в Ставропольском крае - Л.В. Яровой [128], О.П. Яровая, Л.В. Яровой [129], Ю.И. Клюшников и др. [40], И.В.Санникова [95,96], И.В.Санникова и др. [91,92], С.Е.Смирнова и др. [101], Г.Г. Онищенко и др.[71,72,75]; в Ростовской области - В.Д. Перела-тов и др. [80,81], В.Н. Лазарев [49,50,51], В.В. Кучин [48], Г.Г. Онищенко и др. [67,69,75]; в Волгоградской области -Г.Г. Онищенко и др. [70,75], В.А. Петров [84]; в республике Дагестан - Д.Р. Ахмедов и др. [3] ; в республике Калмыкия -А.В. Подсвиров и др.[87], К.Б. Яшкулов и др. [130]; в республике Ингушетия - Г.Г. Онищенко и др. [74].
В Астраханской области описание клиники КГЛ дано А. П.
Возжаевой и др. [18], И.Ф. Жигульской и др. [31], Н.А. Зейт-
ленком и др. [32], Е.В. Лещинской [55], Д.Н. Столбовым и др.
[106], М.П. Чумаковым и др. [115], СЕ. Смирновой и др. [100] ,
В.В. Малеевым и др. [57]., И.В.Череновым и др. [113].
Клиническая картина КГЛ была изучена рядом авторов в ев-ропейских странах: в Болгарии - А. Митов [64], М.Ю. Неклюдов и Х.А. Бахоян [66], Д.Дончев и др. [28]; в Югославии -D.Heneberg et al. [156]; в Албании - A. Papa et al. [170]. Многочисленные сообщения клиники ККГЛ даны зарубежными авторами в странах Среднего и Ближнего Востока и Африки: в Пакистане - M.J. Burney et al. [138], A. Altaf et al.[131] M.N. Athar et al. [132]; в Объедененных Арабских Эмиратах -A.S.Khan et al. [165], Т.Е. Schwarz et al. [179,180], в Африке - A.M. Fagbami [149], J.F. Saluzzo et al. [176,177], R. Swanepoel et al. [184,185], J.H. Gear et al. [154], L. Dun-strer et al. [147]; в Турции - M.N. Suleiman et al. [183], E.M. Scrimgeour et al. [181]; в Ираке - S.K.Al-Tikriti et al. [133] .
В клинической классификации КГЛ большинство авторов пользуются общепринятой схемой деления на тяжелые, среднетяжелые и легкие формы болезни. Как и при других арбовирусных инфек-
- - 1 mumM а-тшмггж I таияюгЛзюа ВУ\ 1ШП1ГХ МГЫ1
циях, патологический процесс может протекать в стертой и инаппарантнои формах. Е.В. Лещинская [54,55] на основании клинико-эпидемиологических исследований выделяла две формы КГЛ: с геморрагическим синдромом и без геморрагических проявлений. Классификация КГЛ, данная Е.В. Лещинской [54], основана на анализе 17 4 случаев заболеваний зарегистрированных в Астраханской и Ростовской областях.
Клиническая классификация крымской геморрагической лихорадки (Лещинская Е.В., 1967 г.):
I. КГЛ с геморрагическим синдромом (161 больной):
1. Тяжелая форма:
а) без полостных кровотечений (6);
б) с полостными кровотечениями (71).
2. Среднетяжелая форма:
а) без полосных кровотечений (12);
б) с полостными кровотечениями (57)
3. Легкая форма (15).
II. КГЛ без геморрагического синдрома (13):
Среднетяжелая форма (5);
Легкая форма (8).
В.Н. Лазарев [50] и Г*.Г. Онищенко и др. [67,71] выделяли инаппарантную форму КГЛ.
Определение тяжести заболевания проводилось по следующим признакам [77] :
а) степень интоксикации;
б) интенсивность проявления геморрагического синдрома;
в) изменения картины периферической крови;
г) сроки восстановления трудоспособности.
КГЛ без геморрагического синдрома отмечают ряд авторов: В.Н. Лазарев [50,51] - в 7,4% случаев, Г.П. Сомов и Н.Н. Бе-седнова [105] - в 7-9%,%,И.В. Санникова и др. [91,92] - в 16,7%, Г.Г. Онищенко и др. [67] - в 76% случаев.
Т.П. Пак и Л.И. Михайлова [77] описали 42 случая КГЛ и
выделили легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Легкая форма КГЛ отмечена у 4 больных (9,5% случаев) и характеризовалась непродолжительной чаще субфебрильной лихорадкой, интоксикация была выражена слабо и проявлялась вялостью, отсутствием аппетита, общим недомоганием,>. умеренной брадикардией. Геморрагический синдром проявлялся необильными быстро исчезающими высыпаниями. Носовые кровотечения наблюдались редко и были необильные. Изменения крови характеризовались умеренной тромбо-цитопенией и нормоцитозом, реже умеренной лейкопенией. Исход заболевания благоприятный.
Среднетяжелая форма наблюдалась у 11 больных (26,2% случаев) . Лихорадка у данной группы больных продолжалась 4-5 дней и достигала высоких цифр. Симптомы интоксикации были ярко выражены: слабость, вялость, адинамия, брадикардия, а у части больных тахикардия4,' . снижение артериального давления. Геморрагический синдром проявлялся кровоточивостью десен, обильной геморрагической сыпью с подсыпанием, наличием кровоизлияний в местах инъекций. Кровотечения развивались обильные, нередко повторные. В периферической крови наблюдались выраженные изменения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Исход болезни благоприятный.
