Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эффекты облучения людей репродуктивного возраста (обзор литературных данных) 18
1.1. Генетические эффекты преконцептивного облучения людей репродуктивного возраста 22
1.2. Эффекты антенатального облучения 51
1.3. Влияние социально-биологических факторов на состояние здоровья детей .78
Глава 2. Материалы и методы исследования 90
2.1. Характеристика изучаемых когорт потомков работников Производственного объединения «Маяк» ..» 90
2.1.1. Когорты для исследования показателей младенческой смертности потомков (1-е поколение) работников атомного предприятия.... 92
2.1.2. Когорта для исследования распространенности врожденных пороков среди новорожденных потомков работников атомного предприятия 100
2.1.3. Характеристика когорты для исследования состояния здоровья внуков (2-е поколение) профессиональных работников Производственного объединения «Маяк» 104
2.2. Материал и методы исследования 122
2.2.1. Изучаемые показатели здоровья потомков лиц, подвергавшихся профессиональному облучению на ПО «Маяк» и методы их изучения 122
2.2.2. Методические подходы к оценке влияния радиационного и нерадиационных факторов на состояние здоровья потомков облученных профессионалов и к прогнозированию здоровья етей
раннего возраста 131
Глава 3. Младенческая смертность детей - потомков профессиональных работников атомного предприятия ПО «Маяк» . 136
3.1. Показатели младенческой смертности детей, родители которых подверглись профессиональному облучению на Производственном объединении «Маяк» 136
3.2. Показатели младенческой смертности детей, подвергшихся внутриутробному облучению при работе их матерей на Производственном объединении «Маяк» 154
3.3. Распространенность факторов, ответственных за младенческую смертность в когорте потомков работников атомного предприятия «Маяк» 175
Глава 4. Распространенность врожденных пороков развития в когорте новорожденных потомков лиц, подвергавшихся профессиональному облучению на ПО «Маяк» (когорта 1974 - 1988 годов рождения) 187
4.1. Распространенность и структура врожденных аномалий в когортах детей и внуков профессионалов атомного предприятия 190
4.2. Оценка распространенности нерадиационных факторов в когорте новорожденных с врожденными аномалиями 206
Глава 5. Состояние здоровья внуков (2-е поколение) лиц, подвергшихся профессиональному облучению на Производственном объединении «Маяк» 210
5.1. Состояние при рождении и в периоде новорожденности 211
5.2. Возрастная динамика морфофункциональных показателей 214
5.3. Заболеваемость внуков облученных лиц 246
5.4. Распространенность врожденных пороков развития, выявленных до 15-ти лет, среди внуков работников атомного предприятия 253
5.5. Показатели младенческой смертности внуков работников первого атомного предприятия ПО «Маяк» 257
Глава 6. Влияние радиационных и нерадиационных факторов на здоровье потомков лиц, подвергавшихся профессиональному облучению на ПО «Маяк» 268
6.1. Оценка влияния радиационного и нерадиационных факторов на показатели здоровья детей раннего возраста, относящихся к когорте внуков облученных профессионалов 270
6.2. Роль радиационных и нерадиационных факторов в возникновении летальных форм патологии у потомков работников ПО «Маяк» 283
Обсуждение результатов исследования 291
Выводы 320
Список литературных источников 323
Приложения 352
- Генетические эффекты преконцептивного облучения людей репродуктивного возраста
- Характеристика изучаемых когорт потомков работников Производственного объединения «Маяк»
- Показатели младенческой смертности детей, родители которых подверглись профессиональному облучению на Производственном объединении «Маяк»
- Распространенность и структура врожденных аномалий в когортах детей и внуков профессионалов атомного предприятия
- Состояние при рождении и в периоде новорожденности
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время доказано, что развитие ненаследственных заболеваний в большинстве своём зависит от генотипа человека. Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человеческого организма - системы HLA и последующие исследования в этой области показали тесную взаимосвязь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркёров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии [81, 101, 136, 412]. Результаты накопленных исследований по проблеме «HLA и болезни» свидетельствуют о прямом или опосредованном включении продуктов HLA в патогенетические механизмы заболевания. Гены HLA играют важную роль в различных иммунопатологических реакциях, контролируют активность компонентов системы комплемента, регулируют синтез и уровень стероидных гормонов, участвуют в процессах эмбриогенеза, играют доминирующую роль в судьбе трансплантата [4, 193] . С присутствием отдельных генов HLA в организме ассоциирован высокий или низкий иммунный ответ на различные антигены. От строения молекул HLA зависит характер реакции организма на чужеродный антиген. Гены HLA регулируют функции практически всех иммунокомпетентных структур и реализацию иммунного ответа на уровне популяции лимфоидных клеток [91].
