Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 21
Глава II. Наблюдавшиеся больные, методы исследования и лечения 45
2.1. Терминология и определения 45
2.2. Клиническая характеристика больных 47
2.3. Лабораторно-инструментальные методы обследования больных 51
2.4. Общие, специальные и специализированные методы лечения осложнений печеночной недостаточности 60
2.4.1. Искусственная вентиляция легких 61
2.4.2. Мембранный плазмаферез 65
2.4.3. Неотложный гемодиализ 67
2.4.4. Баллонная тампонада зондом-обтуратором и неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих варикозно
расширенных вен пищевода 68
2.5. Статистическая обработка материала и обоснование способа оценки эффективности методов лечения 70
Глава III. Клинико-морфологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с синдромом печеночной недостаточности 73
3.1. Общая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с синдромом печеночной недостаточности 73
3.2. Характеристика больных с прецирротическои стадией хронических вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности 96
3.3. Характеристика больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности 104
Глава IV. Специфичные внепеченочные проявления синдрома печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами 113
4.1. Печеночная энцефалопатия 113
4.2. Гепаторенальный синдром 118
4.3. Гепатоинтестинальный синдром и флегмона толстой кишки 125
Глава V. Клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами 138
5.1. Прогностические факторы и прогноз декомпенсированной хронической печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами 141
5.2. Прогностические факторы и прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами 162
Глава VI. Методы лечения осложнений печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами и оценка их эффективности 194
6.1. Искусственная вентиляция легких 194
6.2. Мембранный плазмаферез 207
6.3. Неотложный гемодиализ 212
6.4. Баллонная тампонада и неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих варикозно расширенных вен пищевода 218
6.4.1. Баллонная тампонада зондом-обтуратором кровоточащих варикозно расширенных вен пищевода 219
6.4.2. Неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих варикозно расширенных вен пищевода в комбинации с продленной внутривенной инфузией октреотида 221
Обсуждение полученных результатов 228
Выводы 252
Практические рекомендации 256
Литература 260
- Общие, специальные и специализированные методы лечения осложнений печеночной недостаточности
- Характеристика больных с прецирротическои стадией хронических вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности
- Гепатоинтестинальный синдром и флегмона толстой кишки
- Прогностические факторы и прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами
Введение к работе
Актуальность исследования. Печеночная недостаточность у больных ХВГ занимает особое место в ряду проблем здравоохранения многих стран. Общая численность больных хроническими диффузными заболеваниями печени в мире на сегодняшний день превышает 1 млрд человек, из числа которых более 400 млн страдают ХГ В и почти 200 млн - ХГ С [Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Михайлов М.И., 2004; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Chan H.L. et al., 2006; Bhandari В. et al., 2007]. По оценкам экспертов ВОЗ [Gheorghe L. et al., 2005; Hoofhagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007] в ближайшие 20 лет прогнозируется повсеместное распространение гепатотропных вирусных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническими гепатитами В, С и D. Это будет сопровождаться увеличением количества больных с синдромом печеночной недостаточности, так как одной из наиболее частых причин его развития является декомпенсация клинического течения ХВГ [Абдурахманов Д.Т., 2004; Шаханина И.Л., и соавт., 2005; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Жданов К.В. и соавт., 2006; Chan H.L. et al., 2006; Rifai К. et al., 2007].
Ежегодно от печеночной недостаточности на земном шаре умирают более 2 млн человек. Обращает на себя внимание, что из их числа более чем у 700 тыс. пациентов печеночная недостаточность связана с декомпенсацией цирроза печени в исходе ХВГ, в то время как острые вирусные гепатиты являются причиной развития печеночной недостаточности не более чем у 100 тыс. человек [Huo T.I., 2007; Santoro A. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. Высокий уровень смертности и существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебно-диагностической помощи больным ставят печеночную недостаточность при ХВГ в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации [Онищенко Г.Г. и соавт., 2002; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2006; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Асратян А.А. и соавт., 2005; Шаханина И.Л. и соавт., 2005; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005].