Тяжелая форма КГЛ была у 27 больных (64,3% случаев). Заболевание характеризовалось острым развитием всех проявлений. Начальный период сокращался до 1-2 дней. Температура держа-лась на высоких цифрах 39-4 0 С, быстро нарастали симптомы интоксикации, том числе центральной нервной системы (ЦНС). У ряда больных возникал бред, галлюцинации, потеря сознания, выявлялись явления менингизма и очаговые симптомы. У большинства больных отмечалась тахикардия, гипотония, приглушенность сердечных тонов, в ряде случаев появлялась аритмия. Тяжелое течение заболевания характеризовалось обильными, повторными кровотечениями (носовые, желудочно-кишечные, легочные, маточные) , одновременно из нескольких органов. Кровопотеря при
этом достигала до 1-2 литров и более. В картине крови наблюдалась гипохромная анемия (количество эритроцитов снижалось до 2,0*1012/л), лейкопения (2,0*109/л и ниже), тромбоцитопения достигала 60,0*109/л, а в некоторых случаях количество тромбоцитов снижалось до 7,0*109/л - 4,0*109/л. При тяжелой форме КГЛ часто развивались осложнения. В 50% случаев заболевание заканчивалось летальным исходом. Выздоровление наступало медленно.
В.Н. Лазарев [50] провел клинико-лабораторный анализ 324 случаев КГЛ в Ростовской области. Автором даны три формы течения болезни: с геморрагическим синдромом (92,6%), без геморрагического синдрома (7,4%) и инаппарантная форма. Среди наблюдавшихся больных тяжелая форма была в 49,7% случаев, среднетяжелая - в 31,2% и легкая - в 19,1%. В.Н. Лазарев выделил три перида болезни: предгеморрагический, геморрагических проявлений и реконвалесценции.
Предгеморрагический период наблюдался в 8 9,8% случаев и характеризовался симптомами интоксикации: головная боль (100%), боли в суставах и мышцах (61,2%), диспепсическими явлениями (80,5%), болями в пояснице. Этот период чаще всего продолжался З-б дней. У больных отмечалась гиперемия лица и шеи (77,9%), конъюнктивит (47,3%), склерит (77,2%), гиперемия зева (64,2%), в ряде случаев выявлялась брадикардия и гипотония. Лихорадка наблюдалась у всех больных. У 87,3% больных температура тела превышала 38С. «Двугорбая» температурная кривая зарегистрирована в 7 2,2% случаев. Продолжительность лихорадки в среднем составила 7,8 9 дней. Геморрагический синдром у 40,4% больных ^развивался на фоне апирексии, а у 39,1% - на первый день второй лихорадочной волны. Геморрагический синдром зарегистрирован у 92,6% больных. Геморрагическая сыпь наблюдалась у 83,6% больных, кровотечения из различных органов - у 74,6% больных. Длительность кровотечений в среднем составляла 4,5 дней (от 1 до 10 дней). По данным
20 В.Н.Лазарева изменения со стороны сердечно-сосудистой системы были у большинства больных: приглушенность тонов сердца в 82,1% случаев, относительная брадикардия в 98,4%, гипотония в 63,6%, тахикардия в 20,6%. Поражение органов желудочно-кишечного тракта выражались в наличие болей в животе, тошноты, рвоты, жидкого стула. Автор подчеркивает патологию со стороны печени. Из наблюдавшихся 324 больных КГЛ у 136 (42,0%) имелось увеличение печени. Желтуха зарегистрирована у 27 больных (8,3%). У 2 больных (0,6%) развилась острая печеночная недостаточность с летальным исходом. Поражение печени может доминировать в клинической картине и даже приводить к летальному исходу. На поражение печени при КГЛ указывали ряд авторов [10,12,24,52,54,126].
По данным В.Н.Лазарева патологические изменения со стороны мочевыделительной системы у больных КГЛ в Ростовской области встречались довольно часто. Боли в пояснице отмечали 52,8% больных. Положительный симптом Пастернацкого был у 38,2% больных, олигурия - у 13,2% и анурия - у 1,9%. В моче выявлялись протеинурия (84,4%), гематурия (73,2%) и цилиндру-рия (28,7%).
Поражение нервной системы проявлялось в виде раздражения мозговых оболочек, а также, нарушения периферической иннервации. При менингоэнцефалитическом синдроме изменений цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) автором не выявлено. О нарушениях ЦНС свидетельствуют и ряд других авторов [43,55,61,127].
Течение КГЛ без геморрагического синдрома В.Н.Лазарев наблюдал у 24 больных (7,4%). У 16 из них заболевание протекало в легкой форме и у 8 больных - в среднетяжелой форме. В клинической картине на первый план выступали явления интоксикации. Все симптомы заболевания соответствовали симптомам начального периода. У 22 больных регистрировалась лейкопения. Изменения со стороны свертывающей и антисвертывающеи систем крови у 16 больных указывали на готовность организма к крово-
течениям.
Наиболее частые осложнения, по данным В.Н. Лазарева, были
- пневмония (28 случаев), отек легких (10), острая почечная
недостаточность (б), гнойные инфильтраты и абсцессы мягких
тканей (10). К числу редких осложнений автор относит миокар
дит, плеврит, афтозный стоматит. Летальность при КГЛ состави
ла 15,1% [50].
