Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Проблема внебольничной пневмонии (ВП) остается одной из наиболее актуальных в современной медицине (Infectious disease society of America I American Thoracic Society consensus guidelines on the management of Community-acquired pneumonia in adults. L. Mandell et al. Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 44. P. S27-S72.). Это обусловлено высокими показателями заболеваемости и смертности при ВП, сложностями в лечении больных (Внебольничная пневмония у взрослых: практическое пособие по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей. А.Г. Чу-чалин и соавт. М., 2010. 106 с). Результаты проведенных исследований свидетельствуют об изменении характера течения ВП, частом развитии осложнений и росте летальности при этом заболевании (Elderly patients with community-acquired pneumonia: optimal treatment strategies. U. Thiem, H.J. Heppner, L. Pientka. Drugs Aging. 2011. Vol. 28, № 7. P. 519-537). До настоящего времени затруднена этиологическая верификация ВП, остается низким уровень ее клинической и рентгенологической диагностики (Иванчик Н.В. и соавт. Этиология фатальной внебольничной пневмонии у взрослых. Пульмонология. 2008. № 6. С. 53-58). Вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшего совершенствования лечебных и диагностических мероприятий при этом заболевании.
В настоящее время важное значение в патогенезе неспецифических заболеваний легких (НЗЛ) придается процессам свободнорадикального окисления (СРО): генерации активных форм кислорода (АФК) фагоцитирующими клетками и перекисному окислению липидов (ПОЛ) (Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания. Пульмонология. 2012. № 1. С. 5-10). В легких имеются все условия для развития оксидативного стресса: орган непосредственно контактирует с кислородом атмосферного воздуха, ткань легких содержит высокие концентрации ненасыщенных жирных кислот, являющихся субстратом ПОЛ, альвеолярные макрофаги присутствующие в дыхательных путях вырабатывают в процессе фагоцитоза АФК (Redox Control of Asthma: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities. A.A. Suzy, С Serpil, С Erzu-rum. Antioxid Redox. Signal. 2010. Vol. 12, № 1. P. 93-124).
Нарушение состояния равновесия между образованием АФК и их устранением может определять характер течения заболевания. При избыточной продукции АФК повреждают окружающие ткани, инициируют ПОЛ, способствуют развитию воспалительного процесса с высокой степенью активности (Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. Под ред. Е.Б. Меньшиковой, В.З. Ланкина, Н.К. Зенкова. М.: Слово, 2006. 556 с). Напротив, недостаточное образование метаболитов кислорода, обладающих бактерицидным действием, может привести к хронизации воспалительного процесса (Зенков Н.К. и соавт.
Механизмы активизации макрофагов. Успехи современной биологии. 2007. Т. 127, № 3. С. 243-256). Кроме того, процессы СРО могут участвовать в патогенезе НЗЛ оказывая непосредственное влияние на состояние иммунной системы. У больных ВП нарушение продукции АФК и расстройства иммунитета являются факторами неблагоприятного течения заболевания (Жаворонок Т.В. Влияние окислительного стресса на ре доке-состояние и реализацию апоптоти-ческой программы нейтрофильных лейкоцитов периферической крови. Фундаментальные исследования. 2007. № 12. С. 383-383).
Таким образом, при ВП представляется патогенетически оправданным использование лекарственных препаратов корригирующих состояние СРО и устраняющих иммунологические нарушения.
Эффективным средством коррекции иммунодефицитных состояний при различных воспалительных заболеваниях является иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения - иммуновенин (ФГУП НПО «МИКРОГЕН», Россия) (Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения. Под ред. М.М. Алсынбаева, Ю.А. Медведева, М.М. Туйгунова. Уфа, 2006. ПО с). Данный препарат представляет собой иммунологическую фракцию, выделенную из плазмы крови здоровых доноров. Активным компонентом иммуновенина являются иммуноглобулины, обладающие свойствами антител различной специфичности. Установлена способность иммуноглобулинов для внутривенного введения корригировать продукцию иммуноглобулинов, модулировать активность фагоцитирующих клеток, регулировать образование субпопуляций лимфоцитов (Human intravenous immunoglobulin for experimental streptococcal toxic shock: bacterial clearance and modulation of inflammation. S. Sriskandan et al. J. Antimicrob. Chemother. 2006. Vol. 58, № 1. P. 117-124). Сведения о влиянии иммуновенина на процессы СРО носят единичный характер, механизмы его лечебного действия требуют уточнения.
Исходя из вышеизложенного, представляется актуальным изучение состояния процессов СРО и иммунологической реактивности у больных ВП, оценка эффективности использования иммуновенина в комплексной терапии заболевания.
Цель исследования. Оценить состояние процессов свободнорадикального окисления и иммунологической реактивности у больных внебольничной пневмонией, обосновать использование иммуновенина в их комплексной терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности генерации активных форм кислорода в крови больных внебольничной пневмонией.
-
Изучить состояние иммунологической реактивности у больных внебольничной пневмонией во взаимосвязи с процессами генерации активных форм кислорода.
-
Исследовать влияние иммуномодулятора внутривенного иммуноглобулина - иммуновенина на генерацию активных форм кислорода в крови больных внебольничной пневмонией in vitro.
-
Оценить влияние иммуновенина на продукцию активных форм кислорода в крови и показатели иммунологической реактивности больных внебольничной пневмонией.
-
Оценить эффективность применения иммуновенина в комплексной терапии больных внебольничной пневмонией.