Наиболее устойчивые ассоциативные связи продуктов HLA установлены с полиэтиологическими заболеваниями, в патогенезе которых ведущее место отводится иммунному компоненту воспаления. К ним относятся и хронические диффузные заболевания пе- чени (ХДЗП). Хронический гепатит (ХГ) и цирроз печени (ЦП), представляют собой важнейшую проблему гепатологии. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн. человек от ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развивающихся на фоне носительства HBV [67]. Основными этиологическими факторами ХДЗП признаны инфицирование гепатотропными вирусами, действие алкоголя и лекарств, врожденные и приобретенные нарушения метаболизма железа, меди и др.[9, 103].
Вирус гепатита В (HBV) наряду с вирусом гепатита С (HCV) и алкоголем служат основной причиной ЦП и ГЦК. Свыше 350 миллионов человек (5-6% населения) во всём мире являются носителями HBV [8, 222]. В общем ряду причин смертности хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) занимает 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями лёгких и заметно опережая СПИД [27]. Число носителей HCV в мире составляет от 170 до 500 млн. человек, т.е. им инфицировано около 1% населения планеты [34]. Меры первичной профилактики и применение вакцин позволили достигнуть определённых успехов в снижении распространения гепатотропных вирусов. Но и в настоящее время маркёры HBV и HCV выявляются у 70-72% больных ХГ и ЦП [47].
Несмотря на обширный материал, накопленный за последние 30 лет по проблеме «HLA и болезни», в настоящее время нет единой концепции, используя которую можно было бы систематизировать полученные данные и объяснить механизмы этих ассоциаций. И хотя в последние годы ведётся активный поиск молекулярной основы установленных ассоциативных связей продуктов HLA с заболеваниями, остаётся ещё много нерешённых вопросов о непосредственном включении тканевых антигенов в патогенетические механизмы заболевания. Качественный прорыв в этом направлении многие исследователи связывают с широким внедрением в практику метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющего проводить картирование определённых участков ДНК генов HLA. Но в клинической гепатологии, особенно в отечественной, таких исследований крайне мало, полученные данные весьма противоречивы и плохо согласуются между собой.
Новой и актуальной является проблема вирусного поражения печени при соматической патологии с различными дефектами иммунитета, в частности, при гемобластозах. С точки зрения поражения печени, больные острыми и хроническими лейкозами представляют собой особый контингент. Помимо поражения печени собственно специфическим процессом, имеют место выраженное токсическое воздействие полихимиотерапии, вызванная ею глубокая иммуносупрессия, неизбежная по жизненным показаниям трансфузионная нагрузка компонентами крови и на этом фоне вирусная агрессия [39]. Результирующая подобных воздействий труднопредсказуема, а трактовка клинико-лабораторных проявлений сложна и неоднозначна. Этим, очевидно, объясняется разноречивость данных о клинической картине и характере течения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) при гемобластозах. Представление о течении ХВГ на фоне онкогематологической патологии базируется на единичных сообщениях. Неутешительная статистика о присоединении ХВГ к основному заболеванию - гемобла-стозу делают эту проблему не только трагедией личности, но и поднимают её в ранг медико-социальной проблемы [19, 100].