Г.Г. Онищенко с соавт. [67,69] описана вспышка крымской -конго геморрагической (ККГЛ) лихорадки в Ростовской области. В июле 199 9 г. в Обливском районе Ростовской области зарегистрировано 27 больных ККГЛ. Среди заболевших было 19 мужчин (70%) и 8 женщин (30%). Возраст от 1 года до 60 лет. Отмечено заболевание ККГЛ 4-х медицинских работников. Их инфицирование связано с проведением медицинских манипуляций по лечению и уходу за больными. Трансмиссивный путь передачи через укусы клещей установили у 5 больных. У остальных (18) были обстоятельства (условия риска), способствующие заражению: инфицирование при снятии клещей с животных и птиц, а также укусы кровососущих на отдыхе в природных условиях. Из 27 больных ККГЛ заболевание протекало с клиническими проявлениями у 25 больных. У 2 больных была инаппарантная форма болезни. У б больных (24%) ККГЛ протекала с геморрагическим синдромом, у 19 (76%) - без геморрагического синдрома. Тяжелая форма болезни была у 11 больных (44%), среднетяжелая - у б (24%) и легкая -у 8 (32%). При тяжелой форме у б больных был геморрагический синдром, и у 5 больных геморрагический синдром не развился. Летальность составила 22,2%. Диагноз ККГЛ подтвержден обнаружением антител в парных сыворотках в реакции непрямой имму-нофлюоресценции (РНИФ), в 3-х случаях - обнаружением РНК вируса методом полимеразнои цепной реакции (ПЦР). В 2-х случаях
- от больного и при исследовании трупного материала выделен
вирус ККГЛ.
Авторами сделаны выводы, что одной из основных особенно-
*i 4 22 стей вспышки ККГЛ в Ростовской области являлся значительный удельный вес больных без геморрагического синдрома (76%), что могло быть связано с механизмом заражения или особенностями возбудителя.
Вспышка КГЛ в Котельниковском районе Волгоградской области произошла в июле 2000 г. Клиническая картина КГЛ описана В.А. Петровым с соавт. [83,84]. Диагноз КГЛ был поставлен 15 больным, из них 3 человека умерло. Летальность составила 20%. Клиническая картина заболевания характеризовалась острым началом у всех больных. Температура тела повышалась с ознобом до 39-40С. Больные жаловались на слабость, головную боль. В начальном периоде у 12 больных отмечались мышечные боли, преимущественно боли в мышцах ног (8), живота (б), спины (б), плечевого пояса (4). У 11 больных отмечалось головокружение. В ряде случаев наблюдалась повторная рвота (5), боли в эпига-стрии (7), реже - в мезогастрии (4). Кожные покровы лица и шеи были гиперемированы у 10 больных. Слизистые ротоглотки были значительно гиперемированы, отечны. Период разгара характеризовался геморрагическими проявлениями в виде петехи-альной сыпи на груди, верхних (8) и нижних (4) конечностях. У больных наблюдались кровотечения: носовые (5), из мест инъекций - (11), желудочно-кишечные - (5), маточные (3). Кровоточивость десен была у 1 больного. Длительность лихорадочного периода в среднем составила 5,8 дня (от 3 до 12 дней).
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечалась склонность к гипотонии и относительной брадикардии. Изменения пищеварительной системы у наблюдаемых больных характеризовались гепатомегалией (9), задержкой стула (8), наличием дегтеобразного стула (4). Кроме того у всех больных наблюдались сниже-ние аппетита, вплоть до анорексии, обложенность языка. Поражение мочевыделительной системы проявлялось умеренными болями в поясничной области, незначительной протеинурией и микрогематурией. У одного больного на 5 сутки болезни развилась ост-
23
рая почечная недостаточность, послужившая причиной летального
исхода. Нарушения ЦНС выражались сонливостью, заторможенно
стью, у ряда больных эйфорией. Менингознаков у больных КГЛ
не выявлено. ч с
У 10 больных КГЛ развились лейкопения и тромбоцитопения. У большинства больных отмечались признаки гипокоагуляции (удлинение времени свертывания крови, снижение степени тромботе-ста и протромбинового индекса). По тяжести течения инфекционного процесса больные распределились следующим образом: легкое течение было у 3 больных, среднетяжелое - у 6, тяжелое -у б. Исследования на антитела к вирусу КГЛ показали наличие иммуноглобулинов (Ig) класса My 11 больных с нарастанием титра в 4-16 раз. При исследовании секционного материала от 3 умерших, антиген вируса КГЛ был обнаружен в пробах печени и селезенки. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 16,3 дня.
Клинико-лабораторная характеристика 2 6 случаев КГЛ в республике Дагестан описана Д.Р. Ахмедовым с соавт. [3]. Заболеваемость характеризовалась весенне-летней сезонностью. Заражение происходило после укусов клещей рода Н.marginatum
(38,8%), а также при снятии клещей с заклещевленных животных и раздавливании их (16,6%). Среди заболевших преобладали женщины (57,2%), мужчин было 12 (42,8%). Изучение клинической картины КГЛ показало, что ' у большинства больных (44%) было среднетяжелое течение, у 23% - тяжелое и у 33% больных - легкое течение. Летальный исход наступил у 1 больного (3,8%) . КГЛ начиналась остро с повышения температуры (94,7%), у больных отмечались головные боли (55,6%), общая слабость
(63,1%), ломота в теле (10,5%). У 86,8% наблюдаемых больных заболевание протекало с геморрагическим синдромом. У 42,1% больных отмечались кровотечения, у 65,5% больных была геморрагическая сыпь. У части заболевших отмечались обширные гематомы в местах инъекций,х Более, чем у половины больных КГЛ
развивались кровоточивость десен, желудочно-кишечные и маточные кровотечения. Со стороны сердечно-сосудистой системы у 2/3 больных наблюдались глухость тонов сердца и гипотония. У 1 больного развился геморрагический шок. У 1/3 больных была брадикардия. Поражение желудочно-кишечного тракта проявлялось тошнотой, рвотой, у части больных в виде «кофейной гущи». Боли в животе и диарея были у 21% больных. У 1/3 случаев стул был 3-5 раз в сутки с примесью крови или в виде мелены. Гепа-томегалия выявлялась более, чем в половине случаев. Реже наблюдалась спленомегалия. Боли в поясничной области были у 21% больных, у части больных отмечалась олигурия, у 2-х больных -анурия. Авторы отмечают поражение ЦНС, которое проявлялось головной болью, нарушением сна, головокружением, рвотой. У ряда больных выявлялись признаки энцефалопатии: двигательное возбуждение, невнятная речь, ригидность мышц затылка, положительный симптом Кернига. Анализ гемограмм у наблюдаемых больных показал, что у 60% больных развивалась лейкопения, у 4 5% - тромоцитопения и у 22% - выраженная анемия. У 2/3 больных отмечался лейкоцитоз. У 1/3 больных тяжелой формой развились осложнения: инфекционно-токсический шок (ИТШ), геморрагический шок, ДВС-синдром, отек мозга и почечная недостаточность. Авторы подчеркивают, что КГЛ в Дагестане протекала преимущественно с интоксикацией и геморрагическим синдромом, которые обуславливали тяжесть течения болезни.
