Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Заболевания пзчеяц продолжают доииниро-вать оради патологии желудочно-кишечного тракти, занимая 2-4 иеото по частота случаев госпитализации и вцходят на I ииото среди различных причин утрати трудоспособности населения в возраста 20-60 лат (Логинов А.С, Блок Ю.іі.,I987;Franken P. , 1983). Ежегодно от цирроза'печени в unpe уииравт около ЗиОООО человек ( Haha Е, е.а., I960). Прогрессируйте рост за-(Зодезаеиосги и лзтальноота от хронических дифузних ааоодевапии печени слуаит спшудон для их Золее глуоишго и разностороннего изучения.
Несиотрл на значительные достиаеиия в исследовании апологии и патогенеза ХДЗП, разработку новьи истодов диагностики и терапии, кногче вопроси остаются еце до конца ни изученными.
Клиника до настоящего вреиещ. не располагает доступніші ц , достаточно адекватними иатодаии, позволении судить о нарушениях печеночной кикроциркуляции, с которыми взаимосвязаны и зза'ішооо'уоловлг :ц аортальная гипортензия и эзо|агогастралыше кровотечения (Ііакаравнч И.А., 1979). РаслиГ.роика иеханизиов, участауи,их в формировании реологических ицруланий печеночно-воротного кровотока, обоснование роли портального гипертонического криза и разработка критериев его диагностики, позлоля-рт расширить возиолшости клинициста прогпозировать и предупреждать 'развитие зтого грозного осложнил циррозов лечели, НВЛЯЦ-цегося пусковий wiixjiuiauou азо[игогустральііих к; овотечешііі (ііакаревич И.A., 197 Пациора и.д., 1Э7'ц Логинов А.С, Блок U.ii., 1Эо7). В литературе продолжает дискутироваться вопрос о причинах развития иару-ониіі геиостаза и ^иор.люлиаи при ХДЗП. ііаряду с хороло инвестиции данцццц о роли печени как органа,
в которой синтезируются большинство факторов свертывания я *ибрішолнза, накоплен больной фактический материал о возникновении у бсяьнпх ХДЗП явлений ДБС-сішдроиа. В lose вреіія однотипность изменении большинства "традиционных" показателей коа~ гулогрампы при различиях видах коагулопатнй у болыщх ХД8П затрудняет их дпм>:еренциаяс-ную диагностику, что, нередко, является причиной неадекватной, терапии. Это свидетельствует о необходимости внедрения в клиническую практику новых чувствнтель-иих методов диагностики нарушений гоиосіаза, в той число исследования маркеров ДВС-оиндроаа. Представляет интерес выяснение характера нарушений гетоотаза я фииринолизэ, РВДа ыалоизучеа-' них факторов системы в зависимости от этиологии ХДЗП, активности патологического процесса, прочих патогенетически): и клинических особенностей ХАГ и ВД.
До настоящего времени актуальной проблеіівіі гопатологпн ос-
таетен пасідиїровка наследственной предрасположенности при ХДЗІІ,
в частности, роль «Ц - антитрипеин дефицитных состояний, на
рушений порфпрпиового обмена. .
Открытие олію!! из наиболее полиморфных генетических СИСЇСЦ человека - систем щкзкевых антигенов НИ, і; посл'едуюдео вы-ненение наличия тесней связи антигенов КІЛ с заболеваниями позволяют использовать их в качество генетических иаркорэи предрасположенности и резистентности к болезни (Зарсцкоя К).11., 1903; Таненов А.Т., 1982). Установление корреляционных связей !«е:сду снецнфкчностями НІЛ к ХДЗП, их этиологпчесюши вариантами, открывает дополнительные возможности для формирования групп риска развития ХАГ и ЦП, прогнозирования характера точения, возникновения осложнений, а! в перспективе, определять особенности терапии.
Особый интерес представляє:' выяснение аикононер-ностец распределения антигенов HIA у больных коано-печеночной порфиразн. Разработка на основе изучения антигенов ША доступных для клиники лабораторних маркеров наследственной предрасио-лояенноотн при КПП позволит своевременно проводить первичную профилактику зтой генетнческа обусловленньїі гапатопатнн. Требует дальнейшего изучения такзе вопрос о роли алкоголя при ЮШ, так как до настоящего времени оуцестзует точка зрения на алкоголь как на фактор, нзпосрэдсгвенно взывавший нарушения порр-ршіового обиана и приводящий к развитии К,.Л.