Если вопросы генетически детерминированной предрасположенности к развитию ХГ и ЦП в различных популяциях мира изучаются достаточно активно, то проблемы опухолевого поражения печени и болезней обмена веществ, обусловленных нарушениями метаболизма порфиринов в печени, в клинической иммуногенетике разрабатываются крайне неудовлетворительно. В отечественной же гепатологии иммуногенетические аспекты ГЦК и поздней кожной порфирии (ПКП) практически не разрабатывались.
Иммуногенетический статус человека в значительной степени определяет не только сам факт развития патологического процесса, но и возможные варианты его течения, исход, эффективность проводимой терапии [10, 174]. В последнее время усилия учёных направлены на создание индивидуальных прогностических сценариев развития и течения заболевания на основе генетического статуса пациента. Результаты иммуногенетического поиска маркёров заболеваний имеют прямой выход в практическую медицину. Они позволяют формировать группы повышенного риска, прогнозировать особенности течения патологического процесса, осуществлять своевременную адекватную терапию, планировать комплекс профилактических мероприятий. Но в клинической гепатологии это перспективное направление проблемы «HLA и болезни печени» находится ещё в начальной стадии разработки.
Таким образом, всё вышеперечисленное делает весьма актуальным и перспективным дальнейшее изучение роли системы тканевых антигенов HLA в патогенезе ХДЗП. Появляется возможность разработки новых методов диагностики хронических заболеваний печени, создания сценариев индивидуального прогноза особенностей течения, осложнений и возможных исходов ХГ и ЦП.
Цель исследования:
Разработка и усовершенствование методов диагностики и прогнозирования риска развития, особенностей течения и осложнений хронических заболеваний печени на основе изучения характера распределения продуктов системы HLA I и II класса.
Задачи исследования:
Изучить характер распределения специфичностей HLA I и II класса у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и определить индивидуальный риск развития ХГ и ЦП на примере русской популяции в астраханской геногеографической зоне.
Исследовать особенности распределения специфичностей HLA I и II класса у больных гепатоцеллюлярной карциномой с учётом наличия маркёров HBV и HCV. Установить иммуногенетические маркёры высокого риска развития ГЦК у больных ХДЗП, а также их возможную возрастную рестрикцию.
Изучить характер распределения специфичностей HLA I и II класса у больных поздней кожной порфирией. Установить иммуногенетические маркёры высокого риска развития ПКП у здоровых лиц в популяции. Выявить маркёры повышенного риска развития высокоактивных форм ХГ и ЦП у больных ПКП.
Провести поиск ассоциативных связей продуктов HLA с этиологией ХГ и ЦП. Установить маркёры хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекции, алкогольных и аутоиммунных поражений печени.
Изучить особенности антигенного полиморфизма HLA у больных ХГ и ЦП в зависимости от степени активности патологического процесса в печени, возможных вариантов прогрессирования и осложнений ХДЗП.
Установить маркёры повышенного риска развития цирроза печени вирусной этиологии из числа аллельных вариантов генов HLA II класса локусов DR и DQ.
Изучить особенности иммуногенетического статуса у больных гемобластозами. Проанализировать особенности клинического течения хронического вирусного гепатита В в условиях длительной иммуносупрессии и разработать прогностические критерии высокого риска его развития у больных гемобластозами.
Исследовать клинические особенности и характер течения цирроза печени, варианты его прогрессирования, выживаемость и продолжительность жизни больных, структуру летальности при длительном (более 10 лет) проспективном наблюдении.
