Введение к работе
Актуальность проблемы Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, что в первую очередь, связано со стабильно высокой и растущей заболеваемостью.
В Российской Федерации за последние 30 лет показатель заболеваемости вырос в 3 раза и составляет около 400 тыс. больных ВП в год. Однако истинная заболеваемость по расчетным данным значительно выше и достигает 14-15 [Чучалин А.Г., 2006]. В структуре бронхолегочных заболеваний в Российской Федерации пневмонии занимают 3-е место [Козлов Р.С., 2005; Ноников В.Е., 2004].
Показатель летальности у госпитализированных пациентов с тяжелой формой заболевания варьирует от 14 до 40% и существенно возрастает среди больных старше 60 лет [Мухина М.А., 2006]. По данным ряда авторов, увеличивается число форм заболевания с тяжелым и затяжным течением, нередкими осложнениями пневмонии становятся плевриты, абсцедирование, острая дыхательная недостаточность, инфекционно-токсический шок и другие [Авдеев С.Н., 2002]. У каждого 3-4-го больного ВП болезнь принимает затяжное течение [Белоусов Ю.Б., 2001; Сильвестров В.П., 2005; Синопальников А.И., 2002, 2010].
Одной из ведущих причин осложненного и затяжного течения пневмонии в настоящее время является изменение иммунологической реактивности организма [Караулов А.В.,2002; Гельцер Б.И., 2005]. Вместе с тем, характер нарушений в системе иммунитета на отдельных этапах воспалительного процесса, факторы межклеточного взаимодействия изучены недостаточно полно и трактуются неоднозначно.
Остаются неясными отдельные звенья этиопатогенетических механизмов заболевания. В частности, не изучена взаимосвязь факторов патогенности микроорганизмов, таких как бактериальный эндотоксин, с системным воспалительным ответом организма, его компонентами, в том числе цитокинами при пневмонии.
Исследования системной эндотоксинемии, её роли в системе иммунитета в целом, а также антиэндотоксиновой защиты при ВП, носят фрагментарный, и нередко противоречивый характер [Агаджанян В.В, 2006; Masia M., 2004; Lee Y.-L., 2009].
Не определена роль антиэндотоксиновой защиты в патогенезе тяжелого и осложненного течения заболевания, не изучено влияние составляющих её факторов на течение и исходы внебольничной пневмонии.
Важной проблемой является разработка рациональной этиотропной терапии на фоне постоянно развивающейся антибиотикорезистентности микроорганизмов [Козлов Р.С., 2006; Рачина Л.С., 2009 и др.], лечение с учетом особенностей иммунологического ответа организма [Новиков Ю.К., 2004; Осипов М.Ю., 2007 и др.]. Недостаточно разработаны вопросы патогенетической терапии, в том числе дезинтоксикационной, обоснованной и эффективной иммунокоррекции.
В этой связи является актуальным дальнейшее изучение этиопатогенетических аспектов заболевания и иммунных нарушений, приводящих к тяжелому и осложненному течению внебольничной пневмонии, что позволит обосновать принципы патогенетической, иммунокорригирующей терапии, направленной на регуляцию и устранение выявленных изменений.
Цель исследования
Обоснование этиопатогенетического значения системной микробной эндотоксинемии, факторов антиэндотоксиновой защиты в формировании иммунного ответа при внебольничной пневмонии и оптимизация иммунокорригирующей терапии при тяжелых и осложненных формах заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить клинико-этиологические особенности внебольничной пневмонии в условиях городского стационара с применением комплекса современных микробиологических методов исследования.
-
Выявить зависимость клинического течения внебольничной пневмонии и иммунологической реактивности от этиологических факторов – вида возбудителя и уровня бактериальной, липополисахарид-обусловленной эндотоксинемии
-
Определить особенности иммунной реактивности при различных формах ВП и оценить роль иммунологических нарушений в развитии различных клинико-морфологических вариантов заболевания
-
Разработать клинико-иммунологические критерии тяжелого и осложненного течения заболевания
-
Установить характер взаимодействия между факторами иммунного ответа, - цитокинами и системой антиэндотоксиновой защиты организма, его влияние на течение заболевания.