Для принятия решения о терапевтической тактике принципиально важна клинико-патогенетическая характеристика синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ с различными клинико-морфологическими стадиями заболевания [Мухин Н.А. и соавт., 2004; Moore К.Р. et al., 2006; Mullen K.D. et al., 2007; Пасечник И.Н. и соавт., 2007]. Представляется необходимым учитывать характер влияния на течение печеночной недостаточности не только таких важных характеристик инфекционной болезни, как длительность срока давности инфицирования гепатотропным вирусом, репликативная активность вируса или срок поступления пациента в ОРИТ, но и патофизиологических особенностей синдрома портальной гипертензии, который свидетельствует о переходе ХВГ в цирротическую (терминальную) стадию заболевания.
В последнее время все большее внимание исследователей стали привлекать вторичные функционально-органические изменения различных отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленные патофизиологическими особенностями синдрома портальной гипертензии у больных с цирротической стадией хронических диффузных заболеваний печени, в частности портальная гастро-патия [Жданов К.В. и соавт., 2003; Мехтиев С.Н. и соавт., 2004; Adrover R. et al., 2004; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Hori S. et al., 2006], портальная ею-нопатия [Chiu К.С. et al., 2005; Dib N. et al., 2005; Bolognesi M. et al., 2007] и портальная колонопатия [Gupta N. et al., 2006; Bedioui H. et al., 2007; Cheng L.F. et al., 2007]. Однако клинико-патоморфологические особенности этих изменений у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ до сегодняшнего дня изучены недостаточно.
Известна патогенетически важная роль гипоксии в прогрессировании печеночной недостаточности и развитии вторичных полиорганных функциональных расстройств [Cardenas A. et al., 2001; Попова Е.Н. и соавт., 2004; Wang Y.W. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. В связи с этим нуждается в изучении характер влияния на исходы печеночной недостаточности целого ряда лабораторных и инструментальных показателей, позволяющих в процессе проведения
интенсивной терапии объективно оценить эффективность механизмов внутри-легочного газообмена и доставки кислорода у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ.
Актуально выявление лабораторных и клинических показателей, являющихся прогностическими факторами восстановления функции печени и регресса печеночной недостаточности [Bjornsson Е. et al., 2005; Cholongitas Е. et al., 2006; Selcuk H. et al., 2007]. Остается не исследованным характер симультанного влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ целого ряда лабораторных показателей функционального состояния печени, почек и других органов, а также таких клинических характеристик больного, как возраст, стадия печеночной энцефалопатии и наличие поздних общих проявлений синдрома портальной гипертензии.
До настоящего времени продолжают широко изучаться возможности многофакторного прогнозирования исходов синдрома печеночной недостаточности у больных различными хроническими диффузными заболеваниями печени и в первую очередь у больных хроническими вирусными гепатитами [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Жданов К.В. и соавт., 2004; Гусев Д.А. и со-авт., 2004, 2006; Ding H.G. et al., 2005; Dehghani S.M. et al, 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007]. При этом практическая ценность целого ряда общепринятых в интенсивной терапии систем «полиорганного» балльного счета, в том числе SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) - последовательной оценки органной недостаточности, Child-Pugh - оценки тяжести цирроза печени, а также APACHE II и III (Acute Physiology And Chronic Health Evolution) - оценки тяжести полиорганной дисфункции у больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности неоднозначна и требует уточнения. Не менее актуально изучение эффективности применения на практике у этих больных шкалы TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) - оценки терапевтической активности и прогностической модели MELD (Model End-stage Liver Disease) выживаемости больного с терминальной стадией хронического диффузного заболевания печени.
Необходима всесторонняя оценка характера влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ таких инвазивных методов лечения, как искусственная вентиляция легких, мембранный плазмаферез, неотложный гемодиализ, а также различные консервативные методы остановки пищеводно-желудочных кровотечений.
Таким образом, повсеместный рост числа больных ХВГ, декомпенсация клинического течения которых является наиболее частой причиной развития синдрома печеночной недостаточности, а также остающиеся до конца не исследованными особенности течения, диагностики, прогноза и дифференцированной тактики лечения многочисленных осложнений синдрома печеночной недостаточности у этой категории инфекционных больных определяют актуальность, цель и задачи представляемой работы.
Цель исследования.
Установить особенности течения, диагностики и прогноза синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецир-ротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов и разработать основы рациональной лечебной тактики.
Задачи исследования.
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов.
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и патоморфо-логических проявлений синдрома печеночной недостаточности — как критического состояния у больных хроническими вирусными гепатитами с различными исходами печеночной недостаточности.
Исследовать характер нарушений функций головного мозга, почек и толстой кишки в сопоставлении с патоморфологическими изменениями в этих
органах у больных с синдромом печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах.
Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов.
Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов.
Оценить характер влияния общего, специальных и специализированных методов интенсивной терапии осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами и на основании результатов оценки разработать рекомендации по тактике лечения.
Научная новизна исследования.
Впервые на основании результатов клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, дополненных вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и клинико-бактериологическим исследованием асцитической жидкости, представлены характеристика течения и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния у больных ХВГ. Установлено, что клинические проявления, полиорганные патоморфологические изменения, методы лечения осложнений и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности принципиально различаются у больных с прецирротической и цирротической стадиями заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.
Выявлено, что у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ при тяжелом обострении хронического воспалительного процесса в пече-
ни развиваются различные клинико-патогенетические варианты синдрома печеночной недостаточности - декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность (ДХПН) или терминальная печеночная недостаточность (ТПН). Проявления ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ представлены ПЭ (в 100% случаев) и геморрагическим синдромом (в 80% случаев), в то время как проявления ТПН у больных с цирротической стадией заболевания, кроме ПЭ (в 100% случаев) и геморрагического синдрома (в 85% случаев), характеризуются развитием гепатоинтестинального (в 56% случаев) и гепаторенального (в 8% случаев) синдромов. Установленные отличия в характере клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ предполагают применение различных, в том числе специализированных, методов диагностики и лечения.
На основании результатов комплексного обследования, включавшего прижизненный клинико-бактериологический анализ АЖ и патоморфологиче-ское исследование толстой кишки, впервые выявлены вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени изменения толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ. Эти изменения проявляются функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и ухудшением общего состояния больных, а патоморфологически представляют собой стадийный патологический процесс в слизистой оболочке и подслизи-стом слое стенки толстой кишки (чаще всего в слепой кишке и в восходящей ободочной кишке). Стадийность патологического процесса определяется разным характером патоморфологических изменений в стенке толстой кишки - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%) позволяют прижизненно с высо-
кой вероятностью диагностировать флегмонозное (гнойное) воспаление стенки толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ.
На основании результатов логистического регрессионного анализа конкретизированы лабораторные и клинические признаки (прогностические факторы), которые оказывают влияние на исходы печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. В качестве прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания установлены: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации Pa02/Fi02, а также возраст, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита. У больных с цирротической стадией ХВГ прогностическими факторами ТПН являются: уровни альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов, значения показателей ПИ, ПВ, MHO, индекса оксигенации PaCVFiC^, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции.
Представлен анализ клинической эффективности методов коррекции нарушений функции внешнего дыхания (ИВЛ), экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени (МЛА в режиме замещения донорской плазмой), экстракорпорального замещения выделительной функции почек (НГ) и разобщения портоазигального кровотока (баллонная тампонада зондом-обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП) в комбинации с медикаментозным снижением портального давления (продленная внутривенная инфузия октрео-тида), применяющихся у больных ХВГ с соответствующими осложнениями печеночной недостаточности. Оценка клинической эффективности перечисленных методов лечения впервые основывалась на изучении характера влияния этих методов на выживаемость больных.
Впервые показано, что выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л, в лечении которых в дополнение к «стандартной» терапии применяется МПА в режиме замещения донорской плазмой, достоверно выше выживаемости «сопоставимых» больных, получающих только «стандартную» терапию (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут, р<0,001).
Впервые установлено достоверное положительное влияние ИВЛ и НЭС кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида, которые применяются в дополнение к «стандартной» терапии, на выживаемость больных соответственно с вентиляционной и паренхиматозной ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП, осложняющими течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 10 vs 6 сут,р<0,001; 8 vs 5 сут,/?<0,01 и 11 vs 6 сут,/?<0,01).
Впервые показано, что НГ не повышает выживаемость больных с олигу-рической ОПН, которая осложняет течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут, р>0,05).
Практическая значимость.
Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся сочетанием печеночной энцефалопатии с геморрагическим синдромом, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, ги-попротромбинемией и гипопротеинемией, - определяет единые терминологические и диагностические подходы.
Общие, специальные и специализированные методы лечения осложнений печеночной недостаточности
В настоящем исследовании для лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью применялась общеизвестная «стандартная» терапия. В качестве методов лечения осложнений печеночной недостаточности применялись общий, специальные и специализированные методы интенсивной терапии (в соответствии с положениями Приказа Минздрава СССР от 11.06.1986 года № 841) - соответственно ИВЛ, МПА и НГ, а также баллонная тампонада зондом обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида (табл. 6).