Раннее выявление больных КГЛ является необходимым для своевременного назначения адекватной терапии и проведения комплекса противоэпидемических мероприятий. Однако, своевре-менная диагностика заболевания затруднена, особенно в начальном периоде, когда имеются только общетоксические симптомы. Поэтому КГЛ диагносцируется, в основном, в геморрагическом периоде болезни. Между тем существуют некоторые критерии, позволяющие установить предварительный диагноз еще в начальном периоде [78]. Это прежде всего острое начало болезни, озноб,
25 повышение температуры тела, головная боль, мышечные и суставные боли, нередко тошнота, рвота, боли в животе и жидкий стул. В постановке диагноза важными являются эпидемиологические данные. Необходимо учитывать сезонность, профессию больного, контакт с клещами, а также с больными, имевшими геморрагические проявления. В период геморрагических проявлений, когда появляются кровоизлияния на коже, кровотечения, а также выраженные изменения со стороны периферической крови (лейкопения, тромбоцитопения) поставить диагноз значительно легче. Однако, необходимо исключать хирургические и гинекологические заболевания, протекающие с кровотечениями [77,105].
В прошлом столетии дифференциальный диагноз КГЛ проводился с другими ГЛ (геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, омская ГЛ, желтая лихорадка), с москитной лихорадкой, клещевым риккетсиозом, сыпным тифом, гриппом [103]. Т.П. Пак и Л.И. Михайлова [77] описывали дифференциальную диагностику КГЛ с брюшным тифом, заболеваниями крови (болезнь Верльгофа, болезнь Шенлейна - Геноха, острый лейкоз, гемофилия), скорбутом. Авторы также рекомендовали дифференцировать КГЛ с гриппом, малярией, сыпным тифом, орнитозом, лептоспирозом и лихорадкой Ку.
В.Н. Лазарев [50] указывал на необходимость проведения дифференциального диагноза КГЛ с гриппом, лептоспирозом, заболеваниями крови, метроррагиями и другими заболеваниями, которые на различных этапах течения болезни бывают сходными с клиникой КГЛ.
В нынешнем столетии в связи с ростом ряда природно-очаговых заболеваний возникает необходимость дифференцировать КГЛ с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС), омской ГЛ, ЛЗН. и лептоспирозом [92] .
Лабораторная диагностика КГЛ предусматривает выделение и идентификацию вируса и выявление антигена или антител в крови больного. В настоящее время методами специфической лаборатор-
ной диагностики являются: ПЦР, РНИФ и иммуноферментный анализ (ИФА).
Вирусологический метод используется в отдельных случаях для расшифровки вспышек КГЛ. Вирус КГЛ выделен и идентифицирован во время вспышек КГЛ в Ставропольском крае, в Ростовской и Волгоградской области [16,19,68,71]. Методом электронной микроскопии изучена структура вируса КГЛ [16,146,188].
Арбитражным тестом для диагностики КГЛ является определение РНК вируса методом ПЦР, выполнение которого доступно только в специализированных лабораториях [36,85,94,102,179]. А.Е.Платонов и др. [85] определяли вирусную нагрузку при КГЛ и сопоставляли с другими клиническими и лабораторными показателями. С диагностической точки зрения важно, что ПЦР дает положительные результаты тогда, когда специфические антитела ещё отсутствуют, а появление IgM сопровождается исчезновением вирусной РНК из крови. Авторы предполагают, что тяжесть заболевания связана с лейкопенией, сниженной продукцией IgM и замедленной элиминацией вируса.
Для диагностики КГЛ наибольшее значение имеет иммунологический метод [14,15,16,42,94,96,102,137,155,159]. В организме больных КГЛ антитела появляются достаточно рано и сохраняются длительно независимо от тяжести заболевания. Метод ИФА рассчитан на определение уровня Ід в динамике заболевания путем исследования парных сывороток: на 5-7 день болезни и на 10-14 день. При серологических исследованиях диагностическим считается 4-х кратное нарастание титров суммарных антител (IgM и IgG) или обнаружение IgM. Наличие антител в высоких концентрациях в начале болезни позволяют диагносцировать КГЛ без нарастания титров антител в динамике. Раннее антителообразо-вание, определяемое методом ИФА, важно в диагностике легких и стертых форм болезни, а также КГЛ, протекающей без геморрагического синдрома [72,74,94].