Оценить возможности метода HLA-типирования у пациентов с ХГ и ЦП для разработки индивидуальных прогностических сценариев кратковременного и долгосрочного прогнозирования характера течения хронических диффузных заболеваний печени. Положения, выносимые на защиту:
Распределение специфичностей HLA I и II класса у больных ХДЗП имеет достоверно значимые отличия от аналогичных показателей здоровых лиц. Особенности иммуногенетического статуса больных ХДЗП являются прямым доказательством непосредственного участия иммунной системы, в частности продуктов HLA, в формировании предрасположенности и резистентности к ХГ и ЦП.
Предрасположенность к развитию гепатоцеллюлярной карциномы генетически детерминирована и маркируется определённым набором специфичностей HLA класса I и их гаплотипов.
3. Установлен факт наличия возрастной рестрикции маркерных специфичностей ГЦК из числа продуктов HLA класса I, что по- зволяет выдвинуть гипотезу о существовании различных иммунных механизмов формирования ГЦК в определённые сроки жизни человека, в частности, нивелирование с возрастом пациентов роли гепатотропной вирусной инфекции как основной причины развития опухоли печени.
Этиология ХДЗП и ГЦК находится под генетическим контролем со стороны иммунной системы. Существует прямая ассоциативная связь между определённым HLA-фенотипом индивидуума и риском развития хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекции, алкогольной болезнью печени и аутоиммунными заболеваниями печени.
Под иммуногенетическим контролем со стороны иммунной системы находится не только сам факт развития ХГ и ЦП, но и характер их клинического течения: степень активности патологического процесса, варианты прогрессирования, сроки развития и тяжесть осложнений, вероятность трансформации в ГЦК.
6. Сравнительный анализ установленных маркёров повышенного риска развития ХГ, ЦП и ГЦК показал наличие общего иммуноге- нетического спектра маркерных специфичностей для всех этих нозологических форм. Этот факт является прямым доказательст вом единства иммунных механизмов, лежащих в основе ХГ, ЦП и ГЦК, что позволяет считать эти нозологические формы последо вательными патоморфологическими стадиями единого патологиче ского процесса в печени.
7. Под контролем со стороны генов HLA и их продуктов нахо дится не только сам факт предрасположенности к развитию ПКП, но и характер течения порфирии, в частности, формирование кожно-висцерального и смешанного вариантов ПКП с преобладани ем в клинике высокоактивных форм ХГ и ЦП.
Предрасположенность к развитию хронического вирусного гепатита В у больных гемобластозами генетически детерминирована и ассоциируется с определённым набором тканевых антигенов.
Особенности антигенного профиля HLA больных ХДЗП могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки сценария как кратковременного, так и долгосрочного индивидуального прогноза вариантов течения, вероятности развития осложнений и возможных исходов ХГ и ЦП.
Научная новидна исследования:
На большом клиническом материале получены новые данные о роли системы HLA в развитии хронических заболеваний печени, таких как ХГ, ЦП, ГЦК и ПКП, на примере русской популяции астраханской геногеографической зоны. Подтверждён факт существования прямого иммуногенетического контроля со стороны иммунной системы за развитием хронических заболеваний печени.
Установлены маркёры высокого риска развития ХГ, ЦП из числа специфичностей HLA I и II класса. Впервые анализ антигенного полиморфизма HLA проведён у больных ГЦК в популяции русских. Получены новые доказательства «универсальной» роли генов HLA и их продуктов как маркёров предрасположенности и резистентности к развитию ХГ, ЦП и ГЦК. Это подтверждает наличие единых патогенетических механизмов в формировании хронических заболеваний печени.
Впервые изучены особенности иммуногенетического статуса у больных поздней кожной порфирией в популяции русских астраханской геногеографической зоны. Установлены маркёры высокого риска развития кожно-висцерального и смешанного вариантов порфирии с высокоактивными формами ХГ и ЦП.
Выявлена прямая ассоциативная связь между продуктами HLA и этиологией ХДЗП. Установлены генетические маркёры высокого риска развития хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекции, ХГ и ЦП алкогольной этиологии и аутоиммунных заболеваний печени. Впервые в отечественной практике с помощью метода ПЦР на мо-лекулярно-генетическом уровне установлены неизвестные ранее ассоциативные связи аллельных вариантов генов HLA II класса DRB1, DQA1 и DQB1 с предрасположенностью и резистентностью к развитию ЦП на фоне хронической HBV- и HCV-инфекции.