-
Расширить показания для применения полиоксидония при инфекциях нижних дыхательных путей. Разработать основные показания к иммунокоррекции и схемы применения полиоксидония при тяжелых формах внебольничной пневмонии и осложнениях, обосновать возможности иммунокоррекции больных с острыми постпневмоническими абсцессами.
-
Оценить влияние комплекса базисной терапии и полиоксидония на клинико-иммунологические характеристики заболевания и отдаленные результаты лечения.
Научная новизна исследования
Впервые определена связь системной эндотоксинемии и активации антиэндотоксиновых белков (липополисахаридсвязывающего белка - LBP и антител к core- региону липополисахарида) с этиологическими факторами заболевания, сопряженность этих факторов с течением внебольничной пневмонии, степенью тяжести ВП и объемом поражения легочной ткани.
Впервые разработаны и внедрены иммунологические критерии тяжелого и осложненного течения ВП с учетом состояния системной бактериальной эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты, особенностей иммунного ответа, являющиеся показанием для иммунокоррекции: снижение показателей фагоцитоза (фагоцитарного индекса и числа), натуральных киллеров CD16+/CD56+; CD4+ - Т-хелперов, CD19+- В-лимфоцитов, HLA-DR+(антигенов главного комплекса гистосовместимости 2-го класса); иммуноглобулинов классов G, при одновременном многократном увеличении уровней сывороточных провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8, TNF-, на фоне значительного снижения содержания IL-4.
Впервые показано диагностическое значение альвеомуцина (муцинового антигена) в качестве маркера альвеолярного воспаления, дополнительного критерия оценки степени тяжести и объема воспалительной инфильтрации легочной ткани и этиологической характеристики заболевания.
Расширены показания к применению полиоксидония при инфекциях нижних дыхательных путей, обоснована клинико-иммунологическая эффективность применения препарата при тяжелой и осложненной форме внебольничной пневмонии в ранних сроках заболевания и у больных с острыми постпневмоническими абсцессами.
Выявлены новые аспекты иммуномодулирующей активности полиоксидония, в частности влияние на динамику субпопуляций Т-лимфоцитов и провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-a.
Научно-практическая значимость работы
Полученные клинические и аналитические данные дополняют и углубляют представление об этиологии и иммунопатогенезе внебольничной пневмонии, обосновывают значение бактериальной эндотоксинемии и системы антиэндотоксиновой защиты в формировании иммунологических нарушений при тяжелых формах заболевания.
Предложенный способ определения показателей системной эндотоксинемии - липополисахарида (ЛПС) и показателей антиэндотоксиновых антител, липополисахаридсвязывающего белка LBP, иммуноглобулина G к core-региону липополисахарида грамотрицательных бактерий в комплексе с микробиологическими методами (сочетание бактериологического, серологического и молекулярно-биологического методов), позволит усовершенствовать этиологическую диагностику внебольничной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями.
Программа иммунологического обследования больных пневмонией, включающая количественное определение сывороточного альвеомуцина, С-реактивного протеина (СРБ), показателей фагоцитоза, натуральных киллеров, маркеров активации, популяций и субпопуляций лимфоцитов, содержания иммуноглобулинов, ЦИК, цитокинов, может быть использована для характеристики адекватности иммунного ответа. Отдельные показатели данного алгоритма: уровень сывороточного альвеомуцина, СРБ; значения CD16+/56+, HLA-DR+, CD4+; IL-4, IL-6, IL-8, TNF- в крови, - рекомендованы в качестве дополнительных критериев оценки степени тяжести заболевания.
Иммунологический мониторинг больных ВП по предложенной программе позволяет выявлять больных с вторичными иммунодефицитами с целью своевременной патогенетической коррекции.