Клиническая эффективность представленных выше методов лечения осложнений печеночной недостаточности по этическим соображениям не могла быть оценена на основании результатов клинических испытаний, поэтому в настоящей работе определялась по характеру влияния этих методов на выживаемость больных, что, наряду с исследованиями «снижения абсолютного и относительного рисков летального исхода», рассматривается в качестве объективного способа оценки клинической эффективности методов лечения у больных, находящихся в ОРИТ [Флетчер Р. и соавт., 1998; Hassanein T.I. et al., 2007; Williams R., 2007].
ИВЛ представляет собой общий метод интенсивной терапии, применяемый для временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания с целью обеспечения необходимого уровня насыщения венозной крови кислородом, выведения углекислоты и освобождения больного от работы дыхательной мускулатуры для снижения метаболических потребностей организма. ИВЛ способст вует перераспределению кислорода в организме и улучшает оксигенацию жизненно важных органов.
Общепринятым критерием при определении абсолютных показаний к ИВЛ, как известно, является наличие гипоксической гипоксии или гиперкапнии любого происхождения. В качестве лабораторно-инструментальных критериев оценки нарушений внутрилегочного газообмена в настоящей работе использовались результаты исследований уровней Ра02, РаС02 и Sa02. Снижение уровня Ра02 ниже 80-75 мм рт. ст., а также снижение уровня Sa02 ниже 90% и повышение уровня РаС02 выше 50 мм рт. ст. рассматривалось как свидетельство гипоксической гипоксии в связи с ОДН. Не меньшее значение при определении показаний к началу ИВЛ придавалось динамике клинической картины с учетом абсолютных величин результатов лабораторного и инструментального исследования газообменной функции легких.
В настоящем исследовании в ряду осложнений печеночной недостаточности, лечение которых требовало применения методов временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, рассматривались два клинико-патогенетических варианта ОДН: 1) вентиляционная ОДН, которая развивалась у больных с ПЭ III-IV ст. вследствие центрального угнетения дыхания на фоне отека-набухания головного мозга при печеночной коме; 2) паренхиматозная ОДН, которая развивалась у больных с печеночной недостаточностью вследствие нарушения диффузии кислорода и углекислого газа через АКМ на фоне вторичных инфильтративных патологических изменений в легких при пневмонии и/или отеке легких.
Под ОДН понималось остро возникавшее потенциально обратимое патологическое состояние, при котором максимальное напряжение компенсаторных механизмов не обеспечивало достижения нормальных уровней Ра02 и РаС02, или обеспечение последних неизбежно приводило к снижению функциональных резервов организма.
Характеристика больных с прецирротическои стадией хронических вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности
Как было указано выше, I основную группу составили 114 больных с прецирротической стадией ХВГ и ДХПН. Прижизненная диагностика прецирротической стадии ХВГ у пациентов I группы основывалась на анамнезе жизни и настоящего заболевания, эпидемиологическом анамнезе и соответствующих результатах физикального, лабораторного и инструментального обследования. В зависимости от исходов ДХПН все больные I группы были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 57 больных, перенесших осложнения печеночной недостаточности и в последующем выписанных из стационара, а 2-ю подгруппу - 57 больных, погибших от осложнений печеночной недостаточности. Прецирротическая стадия ХВГ у абсолютного большинства больных I группы (95,6%, 109/114) была подтверждена: результатами прижизненного гистологического исследования ткани печени у 52 больных, перенесших осложнения печеночной недостаточности (у больных - чрескожная пункционная биопсия печени, у 2 больных - лапароскопическая биопсия печени; 5 больных от биопсии печени отказались), результатами аутопсийных исследований у 57 больных, погибших от осложнений печеночной недостаточности.
С целью поиска признаков, которые достоверно различались у больных 1-ой и 2-ой подгрупп и которые в последующем были рассмотрены в регрессионном анализе для установления их прогностической ценности, было выполнено сравнение основных клинико-лабораторных показателей между больными этих подгрупп. Так, было установлено, что возраст больных 1-й подгруппы варьировал от 16 до 49 лет и в среднем составил 21,8+6,1 года, а возраст больных 2-й подгруппы варьировал от 30 до 63 лет и в среднем составил 29,8+8,1 года -больные 1-й подгруппы были достоверно моложе больных 2-й подгруппы (табл. 17).