Получены новые данные о существовании генетически детерминированной предрасположенности как к опухолевым заболеваниям системы крови в целом, так и к отдельным нозологическим формам гемобластозов. Изучена проблема вирусного поражения печени при соматической патологии, связанной с дефектами иммунитета на фоне длительной иммуносупрессии. Проанализированы клинические особенности течения ХВГВ у больных острыми и хроническими лейкозами. На основе проведённого иммуногенетиче-ского анализа антигенного полиморфизма HLA разработаны новые прогностические критерии высокого риска развития ХВГВ у больных системными заболеваниями крови.
Впервые проведено многолетнее проспективное наблюдение за больными ЦП в популяции русских астраханской геногеографиче-ской зоны. По результатам проспективного наблюдения установлена средняя продолжительность жизни больных ЦП, выживаемость и удельный вес осложнений, приводящих к летальному исходу.
На основе изучения полиморфизма продуктов HLA в зависимости от степени активности патологического процесса в печени и возможных вариантов прогрессирования ХДЗП впервые разрабо- таны иммуногенетические критерии для краткосрочного и.долговременного индивидуального прогнозирования при ХГ и ЦП. Появилась дополнительная возможность прогнозирования как высокого риска развития ХГ и ЦП у здоровых лиц, так и возможных вариантов течения, наличия осложнений и возможности трансформации в ГЦК у пациентов с ХДЗП. Практическая ценность исследования:
Результаты исследования позволяют расширить возможности диагностики и прогнозирования в клинической гепатологии. Полученные данные могут быть использованы в профилактической медицине как для формирования групп высокого риска развития ХДЗП среди индивидуумов, перенесших ОВГ и злоупотребляющих алкоголем, так и для отбора лиц с высоким риском развития ГЦК из числа больных ХГ и ЦП. Результаты проспективного наблюдения доказывают практическую целесообразность использования методики HLA-типирования для разработки методов ранней диагностики и создания индивидуальных сценариев кратковременного и долгосрочного прогноза особенностей течения и возможных исходов ХГ и ЦП. Открываются реальные перспективы для разработки программ дифференцированной терапии больных ХДЗП в зависимости от индивидуальных особенностей их HLA-фенотипа. В связи с достаточно низкой информативностью традиционных клинико-биохимических методов диагностики вирусных гепатитов практическую ценность приобретает использование антигенного профиля HLA больных гемобластозами для прогнозирования высокого риска развития у них ХВГВ. Это позволяет формировать группы пациентов для проведения специфической вакцинопрофилактики HBV-инфекции на фоне длительно существующей иммуносупрессии.
Внедрение в практику:
Полученные при выполнении исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического и гематологического отделений Александро-Мариинской областной клинической больницы №1 г. Астрахани, областной клинической инфекционной больницы г. Астрахани. Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией, кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии факультета постдипломного образования, кафедры инфекционных болезней АГМА. Выводы диссертационного исследования включены в лекционный материал по темам «Хронические заболевания печени», «Гемобластозы», «Вирусные гепатиты», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на указанных терапевтических кафедрах и кафедре инфекционных болезней АГМА. Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля и врачей-инфекционистов. Апробация работы и публикации:
Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на 11-ой Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С, Д и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1997), на Х1-м Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии (-Austria.-Vienna, 1998), на ІІ-м Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 1998), на международной научно-практической конференции «Гепатит В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на 5-й, 7-й и 9-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2000, 2002, 2004), на Ш-м Российском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2001» (С.-Петербург, 2001), на 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (С.-Петербург, 2.003), на 8-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2002), на Фальк Симпозиуме «Immunological diseases of liver and gut», (Prague, Czech Republic, 2003), на IV-м съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004).