Методология и методы исследования. В исследование были включены 96 больных внебольничной пневмонией в возрасте от 20 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении клинической больницы №21 г. Уфы в период с 2008 по 2011 гг. Из них женщин - 42 (43,7%), мужчин -54 (56,3%), средний возраст пациентов составил 42,5±13,6 лет. Из исследования исключались больные, имевшие в анамнезе ХОБЛ, бронхиальную астму, атопию и аллергический ринит, онкологические заболевания, сопутствующие хронические заболевания в фазе обострения, застойной сердечной недостаточностью, пациенты, принимавшие в течение предшествующего года иммуномодулирующие препараты. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст 44,1±11,3 лет).
Для решения поставленных цели и задач исследования в первые дни госпитализации больных в стационар и перед их выпиской проводили клинико-лабораторные, иммунологические, инструментальные, рентгенологические исследования, регистрировали люминолзависимую хемилюминесценцию цельной крови.
Исследование одобрено экспертным советом по биомедицинской этике при ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора. Для реализации поставленных задач и цели исследования были использованы высокоинформативные, современные методы диагностики. Изложенные в диссертации результаты, научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на хорошем анализе проведенных клинических и экспериментальных исследований. Количество обследованных больных, объем исследований и методы статистической обработки позволили автору достигнуть достоверных результатов.
Основные положения диссертационной работы представлены на 8-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода и методы интенсивной терапии в медицине» (Нижний Новгород, 2009); на 8-ой Международной конференции «Биоантиок-сидант» (Москва, 2010); на 18 Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на 19-, 21- и 22-м Национальном конгрессе по болезням орга-
нов дыхания (Москва, 2009; Уфа, 2011; Москва 2012); на 18-, 20-, 21-, 22-х Европейском респираторном конгрессе (Берлин, Германия, 2008; Барселона, Испания, 2010; Амстердам, Нидерланды, 2011; Вена, Австрия 2012).
Личный вклад соискателя в получении научных результатов изложенных в диссертации состоит в том, что проведение всех исследований, обзор литературы, обработка и интерпретация клинических, лабораторных, инструментальных данных, статистическая обработка результатов, подготовка основных публикаций по диссертационной работе выполнены лично автором.
Положения, выносимые на защиту:
-
У больных внебольничной пневмонией течение заболевания сопровождается нарушением продукции активных форм кислорода в крови и расстройствами иммунитета, что требует использования в комплексе лечения препаратов корригирующих процессы свободнорадикального окисления и иммунологическую реактивность.
-
Иммуномодулятор иммуновенин обладает способностью корригировать продукцию активных форм кислорода в крови больных внебольничной пневмонией in vitro.
-
Включение иммуномодулятора иммуновенина в комплексную терапию больных внебольничной пневмонией способствует нормализации клинико-лабораторных показателей, уменьшению выраженности эндотоксикоза, корригирует продукцию АФК в крови.
-
Применение иммуновенина у больных внебольничной пневмонией стимулирует клеточный иммунитет, устраняет дисбаланс иммуноглобулинов, нормализует фагоцитарную активность нейтрофилов крови, улучшает показатели цитокинового статуса.
-
Использование метода регистрации хемилюминесценции крови у больных ВП представляет дополнительную информацию об особенностях генерации АФК у пациентов, позволяет оценить эффективность применения иммуновенина в их комплексной терапии.
Научная новизна. Представлена характеристика взаимосвязей показателей процессов свободнорадикального окисления и иммунологической реактивности у больных внебольничной пневмонией. На основании проведенного исследования выделены группы больных с высокими и низкими значениями генерации активных форм кислорода в крови и установлена зависимость от них характера иммунологических нарушений.
Впервые в эксперименте in vitro исследовано влияние иммуновенина на процессы свободнорадикального окисления в крови больных внебольничной пневмонией. Показано, что иммуновенин in vitro корригирует продукцию активных форм кислорода в крови.
Патогенетически обоснована целесообразность и дана оценка эффективности использования в комплексной терапии больных ВП отечественного им-муномодулятора - иммуновенина. Установлено, что включение ИВ в комплексное лечение больных ВП корригирует продукцию АФК в крови, способствует более быстрому и полному разрешению воспалительного процесса в легких, улучшению клинико-лабораторных показателей, уменьшению выраженности эндотоксикоза.
Впервые показано, что у больных внебольничной пневмонией иммунове-нин оказывает положительное влияние на состояние иммунологической реактивности: модулирует клеточное звено иммунной системы и фагоцитарную активность нейтрофилов крови, устраняет дисбаланс иммуноглобулинов, нормализует показатели цитокинового статуса, тем самым способствует улучшению клинической картины заболевания.
Показано, что использование иммуновенина у больных внебольничной пневмонией, позволяет повысить эффективность проводимого лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленное в работе наличие взаимосвязи между нарушением продукции АФК в крови и состоянием иммунного статуса у больных ВП позволяет оптимизировать подходы к иммунокорригирующей терапии и повысить ее эффективность.
Расширены показания к применению иммуновенина, патогенетически обоснована целесообразность использования препарата у больных внебольничной пневмонией в составе комплексной терапии для повышения эффективности проводимого лечения.
Метод регистрации хемилюминесценции цельной крови может быть использован для оценки особенностей генерации АФК в крови больных ВП, осуществления мониторинга иммунокорригирующей терапии.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы апробированы и внедрены в практику городских клинических больниц № 3, № 13, №21, поликлиники №47 г. Уфы, в педагогическую практику кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.
Публикации. Автором опубликована 41 научная работа, из них по теме диссертации - 18 работ общим объемом 30 печатных страниц, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК для опубликования результатов научных работ, а также 5 работ в зарубежных научных изданиях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 16 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает в себя ссылки на 119 отечественных и 119 зарубежных авторов.