Срок давности инфицирования гепатотропным вирусом и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени удалось установить только у 80% больных I группы (92/114). При этом длительность срока давности инфицирования у больных 1-й подгруппы варьирова ла от 1 года до 13 лет, в среднем составила 4,6+2,2 года, и была достоверно короче, чем у больных 2-й подгруппы, у которых она варьировала от 4 до 23 лет и в среднем составила 9,9+5,5 года. Было также установлено, что больные 1-ой и 2-ой подгрупп не различались между собой по полу и распространенности отягощающих факторов.
Сроки поступления в ОРИТ, прошедшие от момента появления первых клинико-лабораторных признаков печеночно-клеточной дисфункции, у больных 1-й и 2-й подгрупп достоверно не различались (Mann-Whitney U Test, p=0,6) и чаще всего приходились соответственно на 10-е и 12-е сут, в среднем на 10,3+7,8 vs 12,6+4,7 сут (табл. 18).
Все пациенты I группы с ДХПН поступали в ОРИТ с разной степенью угнетения сознания, что клинически проявлялось различными стадиями ПЭ. Больные 1-й подгруппы поступали в ОРИТ в целом с таким же уровнем сознания, как и больные 2-й подгруппы. Значения показателя балльной оценки уровня сознания по шкале Глазго у больных 1-й подгруппы варьировали от 9 до 13 баллов, составили в среднем 11,2+1,4 балла, и достоверно не отличались (Mann Whitney U Test, =0,2) от значений этого показателя у больных 2-й подгруппы, у которых они варьировали от 8 до 13 баллов и в среднем составили 10,9+2,3 балла. КГС при поступлении в ОРИТ среди больных с ДХПН был представлен спонтанно возникавшими гематомами мягких тканей туловища, петехиально-геморрагической сыпью на коже туловища и рецидивировавшими носовыми кровотечениями. Однако достоверных отличий в распространенности КГС между больными 1-ой и 2-ой подгрупп установлено не было. У 11 из 57 больных 2-й подгруппы (19,2%) при поступлении в ОРИТ определялся асцит. В свою очередь у больных 1-й подгруппы асцит отмечался достоверно реже (Chi-square,/? 0,01), всего в 5,2% случаев (3/57).
Гепатоинтестинальный синдром и флегмона толстой кишки
В ходе проведения исследования было замечено, что кроме ПЭ и ГРС у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН нередко развиваются функционально-органические изменения толстой кишки. Это послужило основанием для предположения о том, что дисфункция толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН носит «гепатогенный» характер.
Учитывая то, что характер вторичных функциональных расстройств толстой кишки и патоморфологических изменений в стенке толстой кишки у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ остаются мало изученными [Saoh Т. et al., 2000], мы проанализировали и сопоставили особенности клинической картины и результаты аутопсий 210 больных с цирротической стадией ХВГ, погибших от осложнений ТПН. Так, у 55,7% аутопсированных больных (117/210) имели место патологические изменения в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки. Характер этих изменений варьировал от незна чительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя (у 38 больных) до флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (у 79 больных). При сопоставлении результатов патоморфологического исследования стенки толстой кишки и особенностей клинической картины было установлено, что патологические изменения в стенке толстой кишки чаще всего клинически проявлялись расстройством моторной функции толстой кишки, появлением патологических изменений в АЖ и ухудшением общего состояния больных. На этом основании для обозначения симптомокомплекса моторной дисфункции толстой кишки, которая развивалась на фоне патологических изменений в стенке толстой кишки, был предложен термин «гепатоинтестинальный синдром» - ГИС, анатомическое содержание которого не противоречит положениям Токийской гистологической номенклатуры 1975 года.
В дальнейшем была прослежена стадийность развития патологического процесса в стенке толстой кишки, которая у абсолютного большинства больных сочеталась не только с отрицательной клинической динамикой в виде ухудшения общего состояния больных, но и с нарастанием изменений в АЖ. Так, начальная стадия патологических изменений в стенке толстой кишки микроскопически характеризовалась незначительным застойным (венозным) отеком подслизистого слоя, пролиферацией соединительнотканных и ретикулярных элементов, мелкоочаговой слабо выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией в поверхностных отделах подслизистого слоя и отсутствием лейкоцитарной инфильтрации, что определяло потенциальную обратимость этой стадии (рис. 17). Результаты прижизненного исследования АЖ у 38 пациентов с представленными на рисунке 17 патологическими изменениями стенки толстой кишки выявляли лишь незначительную лимфоцитарную или гистиоцитарную реакцию (не более 3-5 клеток в поле зрения) и отсутствие изменений «воспалительного» характера в АЖ (реакция Ривальта на наличие серомуцина была отрицательная, содержание белка не превышало 10 г/л).