Современные подходы к терапии крымской геморрагической лихорадки
Лечение больных КГЛ представляет определенные трудности. В настоящее время разрабатывается этиотропная терапия, но общепризнанных рекомендаций по этиотропному лечению больных КГЛ нет.
В прошлом столетии в качестве специфической терапии КГЛ применяли сыворотку рекон валесцентов, предложенную для лечения М.П.Чумаковым в 194 4 году. По данным Е.В.Лещинской [55] выраженного лечебного эффекта при применении сыворотки рекон-валесцентов не наблюдалось. Обнадеживающие результаты были получены только при раннем назначении сыворотки, особенно в больших дозировках (100-200 мл. в/м) . В.Н Лазарев [51] использовал сыворотку реконвалесцентов у 98 больных. Эффект отмечен при введении сыворотки в ранние сроки (1-3 день болезни) . При этом лихорадочный период укорачивался, а геморраги-ческиий синдром был менее выраженным.
В настоящее время в лечении больных КГЛ используют нормальный человеческий донорский иммуноглобулин для внутривенного введения. Имеющийся клинический опыт лечения тромбоцито-пений свидетельствует об эффективности внутривенного введения иммуноглобулина, который может приводить к увеличению количества тромбоцитов в 75% случаев даже при тяжелой хронической тромбоцитопении [5,11]. Внутривенное введение иммуноглобулина целесообразно не только с иммунокоррегирующеи целью, но и для лечения тромбоцитопении. Препарат показан на всех этапах инфекционного процесса.
Лечение больных КГЛ традиционно носит патогенетический и симптоматический характер. Тактика лечения больных КГЛ разработана в 60-70-х годах прошлого столетия [49,51,55]. В начальном периоде, когда имеет место вирусемия, выраженная интоксикация основу лечения составляет дезинтоксикационная терапия, а в разгар болезни - борьба с геморрагическим синдромом. Патогенетическаая терапия направлена на борьбу с интоксикацией и осложнениями болезни (ИТШ, отеком головного мозга, ДВС-синдромом, сердечно-сосудистой недостаточностью, дыхательной недостаточностью и др.), геморрагическим синдромом (уплотнение сосудистой стенки, повышение свертывающей системы крови) и поддержание сердечно-сосудистой системы [6,51,55,58, 84,105,143,160,187,197].
Учитывая вирусную этиологию КГЛ, перспективным является применение противовирусных средств. По химическому составу и механизму действия противовирусные препараты разделяются на три группы: 1. Химиопрепараты (рибавирин, ацикловир, амантадин и др.). 2. Интерфероны (альфа-интерферон). 3. Индукторы интерферона (амиксин, циклоферон, неовир). Рибавирин (рибамидил, виразол) является синтетическим нуклеозидом, обладающим противовирусной активностью, ингиби-рует синтез РНК и ДНК вирусов. Препарат имеет высокую биодоступность (до 65%), не связывается с белками крови, почти полностью всасывается при приеме внутрь. Рибавирин оказывает прямое противовирусное действие, подавляя репликацию вирусов. Доказана его эффективность в отношении вирусов ГЛПС, КГЛ, Ласса, Эбола [83,93,136,148,151,161,162,166,168,171,192,198].
Экспериментальные исследования, проведенные в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН и опыт клинической работы в очагах арбовирусных и ГЛ, позволили ученым рекомендовать для лечения вирусных инфекций, вызываемых РНК-содержащими вирусами (ГЛПС, КГЛ, ЛЗН) противовирусный препарат рибавирин. Вирус КГЛ является чувствительным к рибавирину in vitro и in vivo [136,160,187,192,198]. Доказанная эффективность рибавирина в опытах in vivo и in vitro в отношении Arenaviridae и Bunjaviridae (включая вирус КГЛ) определили целесообразность использования рибавирина в качестве лечебного и предупреждающего заражения медицинских работников при уходе и оказании медицинской помощи больным КГЛ [136,151, 153] .
Американские специалисты из НИИ инфекционных болезней армии США для лечения ГЛ, включая ККГЛ, лихорадку Ласса, рекомендовали следующую схему4лечения рибавирином: начальная доза рибавирина 30 мг/кг внутривенно; 15 мг/кг внутривенно через 6 часов в течении первых 4-суток; затем 7,5 мг/кг внутривенно каждые 8 часов - б суток. В основе данной рекомендации лежат экспериментальные наблюдения Wottc и др. [198] in vitro, из которых следует, что рибавирин в дозе выше 2 5 мг/мл полностью подавляет репликацию в клетках вируса ККГЛ, независимо от его штаммовой принадлежности. В клинической практике у больных ККГЛ, в связи с особенностями ее манифестного проявления, предпочтение отдают оральному применению препарата. Положи 4 і тельный эффект орального приема препарата на исход ККГЛ был установлен рядом авторов [148,151, 166,170].
Впервые в Пакистане в 1994 году использовали рибавирин для лечения 3 сотрудников госпиталя (2 хирургов и 1 работника больницы). Медицинские работники заразились ККГЛ от больного, которого оперировали по поводу желудочного кровотечения. Рибавирин применяли перорально в дозе 4 000 мг/сут. в течение 4 дней, а затем по 2000 мг/сут. в течение б дней. Курс лечения составил 10 дней. У всех больных наступило выздоровление [151] .
Особенности клинических и лабораторных изменений при крымской геморрагической лихорадке
Как показано на рисунке 1 максимальный подъем заболеваемости КГЛ наблюдался в июне (41 больной - 37,3%). В мае зарегистрировано 34 случая (30,9%), в июле - 28 (25,5%), в апреле - 5 (4,5%), в августе - 2 (1,8%).