5 последние годы отыечаатоя аирокое внедрение а практичзо-куа иедицииу принципиально навык методов терапии, основанных на зкоіракорпоральноа очищения крови - геиосорбцин, пдозиафе-реа и ї.д. В ваотоящее вреия они прииешшгся при различных заболеваниях внутренних органов, в той чнолз ХДЗП (ДоПнеко U.D., 1991). Одниы из наиболее эффективных нетодов экстракорпоральной терапии являотоя плааиафереа, s основе которого лежит удаленна из кровотпиа определенного ебьеиа плазми о последующий возвратов форизшшх элаиентов про mi а восполнением удаленного обьеиа пдазцоз8!іецавдп!ііі раотвораїш или доиорской плазиоа. Вместе о теи, наряду о подояительнии действие!!, даниин метод инеаг ряд существенных недостатков, ограничивав их возиоаиости его использования при ХДЗП. В первую очередь это связано с потерей значительного количества альиуиина, факторов свертывания п других иеобходииих для низпадаятелтоств веществ, оодердащих-сп а удадлеиой плазие, что у больных ХАГ а, особенно, ЦП ыозет оказывать неблагоприятный эффект, в свази о эгли целееообразиіаі является усовершенствование данного метода, адаптированна его для гепатологии.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИИ. Цель настоящей работы заклиналась в разработке и совершенствовании цетодов диагностики и лечения ХАГ, ЦП и их осложнений, изучении механизма портального гпперюнического криза, коагулопахий, создании диагностических; критериев для выявления лиц с наследственной предрасполсаепно-стью к развитию ХАГ, ЦП, КПП, прогнозирования возцонных вариан-> тов течзння ХД8П.
В соответствии с этиыбыли определены следующие задачи;
Изучить состояние ряда ведущих показателей геыостаза и фибринолвза, иаркеров ДВС-синдроиа у больных ХДЗП тз периферической и печеночіїо-вороіной крови. ' .
Усовершенствовать критерии дифферсацпальиоіі диагностики :вагулопатий у больных ХДЗП.
Исследовать клинико-патогенетическое и диагностическое значение плазменного фибронектина у больных ХАГ и ЦП.
Обосновать наличие И (реологического) барьера в печени. Усовершенствовать методы диагностики реологичеоких нарушений иеченочно-ввротного кровотока. Оценить роль реологических рао-стройств печеночного кровотока в патогенезе портальной гипер-тензии и портального гипертонического криза. Разработать диагностический алгоритм портального реологического криза.
Оценить диагностические возмонностк исследования АТА крови для выявления врожденного дефицита ^4 ~ антитрипсина у больных ХДЗП. Определить с поыощью данного теста частоту еЦ-Щ дефицитных состояний при ХАГ и ЦП.
Лзучить характер распределения антигенов HLA у больных ХАГ и ЦП. Определить наличие ассоциативных связей ыевду антигенами НІА и этиологией ХДЗП, особенностями течений ХАГ и ЦП.
Изучить роль алкоголя при КПП. Провести сравнительный
анализ антигенного спантра НІЛ в фвноіи::в бильних о алкогольними поразенняии печени и КПП.
- Оценигь эффективность метода-криафероза в коиплоксноц тера-шш ХДЗП.
НАУЧИШ НОВИЗНА. Уточнена роль ведущих факторов reuocrasa, ДВС-сішдроиа в периферической а печиночно-воротноы кровотоке в патогенезе ХДЗП. Обосновано существование П (реологического) барьера в печени и его роль а формировании портодьной гипоргеа-зии и портального гипертонического криза. Усоверненствовани tie-тодк диагностики реологических нарушеиил печеиочного кровотока. Предложен диагностический алгорити портального реологического криза.
Впервыа проведено изучение иорфологші эритроцитов в периферической и печеночно-воротной крови у больных ХДЗП и зафиксированы различные этапы процесса агрегации эритроцитов.
Впервые изучено патогенетическое аничеиие плазиеииого фиб-ровектива у больных ХДЗП о явленнпии ДВС-синдроыа.