Результаты бактериологического исследования АЖ у больных с начальной стадией патологических изменений в стенке толстой кишки в абсолютном большинстве случаев были отрицательными, что совпадает с данными мировой литературы по этому вопросу за последние годы [Kantarceken В. et al., 2005; Gupta N. et al, 2006; Jenkinson F., Murphy M.J., 2007; Kashani A. et al., 2008].
Для обозначения симптомокомплекса функциональной недостаточности толстой кишки, которая у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН проявлялась моторной дисфункцией в виде замедления перистальтики толстой кишки и вздутия живота, в совокупности с начальной (обратимой) стадией патологических изменений в стенке толстой кишки и отсутствием изменений воспалительного характера в АЖ, был предложен и использован термин «портальная интестинопатия».
По мере проведения исследования было установлено, что более далеко зашедшая стадия патологического процесса в стенке толстой кишки микроскопически характеризовалась наличием признаков ее начинающегося (у 45 больных) или распространенного (у 34 больных) флегмонозного (гнойного) воспаления. Этими признаками являлись выраженный отек всех слоев кишечной стенки, диффузная, нередко массивная, лейкоцитарная инфильтрация подсли-зистого слоя, иногда с участками микроабсцедирования, при отсутствии убедительных признаков первичного повреждения слизистой оболочки кишки. Массивная лейкоцитарная инфильтрация у 34 больных с распространенным флег-монозным (гнойным) воспалением стенки толстой кишки нередко переходила на мышечный слой и брыжейку кишки, иногда с поражением ее корня. Серозная оболочка характеризовалась явлениями активной пролиферации клеток ме-зотелиальной выстилки. Для обозначения указанных патологических изменений, которые определяли необратимость органического поражения стенки толстой кишки, применялся известный еще с конца 30-х годов прошлого века термин «флегмона толстой кишки» [Burke J., 1937], макроскопическая и микро скопическая картины которой представлены соответственно на рисунках 18 и 19.
Избирательность флегмонозного воспаления стенки слепой и восходящей ободочной кишок у больных с цирротической стадией ХДЗП связана с тем, что венозный отток от указанных отделов толстой кишки осуществляется по системе верхней брыжеечной вены только через воротную вену, вследствие чего затруднен. Исключительно редко флегмонозное воспаление кишечной стенки развивается в тех отделах толстой кишки, венозная кровь от которых оттекает по системе нижней брыжеечной вены не только через воротную вену, но и через нижнюю полую вену посредством прямокишечного венозного сплетения.
Прижизненно полученная АЖ у абсолютного большинства из 34 больных с распространенной флегмоной толстой кишки представляла собой гнойный экссудат. Так, количество нейтрофилов (полиморфноядерных лейкоцитов) в АЖ достигало 50-80 и более клеток в поле зрения, нередко определялись скопления нейтрофилов до 20-30 клеток и дегенеративные формы нейтрофилов, реакция Ривальта на наличие серомуцина была положительной. В АЖ определялись нити фибрина и клетки мезотелия с явлениями пролиферации разной степени выраженности, содержание белка в АЖ было не менее 10 г/л, а нередко превышало 20-25 г/л. При бактериологическом исследовании АЖ рост микроорганизмов регистрировался не более чем в 5% случаев, что совпадает с данными современной мировой литературы по этому вопросу [Chinnock В., Hendey G.W., 2007; Williams R., 2007; Castellote J. et al, 2008].
Прогностические факторы и прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами
Результаты однофакторного регрессионного анализа для 16 наиболее распространенных в медицинской практике клинических и лабораторных признаков, которые определялись у больных с ТПН при ХВГ в день их поступления в ОРИТ, представлены в таблице 31, а также на рисунках 36-48 в виде 2-х мерных статистических моделей и уравнений регрессии для независимых признаков точных значений р и регрессионных коэффициентов bh Установлено, что независимыми прогностическими факторами исходов ТПН у больных ХВГ являлись: 1) срок появления клинических признаков ухудшения клинического течения хронического заболевания печени (день обострения ХВГ), 2) количество тромбоцитов, 3) уровень креатининемии, 4) значение показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA, 5) уровень общего билирубина в сыворотке крови, 6) значение показателя прогностической модели MELD, 7) значение показателя ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, 8) значение показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh, 9) значение показателя ПИ, 10) значение показателя MHO, 11) уровень альбуминемии, 12) значение показателя ПВ и 13) значение показателя индекса оксигенации Pa02/Fi02.
