Введение к работе
Актуальность исследования:
Сосудистые осложнения сахарного диабета (СД) стоят на первом месте среди причин ранней инвалидизации и смертности больных СД, и являются проблемой, актуальность которой растет с каждым годом (Балаболкин М.И. и др., 2000, Анциферов М.Б., 2005, С.А. Шестакова и соавт., 2005 ) . По данным экспертов ВОЗ, продолжительность жизни больных при развитии диабета в детском возрасте составляет в среднем 30 лет от момента выявления заболевания, при СД 2 типа — 70% от продолжительности жизни здоровых людей (Аметов А.С., 1994). По данным зарубежных исследователей у больных, страдающих СД летальность вследствие инфаркта миокарда в возрасте 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у лиц того же возраста, но не страдающих диабетом (Framing-ham study, 1993). Риск ампутаций по поводу заболеваний периферических сосудов у больных СД значительно выше, чем у здоровых людей. Более 40% не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей (Дедов И.И. и др., 2001, Неймарк М.И., Калинин А.П., 2000, Дибиров М.Д. 2003 ). У 40-45 % больных СД развивается диабетическая нефропатия, которая является основной причиной смертности больных с СД 1 типа (Шестакова М.В. и др, 2000 г., Gri-maldi A, Heurtier А., 1999).
Из этого следует, что проблема СД превратилась в проблему сосудистой патологии: судьбу и прогноз, трудоспособность и качество жизни больного определяют ангиопатии. Хотя компенсация углеводного обмена не предотвращает развития и прогрессирования тяжелых осложнений, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия, поражение сердечно-сосудистой системы, исследованиями последних лет было доказано, что появление клинических признаков ангиопатии находится в прямой зависимости от уроня гликемии и качества компенсации диабета (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 2003, Жидков C.A., 2003, Шестакова M. В., Кошель Л. В., 2006).
В основе диабетической ангиопатии лежит хроническая гипергликемия. Ее повреждающее воздействие на микроциркуляторное русло происходит за счет активации биохимических процессов, таких как неферментативное гликози-лирование белков, полиоловый путь метаболизма глюкозы, прямая глюкозоток-сичность. При этом продукты реакции необратимо связываются с белками сосудистой стенки (Аметов А.С., 2001, Балаболкин М.И.,2000). Это изменяет их структуру с одной стороны, а с другой - меняет их свойства, что приводит к синтезу протеогликанов с измененной структурой. При прогрессировании процессов происходит изменение структуры базальной мембраны. В норме она имеет отрицательный заряд, который обеспечивается сульфогруппами гликозаминоглика-нов (ГАГ), в частности, гепарансульфата, входящих в состав протеогликанов (Hamman R.F.,1997). При сахарном диабете содержание гепарансульфата в базальной мембране сосудов снижается за счет деградации компонентов соедини-
тельной ткани и увеличения выхода в кровеносное русло сульфатированных форм ГАГ, что приводит к потере отрицательной заряженности базальної! мембраны. Кроме того, в стенку сосуда откладываются гликозамины с измененной структурой. В результате повышается проницаемость сосудов, усиливается пролиферация гладкомышечных и мезангиальных клеток, увеличивается матрикс соединительной ткани. Появление в сосудистом русле ГАГ с измененной структурой приводит к патологическим иммунным реакциям и вызывает антителооб-разовашіе к ним (Расовский Б. Л., 1999, Салтыков Б.Б., 2000).
Развитие и прогрессирование ангиопатий происходит и при других заболеваниях, прежде всего при артериальной гипертензии (АГ). Повышение артериального давления увеличішает интенсивность механического воздействия на эндотелий, активирует его тромботический потенциал, вазомоторные констрик-торные механизмы, усиливает экспрессию адгезивных молекул, образование митогенов, факторов роста, цитокинов, увеличивает проницаемость сосудистой стенки для окисленной формы лштопротеидов низкой плотности (Жиляев С.Ю., 2002, Верещагин Н.В., 2004). Вследствие этих процессов происходит стимуляция гладкомышечных клеток артерий, изменяется состав межклеточного матрикса (увеличивается количество коллагена, уменьшается — эластина), что в конечном итоге приводит к его гипертрофии и гиперплазии. Указанные нарушения мета-бошгзма соединительной ткани играют важную роль в процессе ремоделирова-ния сосудов приАГ.
К сожалению, до настоящего времени не разработаны методы, позволяющие выявлять сосудистые поражения на доклинической стадии. Как известно, в диагностике диабетической микро- и макроангиопатии ведущую роль играют инструментальные методы, такие как фундоскопия, ЭКГ, Эхо-КГ, доппле-рография сосудов, исследование сосудистой жесткости. Что касается лабораторных методов, то они информативны в плане диагностики клинических стадий ангиопатий, в частности, 3 стадии нефропатии по Mogensen.
Вместе с тем, учитывая универсальность поражения при ангиопатий сосудов разного калибра и строения, а также единство патогенетических механизмов, существует необходимость разработки лабораторных маркеров диабетической ангиопатий, объективно отражающих повреждение сосудистой стенки и коррелирующих с тяжестью сосудистых осложнений.