Впервые исследованы закономерности распределения антигенов НІЛ у (Зольних ХДЗП о празнакаыа дельта-вирусной суперинфак-циа и разработай способ прогнозирования дельта-вирусной" супвр-нвфакциа у больных ХДЗП, позитивных по Йв^ - антигену (полу-чеио авторское свидетельство на изобретение).
Впервые на основе иииуіюгонетическіи исследований обосно-ваио отсутствие единых иеханизиов наследственной предрасположен-ности, связанной о антагенаии систены 11IA, у больных КПП'и ад-когольиіши порахеиияии печени, что открывает дополнительные возиохности для проведения дифференциальной диагностики КПП а алкогольних гепатопатий. Впервые устаноилшш антигены HLA -иаркеры повылеимого риска развития КПП у лиц русской популяции.
Впервые в гепатологической практике проведена апробация метода крнафереза и показана его эффективность в комплексной те-рашш ХАГ и ЦП.
ПРАКТИЧЕСКАП ЦЕННОСТЬ. На основании данных шшулогенетичес-ких исследований разработани рекомендации по отбору лиц с повышенным риской развития ХАГ, ЦП, КПП. Предлоаец способ прогкозс-рованип развития дельта-вирусной суперинфекцші у больных ХДЗП, позитивных по Нв^ - антигон^.
Разработан и внедреи в клиническую практику неинвазивный способ диагностики реологических расстройств печеночно-воротно-го кровотока.
Предложен алгоритм диагностики портального реологического криза, что позволяет своевременно распознавать и осуществлять-профилактические мероприятия и терапию этого грозного ослозпв1-нип ЦП.
Апробированы и внедрены в клиническую практику ряд новых чувствительных методов исследования факторов систеаы гемостаза и фибринолиза (определение уровня ПГ, ГЩФ, АтШ, 411 иетодоц' твердофазного Еішуноферментного анализа, изучение фибринолкти-ческого потенциала крови), что позволяет улучать диагностику нарушений геыокоагулящш и фибринолиза у больных ХДЗП.
Предложен и внедрен в практику способ дифференциальной диагностики коагулопатий у больных ХДЗП.
Впервые в комплексної! лечении больных ХДЗП использован метод криафереза, что позволило повысить эффективность терапии ХАГ и ЦП. '
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. У больных ХАГ и ЦП имеются разнонаправленные нарушения системы гемостаза и фибринолиза, максимально зыраяенные в печеночво-воротвом кровотоке. Разви-
7 вавщиеся реологические расстройства печено mo-воротного кровотока приводят к формированию П (реологического) барьера в печени и являатся одниц из ведущих иеханизыов портальной гшіертеи-зии и портального реологического крива.
Существуют ассоциативные связи иекду ХДЗП и тканеишш антигенами системи HLA локуоов Д, В, С, Д и их гаплотнпаии, что свидетельствует об учаотии этой системы в развитии наследстнон-ной предрасположенности и резистентности к ИГ, ЦП и КПП. Этиология ХДЗП коррелирует о наличием определенного нибора антигенов HIA в фенотипе индивида.
Алкоголь не является прямым порфириногенои, а играет роль фактора, раскрывающего окриту» уропорфирив.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ФОРМ ВНЕДРЕНИЯ. Материалы диссертации доложены на Ш и 17 Всесоюзных съездах гастроэнтерологов в г.Ленинграде (1985,1990), XIX Всесоюзной оъездо терапевтов в г.Ташкенте (1987), I Всероссийском съезде гастроэнтерологов в г,Свердловске (1983), УІ Всероссийском съезде терапевтов в г. Горькоы (1989), ііа "Пленунах правления ВИМОГ в Р.Риге (1986), г.Вильнюсе (1988), г.Сиоденсна (1992,1993), на Пленумах правления BHUOT в г.Москве (1978), г.Астрахани (1967), г.Махачкале (1991), П Всесоюзной конференции "Порахения сосудистой стенки и гемостаз" в г.Шшске (1983), республиканских конференциях "Прішененио шшунофернеитного анализа в медицино" в г.Харькове (1989), "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения" в Р.Харькова (1991), "Развитие идей академика В.X.Василенко в современно» гастроэнтерологии" в г.Москве (1992,1993), "Проблемы инфекционной и неинфекционной патологии гепатобидиар-ной систеии" в г.Аихэбаде (1991), Всесоюзном симпозиуме "Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринез", в
8 г.Таллине (1989), ежегодных итоговых научных сессиях Астраханского мединститута (IS78-IS93 гг.).