По материалам диссертационного исследования в отечественной и зарубежной печати опубликовано 36 научных работ. Издана в соавторстве с Б.Н. Левитаном монография «Современные аспекты клинической иммуногенетики» (2004). Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития дельта-вирусной суперинфекции у больных хроническими диффузными заболеваниями печени», оформлено 2 рационализаторских предложения. Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 7 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 418 работ. Список литературы включает в себя 105 отечественных и 313 зарубежных первоисточников. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами, 18 рисунками и 28 клиническими примерами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 01.200.103607.
Генетические эффекты преконцептивного облучения людей репродуктивного возраста
Облучение при проживании в условиях повышенного радиационного фона
При изучении генетических эффектов облучения человека несомненный интерес представляют исследования, выполненные на популяциях людей, проживающих в регионах с повышенным фоном радиации (естественным или после техногенных аварий).
В штате Эспирито Санто (Бразилия), где фон естественной радиации составляет 27-133 мкР/час1, изучались исходы 44000 беременностей у 8000 супружеских пар [Barcinsky et al., 1975; Freire-Maia, 1978]. Результаты
Здесь и далее единицы измерения приводятся по первоисточнику сравнивали с аналогичными данными, полученными в районах с меньшими уровнями естественной радиации (7-22 мкР/час). Отмечено повышение частоты хромосомных повреждений в лимфоцитах периферической крови лиц, проживающих в зоне повышенного радиационного фона. Влияние повышенного радиационного фона на соотношение полов при рождении, частоту врожденных пороков, мертворождаемость, детскую смертность и фертильность родителей не установлено.
В исследовании П.А.Бородкина и В.И.Будякова [1977, 1988], обследовавших детское и юношеское население в районе с повышенным фоном естественной радиации (1543 человека родились в данном населенном пункте, 793 - прибыли из других районов - эта группа служила контролем) оценивалось соотношение полов путем определения половога хроматина. Ни у одного из родившихся в условиях повышенного фона естественной радиации не обнаружено аномального хроматина.
В штате Керала Южной Индии обследована популяция людей, проживающих в зоне высокой фоновой радиоактивности (1,5-3 рад/год). Изученные показатели сравнивались с таковыми в контрольном регионе,, где фон естественной радиации был ниже. При изучении распространенности аномалий развития, частоты рождения мертворожденных и процента многоплодных родов среди 26151 ребенка, родившегося в регионе с повышенным фоном радиации, и среди 10654 новорожденных в регионе с нормальным фоном естественной радиации, не отмечено существенных различий между обследуемыми когортами [Jaikrishan et al., 1999]. Проведенное в этом же штате исследование кариотипа 8493 новорожденных в регионе с повышенным радиационным фоном и 1737 новорожденных в регионе с нормальным радиационным фоном также не выявило достоверных различий по частоте дицентриков, транслокаций и других типов аберраций, известных как связанные с радиационным воздействием [Cheriyan et al., 1999]. Не обнаружено различий и по ряду демографических показателей (фертильность, соотношение полов, детская смертность) Отмеченное учащение случаев задержки умственного развития и рождения детей с синдромом Дауна, [Kochupilai et al., 1976], могло быть связано с «пожилым» материнским возрастом (в 11 из 12 случаев возраст матерей с синдромом Дауна превышал 30 лет). Известно, что риск рождения ребенка с синдромом Дауна повышается с увеличением возраста матери. Этот фактор был учтен в аналогичном исследовании, проведенном в районе с повышенным радиационным фоном, автор которого связывает повышенную частоту синдрома Дауна не столько с облучением, сколько с возрастом матери [Zha Jongu, 1985].