В современной литературе имеются публикации, подтверждающие изменения уровня полисахаридов в крови пациентов с СД, а также изменения их экскреции с мочой. При этом следует подчеркнуть, что, несмотря на важную роль нарушешгіі метаболизма соединительной ткани в патогенезе диабетической ангиопатий, до настоящего времени не проводилось исследований, направленных на оценку количественного содержания сульфатированных ГАГ в крови больных сахарным диабетом. Этот аспект представляется чрезвычайно важным не только с патогенетических позиций, но и в связи с возможностью практического использования для ранней и объективной диагностики сосудистых поражений, а также оценки их тяжести.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является повышение качества диагностики и уточнение патогенеза диабетической ангиопатии на основании оценки лабораторных признаков поражения сосудистой стенки с помощью количественного определения сульфатированных ГАГ (с-ГАГ) сыворотки крови.
Задачи исследования:
-
Провести анализ частоты и характера хронических осложнений СД, в том числе диабетической ангиопатии в исследуемой группе больных СД.
-
Разработать метод лабораторной диагностики диабетической ангиопатии путем определения количественного содержания с-ГАГ в сыворотке крови пациентов СД.
-
Провести сравнительный анализ количественного содержания уровня с-ГАГ в сыворотке крови у больных СД, АГ и здоровых лиц.
-
Оценить частоту обнаружения повышенного содержания с-ГАГ в крови больных СД в сравнении с больными АГ и здоровыми лицами.
-
Выполнить анализ взаимосвязи уровня с-ГАГ в сыворотке крови у пациентов с СД 1 и 2 типа и степени тяжести заболевания, его длительности, а также особенностей и выраженности сосудистых поражений.
-
Провести корреляционный анализ между уровнем с-ГАГ сыворотки крови пациентов с СД и общепринятыми показателями, отражающими течение и тяжесть СД.
Научная новизна исследования:
Впервые было проведено количественное определение уровня с-ГАГ в сыворотке крови у больных СД 1 и 2 типа для диагностики диабетической ангиопатии. Впервые было обнаружено значительное повышение уровня с-ГАГ в сыворотке крови у пациентов с СД по сравнению с группой здоровых лиц, а также по сравнению с пациентами с АГ. Установлено, что повышенное содержание с-ГАГ имеет место у 91% больных СД.
Впервые проведен анализ зависимости повышения уровня с- ГАГ от наличия и выраженности клинических признаков ангиопатии. Впервые выявлено то, что степень повышения уровня с-ГАГ в сыворотке крови зависит от тяжести и распространенности поражения сосудистого русла.
Впервые проведен корреляционный анализ уровня с-ГАГ и некоторых лабораторных показателей, таких как Hbalc, ПТИ, холестерин крови, протеину-рия, а также среднего артериального давления. Впервые выявлено, что между уровнем с-ГАГ в сыворотке крови пациентов с СД отмечается корреляция высокой степени с Hbalc, уровнем среднего АД, корреляция умеренной степени с уровнем холестерина, среднесуточной гликемией, протеинурией.
Впервые разработан метод лабораторной диагностики диабетической ангиопатии на ранних, доклинических стадиях путем количественного определения уровня с-ГАГ в сыворотке крови пациентов с СД.
Практическая значимость работы.
Практическая значимость настоящего исследования заключается в повышении качества диагностики диабетической анпюпатии. Установлено, что повышение уровня с-ГАГ в сыворотке крови пациентов с СД отмечается задолго до выявления клинических признаков анпюпатии. Это позволяет рекомендовать количественное определение уровня с-ГАГ сыворотки крови как метод лабораторной диагностики диабетической анпюпатии на ее доклинических стадиях, а также как способ объективной оценки тяжести СД.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При СД 1 и 2 типа выявлены нарушения метаболизма мукополисахаридов, заключающиеся в повышении уровня с-ГАГ в сыворотке крови, превышающие уровень с-ГАГ у пациентов с АГ и у здоровых лиц.
-
Степень повышения уровня с-ГАГ при СД 1 и 2 типа зависит от длительности заболевания, тяжести диабета, наличия и клинических форм хронических осложнений.
-
Наиболее выраженное повышение с-ГАГ в крови происходит при тяжелой форме СД 2 типа и у пациентов, имеющих сочетание микро- макроанпюпа-тии.
-
Степень повышения уровня с-ГАГ в крови больных с СД коррелирует с уровнем гликемии, гликозилированным гемоглобином, холестерином, протеину-рией, коагулограммой, повышением АД, что свидетельствует о возможности использования разработанного метода для объективной диагностики диабетической анпюпатии, а также для оценки качества проводимой терапии.
Апробация работы.
Результаты исследования представлены на X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград. 2005г, Научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологій! его коррекции», Волгоград. 2005г., I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока., Новосибирск. 2005г., Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итога и перспективы» (''Young people and Science: Results and Perspective"), Саратов 2006, Втором национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2007.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, их которых 4 публикации в материалах Всероссийских и региональных научных конференций, 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.
Внедрение в практику.
Разработанный метод лабораторной диагностики диабетической ан-гиопатии путем количественного определения с-ГАГ сыворотки крови в качестве дополнительного метода обследования пациентов с СД используется в лечебных учреждениях г. Волгограда: МУЗ клиническая больница № 4 и МУЗ клиническая больница № 7.
Объем п структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, части первой - обзора литературы и второй - собственных исследований, которая представлена 4 главами: клиническая характеристика включенных в исследование больных, методы исследования, 2 главы, содержащие результаты собственных исследований, а также обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Диссертация изложена на - 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками, диаграммами. Библиографический указатель состоит из - 239 источников, из них 77 источников отечественной и 162 зарубежной литературы.