Заболевали лица, имеющие контакт с природой или животными, на которых обитают взрослые стадии (имаго) иксодовых клещей рода Hyalomma marginatum. Заражение происходило при укусах клещей, при раздавливании клещей, снятых с животных, при стрижке овец. Гемоконтактного заражения людей не было. Укусы клещей отмечали 77 больных (70,0%), контакт с клещами - 22 (20,0%). Укусы клещей чаще наблюдались на нижних конечностях (45,4%), реже на туловище (24,7%) и на верхних конечностях (20,8%) . 7 больных (9,1%) снимали клещей с головы (ухо, заушная область) и шеи. Более половины больных (58,2%) были работающие. КГЛ заболевали люди различных профессий: зоотехники, ветеринары, чабаны, овощеводы, механизаторы и др. Неработающих было 4 6 больных (41,8%), из них пенсионеров - 21 (19,1%). В большинстве случаев больные обращались за медицинской помощью на 3-4 сутки болезни. В первые 3 дня болезни госпитализировано 52 больных (47,3%), на 4-6 день - 43 больных (39,1%), на 7-9 день - 14 больных (12,7%) и на 10 день - 1 больной (0,9%) . Диагноз КГЛ на догоспитальном этапе установлен у 34 больных (30,9%). Чаще всего при направлении больных в стационар ставился диагноз АРЛ - в 32 случаях (29,1%). Диагнозы: острая респираторная вирусная инфекция и аденовирусная инфекция бьши поставлены 14 больным (12,7%), лихорадка Ку - 11 (10,0%), лихорадка неясной этиологии - 5 (14,5%), вирусная инфекция не-уточненная - 6 (5,5%), острый гастроэнтерит - б (5,5%), леп-тоспироз - 1 (0,9%), инфекционный мононуклеоз - 1 (0,9%).
Клинический диагноз был поставлен в среднем на 4,5+0,1 день заболевания и основывался на данных эпидемиологического анамнеза, клинической симптоматики болезни и лабораторных исследований.
Сопутствующие заболевания были выявлены у 4 6 больных (41,8%). Наиболее часто регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы (17,3%): ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов, симптоматическая гипертония (10 случаев), ИБС, мерцательная аритмия (4), гипертоническая болезнь (5). Хронический бронхит был у 5 больных, хронический гепатит токсико-алиментарной этиологии - у 4 больных, хронический вирусный гепатит С - у 2 больных, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - у 2, хронический алкоголизм - у 2. В единичных случаях сопутствующими диагнозами были, сахарный диабет, туберкулез легких, дифиллоботриоз, болезнь Верльгофа, хронический пиелонефрит.
В зависимости от выраженности лихорадки, комплекса симптомов интоксикации, степени поражения различных органов и систем выделены тяжелая (34,5%) и среднетяжелая (65,5%) формы болезни. У 7 больных с тяжелой формой КГЛ наступил летальный исход (6,4%). Средний койко-день у больных КГЛ составил 17,2+0,38. Степень повышения температуры определяли по шкале П.Н.Веселкина [17]: субфебрильная (в пределах 37-38С) , уме 39 ренно повышенная (38,1-39С) , высокая (39,1-40С) , чрезмерно высокая (40,1-41С), гиперпиретическая (выше 41С) . Физикальное обследование больных КГЛ проводилось с момента поступления в стационар по общепринятой врачебной схеме. л При исследовании кожных покровов оценивали наличие ПА и его локализацию, характер сыпи, ее распространенность, локализацию и количество. Для осуществления поставленных задач больным КГЛ проводились следующие лабораторные исследования: 1. Общий анализ периферической крови на клеточный состав, с развернутой лейкограммой и подсчетом тромбоцитов; 2. Общий анализ мочи (при необходимости - проба по Нечи-поренко); 3. Коагулограмма венозной крови: время, характеризующее толерантность плазмы к гепарину (ТПГ) по B.Zigg, время ре кальцификации плазмы (ВРП) и концентрацию фибриногена (ФБР) по Рутберг, протромбиновыи индекс (ПТИ) и уровень фибриногена «В» по методикам В.П.Балуда с соавт., тромботест по P.A.Ohren; 4. Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводилось на анализаторе НФП «Биола» (модель 230LA) по ме тодике J.V.Born в модификации З.А. Габбасова с соавт. (1989). 5. Биохимические исследования крови: концентрация билирубина и его фракции (по Ейдрашику), концентрация аланинамино-вой трансаминазы (АлАТ) методом Reitman, Franxel, определение кретинина (по методу Лоффе-Поппера), определение мочевины (реакция с ДМО) ; 6. Серологические исследования: - определение IgM к вирусу КГЛ методом ИФА; - определение IgM к вирусу ЛЗН и другим арбовирусам методом ИФА в парных сыворотках; - определение антител к риккетсиям астраханского штамма по изменению свечения «антигенных пятен» возбудителя в РНИФ; - определение антител к возбудителям сыпного и брюшного ти-фов, лихорадки Ку, лептоспироза, гриппа, адено- и энтерови-русной инфекции в парных сыворотках: реакция связывания комплемента (РСК) , реакция непрямой гемагглютинации (РИГА), реакция микроагглютинации (РМА). Больным проводились: электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. Серологическая верификация КГЛ и ЛЗН осуществлялась в лаборатории территориального управления Роспотребнадзора Астраханской области. Статистическую обработку клинико-лабораторного материала и графическое изображение проводили с помощью прикладной программы для Windows " 98 - Microsoft Exell.Определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку (m) , достоверность- данных между группами с помощью критерия достоверности Student (р).