Характеристика изучаемых когорт потомков работников Производственного объединения «Маяк»
Производственное объединение «Маяк» - первое в стране предприятие атомной промышленности. В конце 40-х - начале 50-х годов технологические процессы как на промышленных реакторах, так и на радиохимическом производстве «Маяк» проводились в период гонки вооружения и поэтому осуществлялись в условиях несовершенства технологий получения расщепляющихся материалов и обращения с радиоактивными отходами, недостатка знаний о действии облучения на организм. Эти обстоятельства привели к переоблучению работников основных производств ПО «Маяк» [Б.В.Никипелов с соавт., 1990, 1992]. Совершенствование в дальнейшем технологических процессов и средств индивидуальной защиты способствовало уменьшению доз радиационного воздействия на профессиональных работников.
В связи с этими обстоятельствами специалисты делят годы работы ПО "Маяк" на несколько периодов, различающихся по уровням радиационного воздействия на работающих. В период с 1948 по 1952 год происходило освоение технологических процессов атомного производства, изучение реальной радиационной обстановки и поиск мер, позволяющих уменьшить облучение персонала. Совершенствование технологических процессов и средств защиты в 1953 - 1959 годы привело к значительному снижению доз у персонала в последующие годы. Следующий период (с 1960 по 1973 год) характеризовался относительной нормализацией радиационной обстановки и снижением уровня облучения персонала с приближением к международным нормативам. Начиная с 1974 года, дозы внешнего облучения персонала находятся в пределах установленной в России до 1996 года нормы 50 мЗв в год, а средние дозы облучения в последние годы составляют менее 10% от этой нормы [А.Ф.Лызлов с соавт., 1996].
В лаборатории радиационной эпидемиологии (зав. лабораторией В.В.Креслов, главный специалист - Н.А.Кошурникова) создан Детский Регистр (ДР), охватывающий всех детей-жителей города Озерска, расположенного вблизи широкопрофильного предприятия ПО «Маяк». На основе этого регистра были сформированы исследуемые когорты и когорты сравнения. Регистр включает всех детей, которые родились или приехали в Озерск (бывший Челябинск-40, Челябинск-65) в возрасте от 0 до 14 лет, начиная с 1948 года. Условием включения в регистр является проживание ребенка в городе не менее одного года. Особо анализируются данные о детях, родившихся в городском родильном доме и умерших на первом году жизни в Озерске. Хотя эти дети прожили в городе менее года, они включены в регистр и учитываются при исследовании показателей младенческой смертности, если матери этих детей проживали в городе и во время беременности наблюдались в женской консультации.
Показатели младенческой смертности детей, родители которых подверглись профессиональному облучению на Производственном объединении «Маяк»
Изучение показателей младенческой смертности было выполнено на когорте детей работников ПО «Маяк» 1949-1988 годов рождения и пяти субкогортах детей, родившихся в Озерске в различные периоды: 1949-1953, 1954-1959, 1960-1973, 1974-1988 г.г. Эти периоды были выделены в соответствии с совершенствованием технологических процессов на атомном предприятии и улучшением социально-экономических условий в городе Озерске.
На первом этапе были проанализированы показатели младенческой смертности во всей когорте детей - потомков лиц, подвергшихся профессиональному облучению (без учета того, кто именно из родителей подвергался облучению). Затем проведена оценка показателей в отдельных субкогортах, выделенных с учетом того, кто именно из родителей имел контакт с источниками ионизирующих излучений. Поскольку большинство работавших на ПО «Маяк» женщин подверглось облучению не только до зачатия, но и во время беременности, был выполнен анализ показателей младенческой смертности в когорте антенатально облученных детей.
Распространенность и структура врожденных аномалий в когортах детей и внуков профессионалов атомного предприятия
Исследования распространенности врожденных аномалий, относящейся к числу показателей здоровья детской популяции, занимают одно из первых мест при оценках генетических последствий воздействия радиации на людей репродуктивного возраста. Однако при проведении такого рода исследованиях существует много трудностей: достаточность изучаемой когорты, единый подход к диагностике и регистрации врожденных аномалий, подбор адекватного контроля и т.д.