По теме диссертации опубликовано чО печатных работ. По материалам диссертации получено I авторское свидетельство и II рационализаторских предлояений.
ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы используются в научной и практической работе кафедры внутренних болезней № I Астраханского ' медицинского института, включены в лекционный материал по тепе "Заболевания печени" на кафедре внутренних болезней Ш I, рентгенологии и радиологии, виедрены в. лечебную практику Астраханской областной клинической больницы № I.
ОБЬИ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 359 страницах машинописи, состоит из введения, характеристики материалов и методов исследования,.пяти глав собственных наблюдений, заключения и выводов, практических рекомендаций. Иллюстративный материал представлен 37 таблицами, 17 рисунками,.13 микрофотографиями, выписками из историй болезни.
Библиография включает 169 отечественных и 309 иностранных
работы. .
МАТЕРИАЛ- И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под нашим наблюдением находились 640 больных ХДЗП: I4Q больных ХАГ, 380 - ЦП и 120 - КПП. Диагноз устанавливался на основании калоб, анамнеза, фиэикальных данных, комплекса обце-лабораторных и биохимических исследований, а такие результатов сканирования печени, ультразвуковой томографии, спленопортогра-фин, сплено - и гепатоманоыетрии, нагрузочной реогепатографии. Более, чем у половины больных ЦП и 1/3 больных ХАГ диагноз под-
твераден гистологическими исследованиями ткани печени, полученной при пункционной чрезкогшой биопсии печаті иглой Віш Силь-верыена, лапароскопии а прицельной оіюпсік/.., аутопсии.
Для уточнения атиологии ХДЗП проводилось исследование Нву-АГ в сиворотка крови нетодаші РПГА, иішуно|ериеитного и радво-иииунного анализа. У 14? больных ХДЗП было выполнено исследование антител классов 3 и !1 и-вирусу дельта иетодои ишіуиоіер-иентаого анализа, 90 больных ХДЗП обследоьаны на наличие антител к вирусу гепатита С шшуноферыенти..ц иетодои. При проведении иииунофериентного аиализа использован1- кониерческие набори сывороток, выпускаемых ПІП "Препарат" 1ІШШ ИЗ РФ г.Низиий Иов-город.
Распределение больиых ХДЗП в зависни.:»» от этиологии представлено в. табл.1.
Таблица 1. Распределение больных ЦП и ХАГ го этиологии
Этиология I Количество !
агиологией ! бодьцих
ЦИРРОЗ ПЕЧШИ вирусный алкогольний сыеианний (А + 5) криптогенний
X А Г : вирусный алкогольний сизлаїїііий (A + BJ криптогенный
При постановке диагноза КПП проводилось исследование уро-копропорфиринов в моче, а у ряда больных - люминесцентное исследование биопгатов печени.
С целью изучения состояния гемостаза и фибринолиза проводилось исследование в крови уровня ФГ, ХЩ, ПТИ, силиконового времени свертывания, РКФМ, ПДФ, АтШ, АТА, а^Г, ФА, ФП, адгезивных свойств тромбоцитов. У части больных методом твердофазного иииуно-териентного анализа проведено исследование концентрации АтШ, ПГ, ПДФ, плазменного ФН с помощью комиерческих тест-систем производства НИИ вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова, и НІШ ин.Н.В.Склифосовского.
У 35 больных ЦП проведено сравнительное исследование показателей гемостаза в периферической и печеночно-воротной крови.
У 23 больных ЦП осуществлялось изучение морфологических и функциональных свойств эритроцитов с помощью сканирующей электронной микроскопии.
Типирование тканевых антигенов системы HIA локусов А, В, С и ДН выполнялось с помощью реакции комплементзависиыой цитоток-скчности. Для проведения реакции использованы наборы шшунных сывороток производства НИИ гематологии и переливания крови г.Санкт-Петербург.