В практику здравоохранения внедрена схема иммуномодулирующей терапии полиоксидонием, которая может быть использована для комплексной патогенетической терапии больных со среднетяжелыми, тяжелыми и осложненными формами заболевания (патент РФ№2375060 «Способ комплексной терапии внебольничной пневмонии» от 23 июня 2008г).
Внедрение результатов исследования в практику
Комплекс диагностических и иммунотерапевтических мероприятий, представленный в диссертации Г.А. Мавзютовой внедрен в работу терапевтических отделений городских больниц №5, 18, 21, торакального отделения клиники Башгосмедуниверситета (БГМУ).
Основные результаты работы, касающиеся вопросов патогенеза, методов диагностики и лечения внебольничной пневмонии, её осложнений, представлены в 2-х учебных пособиях (под грифом УМО России) и внедрены в учебный методический процесс кафедры факультетской терапии БГМУ. Изданы клинические рекомендации для врачей, посвященные вопросам иммунокоррекции, утвержденные МЗ Республики Башкортостан (2010 г.).
Положения, выносимые на защиту
-
Клиническое течение, степень тяжести и осложнения внебольничной пневмонии определяются видом возбудителя, факторами патогенности микроорганизмов (экзо- и эндотоксинами), в частности липополисахаридом грамотрицательных бактерий, вызывающим комплекс иммунологических нарушений в системе фагоцитоза, комплемента, недостаточность натуральных киллеров, нарушения окислительно-восстановительных процессов в нейтрофилах, активацию острофазовых белков (СРБ, альвеомуцина), подавление Т-клеточного ответа, снижение уровня антител (IgG), нарушение элиминации иммунных комплексов.
-
Одним из важных патогенетических механизмов измененной иммунологической реактивности при пневмонии является активация гуморальной антиэндотоксиновой защиты (липополисахаридсвязывающего белка и антител – IgG к core-региону ЛПС), приводящая к дефектам межклеточного взаимодействия (цитокиновому дисбалансу), усилению провоспалительных и альтеративных механизмов в легочной ткани.
-
Тяжелое, осложненное течение внебольничной пневмонии, сопровождающееся отсутствием адекватного иммунного ответа, является показанием для назначения в ранние сроки заболевания (5-7 день болезни) иммуномодулирующей терапии полиоксидонием по 6мг внутримышечно №5, через день, в комплексе с антибактериальными препаратами.
-
Применение полиоксидония в комплексе с базисной терапией при тяжелой форме пневмонии по предложенной схеме обусловливает положительные клинико-иммунологические эффекты, проявляющиеся активацией клеточных механизмов иммунитета - естественных киллеров, фагоцитоза, Т-лимфоцитов, и устранением цитокинового дисбаланса, что приводит к ускоренному (в среднем на 2 дня) и полному разрешению синдромов воспаления и поражения легочной ткани.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы представлены на II Международном конгрессе «Иммунитет и болезни» (Москва, 2007), XIII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубаи, 2008), II национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), IV Национальном Конгрессе терапевтов, XX Cъезде Российских терапевтов, (Москва, 2009), на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), IV конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Уфа, 2005), на I съезде терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008), Республиканской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия внутренних органов» (Уфа, 2004), конференции ученых РБ, посвященной Году 450-летия Единства Башкортостана и России (Уфа, 2007).
Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании проблемной комиссии по специальности «Внутренние болезни» и кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол №1 от 12 марта 2010 г.)
Диссертация апробирована 17 марта 2010г. на заседании Объединенного диссертационного Совета ДМ 208.006.05 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол №2 от 17 марта 2010 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 33 научных работы, в том числе 10 в журналах, включенных в перечень рецензируемых и рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 учебных пособия (с грифом УМО РФ). Новизна исследования подтверждена патентом РФ № 2375060 «Способ комплексной терапии внебольничной пневмонии» от 23 июня 2008 г.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 241 страницах, содержит 24 таблицы и 27 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (одна глава), главы «Материалы и методы исследований», собственных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 374 источника (206 отечественных авторов и 168 зарубежных).