Многие из перечисленных прогностических факторов печеночной недостаточности у больных с циррозами печени хорошо известны и уже были описаны в литературе [Shakil А.О., 2005; Selcuk Н. et al., 2007; Spadaro A. et al., 2007]. Однако зависимость исходов ТПН от значения индекса оксигенации РаОгЯпОг, а также значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ была установлена впервые. Следует также указать на отсутствие взаимосвязи исходов ТПН с уровнем активности АлАТ в сыворотке крови и возрастом больного.
Из числа 13 перечисленных прогностических факторов исходов ТГШ можно выделить 1 клинический показатель (срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции до момента поступления в ОРИТ), 8 лабораторных показателей (уровни альбумина, общего билирубина, креатинина и протромбинового индекса, значения показателей протромбиново-го времени и международного нормализованного отношения, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PaC /FiC ), 3 клинико-лабораторных признака (значения показателей балльных оценок тяжести цирроза печени по Child-Pugh, тяжести общего состояния по SOFA и прогностической модели MELD), а также такой впервые выявленный признак, как значение показателя ЛДА в 1 -е сут лечения ОРИТ.
Следует отметить, что только 5 из 13 прогностических факторов (уровни альбумина, общего билирубина, протромбинового индекса, протромбинового времени и международного нормализованного отношения) позволяют косвенно оценить состояние различных печеночно-клеточных функций, в то время как последний признак (значение показателя лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИТ), основанный на вычислении объема лечебно-диагностических вмешательств и манипуляций, отражает «потребность» больного в медицинской помощи, обусловленную тяжестью его состояния в момент поступления в ОРИТ.
В дальнейшем был выполнен многофакторный нелинейный регрессионный анализ, результаты которого позволили определить различные сочетания наиболее распространенных в медицинской практике клинических и лабораторных показателей, которые определялись у больных с ТПН при ХВГ в момент их поступления в ОРИТ и явились независимыми прогностическими факторами исходов ТПН. Это позволило получить 3-х мерные статистические модели и уравнения регрессии (рис. 49-56) для прогнозирования исходов ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ.
Полученные 3-х мерные статистические модели и уравнения регрессии позволяют прогнозировать исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ в зависимости от сочетаний следующих клинических и лабораторных признаков: 1) значения показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh и дня появления первых признаков обострения ХВГ (рис. 49), 2) значений показателей ЛДА в 1-е сут лечения больного в ОРИТ и прогностической модели MELD (рис. 50), 3) уровней альбумина и общего билирубина в сыворотке крови (рис. 51), 4) значения показателя MHO и уровня альбумина в сыворотке крови (рис. 52), 5) значения показателя MHO и уровня общего билирубина в сыворотке крови (рис. 53), 6) уровней общего билирубина и креатинина в сыворотке крови (рис. 54), 7) значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по шкале SOFA и тяжести цирроза печени по Child-Pugh (рис. 55), 8) значения показателя ПИ и уровня общего билирубина в сыворотке крови (рис. 56). На рисунке 49 представлены уравнение регрессии и 3-х мерная статистическая модель для прогнозирования исходов ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ, в которой в качестве независимого прогностического фактора (р 0,0001), установленного в многофакторном нелинейном регрессионном анализе, рассматривалось сочетание таких признаков, как значение показателя Child-Pugh и день появления признаков обострения ХВГ в момент поступления в ОРИТ. Прогностическая модель, представленная на рисунке 49, позволяет прогнозировать, что если у больного при поступлении в ОРИТ значение показателя Child-Pugh превышает 13 баллов, а срок появления первых признаков обострения ХВГ - 20-е сутки, то вероятность наступления летального исхода достигает 98%. В том случае, если больной поступает в ОРИТ в течение первых 5 сут после появления первых признаков обострения ХВГ и значение показателя Child-Pugh у больного не превышает 10 баллов, то вероятность наступления летального исхода составляет менее 30%.