Дифференциальная диагностика крымской геморрагической лихорадки
Анализируя основные показатели болезни (Табл.11), можно отметить, что симптомы интоксикации и геморрагические проявления регистрировались чаще и продолжительность этих симптомов была больше у больных с тяжелой формой КГЛ по сравнению со среднетяжелой. Достоверно чаще (р 0,05) у больных с тяжелой формой отмечались нарушение сна, мышечные боли в верхних конечностях и в икроножных, мышцах, боли в крупных суставах. Такие симптомы интоксикации, как слабость, головная боль, снижение аппетита встречались чаще при тяжелой форме болезни, но достоверного отличия от среднетяжелой формы не было (р 0,05). Однако, продолжительность этих симптомов при тяжелой форме была достоверно больше (р 0,05), чем при среднетяжелой форме.
Сыпь при тяжелой форме регистрировалась у большинства больных (94,7%). Экзантема носила геморрагический характер и была, как правило, обильной (31,6%). Отличие этих проявлений "ч у больных со среднетяжелой формой статистически достоверно (р 0,01). При тяжелой форме сыпь у больных появлялась раньше (в среднем на 3,54+0,15 день) и угасала позже (в среднем на 9,32+0,23 день), чем при среднетяжелой форме (р 0,05). Достоверного отличия частоты встречаемости основных симптомов поражения сердечно-сосудистой и пищеварительной систем не отмечено. Однако, продолжительность этих симптомов была достоверно больше у больных с тяжелой формой болезни (р 0,001). Обращает на себя внимание поражение почек у больных с тяжелой формой КГЛ. Большинство больных (76,3%) жаловались на t боли в поясничной области. У одной трети из них боли носили интенсивный характер. У 16 больных (42,1%) наблюдалось снижение диуреза. У 8 больных (21,1%) олигурия перешла в анурию. У этих больных выявлено нарушение азотовыделительнои функции почек - повышение креатинина (средний показатель - 181,6+7,23 мкмоль/л) и мочевины (9,8+0,56 мкмоль/л) в крови. При средне-тяжелой форме болезни боли в поясничной области и олигурия были достоверно реже (р Ь,05) и продолжительность этих симптомов была меньше (р 0,05). Изменения в моче у больных тяжелой формой (65,8%) выражались умеренной протеинурией в 57,9% случаев, гематурией - в 63,2% и цилиндрурией - в 36,8%. При среднетяжелой форме изменения в осадке мочи были реже: про-теинурия - у 15 больных (31,9%), гематурия - у 20 (42,6%), цилиндрурия у 11 (23,4%). При тяжелой форме КГЛ наблюдались значительные нарушения ЦНС. У большинства больных (78,9%) головная боль была интенсивной и носила диффузный характер. У больных омечалось голо-вокружение (36,8%), бессонница (28,9%). Как правило, рвота была многократной (71,1%) . При тяжелой форме в отличие от среднетяжелой достоверно чаще (р 0,001) наблюдались явления энцефалопатии (36,8%). У 12 больных (31,6%) выявлены менинге-альные симптомы. У 7 больных (18,4%) с летальным исходом развивалось расстройство сознания - сопор, церебральная кома. Одним из основных критериев тяжести КГЛ являлся геморрагический синдром. У 34 больных (89,5%) тяжелой формой наблюдались кровотечения. Частота развития и продолжительности полостных кровотечений (носовых, желудочно-кишечных и маточных) были достоверно больше (р 0,01), чем при среднетяжелой форме. При десневых кровотечениях достоверного отличия не выявлено (р 0,05). У больных тяжелой формой достоверно чаще (р 0,05) выявлялись множественные гематомы и кровоподтеки в местах инъекций (84,2%) и в области подключичного катетера (21,1%). Продолжительность геморрагического синдрома при тяжелой форме КГЛ была достоверно больше (р 0,05), чем при среднетяжелой. В периферической крови у больных тяжелой формой отмечались выраженные изменения Лейкопения наблюдалась у 33 больных (86,8%). Средний показатель количества лейкоцитов в крови составил 2,8+0,12 109/л. Тромбоцитопения была у всех больных (100%) и составила 50,15+5,16 109/л. Снижение количества эритроцитов было у 32 больных (84,2%). Среднее число эритроцитов в этой группе больных было 2,73+0,11 1012/л. Характер изменений лабораторных показателей у больных с тяжелой и среднетяжелой формой отражены в таблице 12. У больных с тяжелой формой КГЛ достоверное отличие было между показателями числа тромбоцитов и эритроцитов, а также показателями каогулограммы (Табл.12) по сравнению со средне-тяжелой формой (р 0,05). Одной из причин развития геморрагического синдрома у больных КГЛ являются глубокие гемокоагуалиционные нарушения. В литературе вопросы изменения гемостаза при КГЛ освещены недостаточно. В основном проводились исследования единичных параметров плазменного звена [50,77,105] . В настоящее время известно, что при многих инфекционных заболеваниях на начальных этапах нарушений гемостаза ведущая роль принадлежит тромбоци-тарному звену. Поэтому определение особенностей функционального состояния тромбоцитов у больных изучалось для уточнения критериев тяжести патологического процесса и коррекции патогенетической терапии [86,90]. Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводилось на анализаторе НФП „Биола . В основу работы микропроцессорного прибора заложен метод анализа флюктуации светопропускания, предложенный З.А. Габбасовым с соавт. [20]. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов брали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрациях 2,5 мк/моль и 5,0 мк/моль. Для описания кинетики агрегации тромбоцитов по агрегато-граммам использовались следующие характеристики: V - степень агрегации - это процентное отношение активных тромбоцитов от их общего числа в кровяном русле; Tv - время достижения максимальной степени агрегации -временной интервал повышенной способности тромбоцитов к максимальной агрегации; S - скорость агрегации - это количество тромбоцитов с устойчивыми связями от общего числа активных тромбоцитов; Ts - время скорости агрегации - промежуток времени, за который активные тромбоциты образуют устойчивые связи между собой.