Для корректной оценки частоты рождения детей с врожденными пороками развития большое значение имеет методическая сторона сбора соответствующих данных и полнота учета изучаемого показателя. Полный учет врожденных аномалий возможен только при доступности и качестве индивидуальной медицинской документации, содержащей информацию о ВПР у детей критических групп. Недоступность информации из-за плохой сохранности архивных документов ограничивает возможности ретроспективных исследований. В настоящее время мы располагаем первичными медицинскими документами родильного дома и детской поликлиники, содержащими информацию о детях 1974-1988 годов рождения.
При оценке распространенности ВПР в различных когортах важен единый подход к выявлению и регистрации этой патологии. При высокой квалификации специалистов и хорошей организации учета большинство (75-80%) врожденных аномалий выявляется при рождении. Позднее регистрируются ВПР (как правило, совместимые с жизнью), распознавание которых требует динамического наблюдения и специальных методов обследования (пороки мочевыводящей системы, органов чувств и др.). Используя единый подход к диагностике и регистрации ВПР в родильном доме города Озерска, мы изучили распространенность и структуру врожденных аномалий, выявленных на первой неделе жизни и верифицированных в возрасте до 12 месяцев врачами - узкими специалистами городской детской поликлиники.
На первом этапе с целью выявления частоты и особенностей структуры ВПР у детей, родившихся в Озерске в 1974-1988 г.г., проведено исследование распространенности врожденных аномалий, диагностированных среди всех новорожденных, на которых сохранились медицинские документы в городском родильном доме (без учета занятости родителей и прародителей на ПО «Маяк»).
Во всей когорте детей, родившихся в Озерске в 1974-1988 г.г., врожденные пороки были зарегистрированы при рождении у 336 детей (306 живорожденных и 30 мертворожденных). Распространенность всех ВПР, выявленных при рождении, составила 18,0 ел. на 103 новорожденных. Среди мертворожденных этот показатель, как и следовало ожидать, оказался существенно выше - 238,1 ел. на 103.
В таблице П.4 представлено число детей с различными формами врожденных аномалий, приведшими к внутриутробной смерти или смерти в раннем неонатальном периоде и на первом году жизни. Из-за недостаточной статистики в таблице приводятся только абсолютные числа, но не относительные. Наиболее тяжелыми пороками, несовместимыми с жизнью, были множественные пороки развития, пороки сердечнососудистой системы (транспозиция кровеносных сосудов, общий артериальный ствол, дефект межжелудочковой перегородки), хромосомные заболевания и пороки нервной системы (спинномозговая грыжа, гидроцефалия, анэнцефалия).
Состояние при рождении и в периоде новорожденности
Состояние ребенка при рождении отражает особенности течения антенатального и перинатального периодов жизни. Вместе с тем состояние при рождении и особенности течения неонатального периода определяют дальнейшее развитие ребенка и возможность возникновения патологии в более старшем возрасте.
Как видно из данных таблицы 52, большинство наблюдаемых детей 2-го поколения родилось в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 6-9 баллов. Асфиксия при рождении отмечалось у 1,3-3,0% детей основных групп и 2,4% - контрольной.
4,7% внуков профессионалов и 5,1% детей контрольной группы (различия недостоверны).
Средние значения антропометрических показателей, рассчитанные в когорте доношенных новорожденных, представлены в таблице 53. Сравнение основных показателей физического развития внуков профессионалов и детей контрольной группы не выявило существенных различий. При рождении длина тела мальчиков основных групп составляла 51,8-52,2 см, девочек - 51,0-51,3 см. Соответствующий показатель в контрольной группе равнялся 52,0 и 51,2 см. Масса тела новорожденных внуков профессионалов составляла 3,3-3,4 кг (девочки) и 3,4-3,5 кг (мальчики), в контрольной группе - соответственно: 3,4 и 3,5 кг.