Клинико-лабораторная оценка эффективности комплексной терапии крьшскои геморрагической лихорадки
Комплексное лечение больных КГЛ включало этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Все больные получали лечение с учетом формы тяжести и стадии инфекционного процесса.
Патогенетическая терапия была направлена на купирование проявлений интоксикационного и геморрагического синдромов и осложнений, развивающихся у больных (ИТШ, геморрагический шок, ДВС-синдром, отек-набухание мозга и др.). Всем больным (110) проводилось пероральная (оралит, регидрон, глюкосолан, глюкоза и др.) и парентеральная детоксикация. С дезинтоксика-ционной целью использовали 5-10% раствор глюкозы и полиионные растворы («Трисоль», «Ацесоль», «Хлосоль», «Квартасоль» и др.) в объеме от 800 мл до 3600 мл в сутки. При выраженной интоксикации дополнительно вводили полиглюкин (9), реополиг-люкин (22), белковые препараты - СЗП (52), альбумин (18). В лечении больных использовали глюкокортикостероиды (преднизо-лон и дексаметазон - 57), десенсебилизирующие препараты (димедрол, пипольфен, тавегил, супрастин - 98). При нестабильной гемодинамике назначались кардиотонические средства: коргли-кон, строфантин (49), сульфокамфокаин (14), рибоксин (61), допамин (18), увеличивалась доза преднизолона до 180 - 240 мг/сутки (16). Мочегонные средства (лазикс, фуросемид) назначались с целью форсированного диуреза (27). 22 больным с тяжелой формой КГЛ внутривенно вводился нормальный человеческий иммуноглобулин (25,0 - 50,0 мл в сутки).
В разгар болезни при развитии геморрагического синдрома или угрозе его развития проводилась гемостатическая терапия, направленная на коррекцию, ДВС-синдрома, тромбоцитопении, анемии. Вводились СЗП (78), криопреципитат (47). СЗП вводили от 600 мл до 2000 мл/сут в зависимости от тяжести течения болезни. Криопреципитат до 10 доз/сут. 2 9 больным с тяжелой формой КГЛ и выраженной тромбоцитопенией переливалась тромбомасса 8-10 доз/сут. Больным назначались ингибиторы протеолиза (гор-докс, контрикал - 51). Для уплотнения сосудистой стенки и уменьшения ее проницаемости внутривенно вводились: растворы аскорбиновой кислоты (98)/ хлористого кальция или глюконата кальция (8 6). В большинстве случаев назначались гемостатиче-ские препараты: дицинон (82), викасол (89), эпсилон-аминокапроновая кислота (74). При массивных кровотечениях и развитии постгеморрагической анемии переливалась эритроцитар-ная масса (22) и неконсервированная донорская кровь (7). Симптоматическое лечение было направлено на купирование лихорадки, болевых ощущений (анальгин, баралгин - 36) , рвоты (церу-кал - 42), нормализацию сна (феназепам - 18). Антианемические препараты применялись у больных с выраженной анемией (19) . Антибиотики широкого спектра действия (ампиокс, цефазолин, цефотаксим, ципрофлоксацин и др.) применялись при развитии осложнений (25) и для профилактики осложнений (48) . Для введения лекарственных средств использовался единый доступ - катетеризация подключичной вены.
В качестве этиотропной терапии больным КГЛ с 2002 года использовались ИСИ - амиксин (32), циклоферон (58) и противовирусный препарат рибавирин (41). 2 больным с тяжелой формой КГЛ был применен виразол внутривенно.
В соответствии с задачами исследования была проведена оценка эффективности применения этиотропных препаратов, которые назначались в комплексном лечении, по сравнению с контрольной группой больных, получавших только базисную терапию. Контрольную группу (I группа) составили 20 больных в возрасте от 18 до 70 лет.
Больные второй группы (18 человек) были в возрасте от 17 до 63 лет. В комплексное лечение больных II группы был включен отечественный пероральный ИСИ амиксин (ЛЭМС - Фарм). Амиксин назначался больным по схеме: I день - 0,25 г/сут., II день - 0,25г/сут., через 48 часов по 0,125г/сутки. На курс лечения использовали 10 таблеток.
Больные третьей группы (22 человека) в возрасте от 25 до 69 лет в качестве этиотропного лечения получали рибавирин в комбинации с циклофероном. Рибавирин (Медуна Арзнеймиттел ГмбХ, Германия) назначался в дозе 1000 мг/сут (при весе больного до 75 кг) и 1200 мг/сут (при весе более 75 кг) перораль-но в два приема. Курс лечения 5-8 дней. Циклоферон (НТФФ «По-лисан») вводился по 4,0 (500 мг) в/в один раз в сутки по схеме (1,2,4,6,8,10,13,16,19 и 20 день). Курс лечения до 10 инъекций циклоферона.
Рибавирин и циклоферон, а также амиксин назначались в ранние сроки болезни - с 1 по 5 день заболевания. Побочных реакций при использовании этих препаратов не было.
У всех обследуемых больных диагноз КГЛ был подтвержден обнаружением IgM методом ИФА. Титр антител был от 1:800 до 1:3200.
Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, полу больных, срокам поступления в стационар, клиническими проявлениями начального периода (Табл.28).
