Содержание к диссертации
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ. 2
ВВЕДЕНИЕ 4
ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: 11
Глава 1. Современные представления о патогенезе функциональных
расстройств желудочно-кишечного тракта и роли нарушений,
нейрогуморальнои регуляции в их развитии 11
Основные патогенетические механизмы развития ФЗ ЖКТ 12
Психиатрические и психологические аспекты ФЗ ЖКТ 21
Роль нарушений нейрогуморальнои регуляции в патогенезе ФЗ ЖКТ...23
1.3.1. Серотонин: биологические функции и роль в развитии патологии
ЖКТ : 26
1.3.2. Мелатонин: основные биологические свойства и его роль в патологии
ЖКТ 30
ЧАСТЫ1. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
Глава 2. Клиническая характеристика больных 39
Общая характеристика больных, включенных в исследование 39
Критерии включения и исключения пациентов в исследование 40*
Алгоритм постановки диагноза ФД. Клинические варианты ФД в
исследуемой группе
Алгоритм постановки диагноза СРК. Клинические варианты СРК в исследуемой группе 45
Группы сравнения 48
Контрольная группа лиц 49<
ГЛАВА 31 Методы исследования 50
3.1 Дизайн исследования 50
Методы клинического исследования 51
Критерии диагноза ФМ 53
Оценка психологического статуса 56
Шкала депрессии Цунга 56
Шкала тревоги Спилберга 56
Инструментальные методы исследования 58
Дополнительные исследования и консультации 58
Методы лабораторного'исследования 59
Общепринятые лабораторные тесты 59
Специальные лабораторные тесты 59
Исследование концентрации серотонина в сыворотке крови 60
Исследование концентрации мелатонина в сыворотке крови 61
3-.8. Методы статистической обработки материала 63-
Глава 4. Особенности клинической картины заболевания у больных
функциональной диспепсией и синдромом раздраженного
кишечника 64
4.1. Анализ частоты и выраженности симптомов диспепсии.у больных
ФД 67
Анализ частоты и. выраженности-клинических симптомову больных СРК 69
Сравнительный анализ внеорганных проявлений заболевания у больных ФДиСРК 71
Разнообразные варианты алгических симптомов 73
Сравнительный анализ частоты обнаружения вегетативных и сосудистых нарушений у больных ФД и СРК 74
Психологические расстройства 75
Депрессивные нарушения 78
Тревожные расстройства 81
4.3.4. Сравнительный анализ клинических признаков фибромиалгического
синдрома у больных ФД и СРК 85
Частота обнаружения симптомов ФМ у больных ФД и СРК 86
Выраженность симптомов ФМ и других внеорганных проявлений у больных ФЗЖКТ 94
)
*
Глава 5. Сравнительный анализ содержания серотонина и мелатонина в
сыворотке крови больных функциональными заболеваниями
желудочно-кишечного тракта 101
5.1. Концентрация серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД
и СРК 101
Анализ частоты измененного содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД и СРК 103
Особенности нарушений уровня эндогенного серотонина и мелатонина при различных вариантах ФД и СРК 107
Уровень серотонина и мелатонина в крови больных ФД в зависимости от клинического варианта течения 108
Уровень серотонина и мелатонина в крови больных СРК в зависимости
от клинического варианта течения ПО
Глава 6. Оценка связи клинических проявлений функциональной
диспепсии и синдрома раздраженного кишечника с уровнем эндогенного
серотонина и мелатонина 111
Корреляционная связь между концентрацией серотонина и ведущими клиническими симптомами ФД 112
Корреляционная связь между концентрацией серотонина и ведущими клиническими симптомами СРК 113
Анализ корреляционной зависимости между внеорганными
проявлениями ФЗ ЖКТ и уровнем серотонина и мелатонина в крови 117
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 121
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АПУД-система - аббревиатура от англ. слов Amine Precursor
Uptake Decarboxylase
БК - болезнь Крона
ВЗК - воспалительные заболевания кишечника
ГКС - глюкокортикостероид
ГМ-КСФ — гранулоцит/макрофаг колониестимулирующий фактор
ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДЭС - диффузная эндокринная система
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИЛ - интерлейкин
ИФН- интерферон
ИЛ-1 - интерлейкин-1
ИЛ-1сс- интерлейкин-1 альфа
ИЛ-ір-интерлейкин-1 бета
ИЛ-6 - интерлейкин-6
ИЛ-4 - интерлейкин-4
ИФА - иммуноферментный анализ
MEL - рецепторы к мелатонину
МКБ-10 -международная классификация болезней десятого пересмотра
НЯК - неспецифический язвенный колит
СРК - синдром раздраженного кишечника
ФД - функциональная диспепсия
ФЗ - функциональные заболевания
ФМ - фибромиалгия
ФНО-ос — фактор некроза опухоли альфа
ЦНС - центральная нервная система
ГКС - глюкокортикостероиды
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
ТФР - трансформирующий фактор роста ЯБЖ - язвенная болезнь желудка Ig — иммуноглобулины
Введение к работе
Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) занимают одно из ведущих мест в структуре патологии органов пищеварения [Ивашкин в.Т., Шептулин А.А., 2001]. Клинические признаки' ФЗ ЖКТ имеются почти у четверти населения Земного шара и являются второй причиной временной нетрудоспособности после респираторных инфекций [Ивашкин в.Т., Полуэктова Е.А., Белхушет С, 2001; Логинов А.С., Парфенов А.И., 2000], при этом до 75% лиц с симптомами Ф3> ЖКТ за медицинской помощью не обращаются и лечатся самостоятельно [Маев.И.В., Черемушкиш СВ., 2004; Пелещук А.П., Ногаллер А.М:, Ревенюк Е.Н., 2000]. Так, функциональнаядиспепсия (ФД)в ряде стран, включая Россию, выявляется у 3040% населения [Шептулин А.А., 1998; Губергриц Н.Б., 2001; Передрий-ВТ., Чернов А.Ю, 2004]. Частота встречаемости в общей популяцииідругого клинического варианта ФЗ ЖКТ - синдрома раздраженного кишечника (СРК) - в большинстве стран мира в среднем составляет 20%, варьируя по данным различных исследований от 9 до 48% [Ивашкин В.Т., Баранеская Е.К., 2003; Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001; SaitoY.A., Schoenfeld P., Locke G.R., 2003].
Высокая социальная значимость ФЗ ЖКТ, в первую очередь, определяется тем, что подавляющее число больных ФЗ ЖКТ - люди молодого и среднего возраста. ФД и СРК часто являются причиной временной утраты трудоспособности у этих пациентов. ФЗ ЖКТ, значительно снижая качество жизни, физическую и профессиональную активность пациентов и приводя к развитию выраженной социальной дезадаптации [ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001; Ганчо В.Ю., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Кутуев Х.А., 2001]. Столь высокая распространенность ФЗ ЖКТ среди населения определяет огромные
расходы, которые несет здравоохранение по обследованию и лечению таких больных.
Диагностика ФЗ ЖКТ занимает много времени, так как врач, не находя признаков органической патологии, предпринимает все новые и новые исследования, чтобы найти убедительное объяснение жалобам больного. К примеру, на больного СРК в среднем приходится: консультаций различных специалистов — 3,5,.инструментальных исследований — 3,7, анализов крови и мочи - 20, операций — 1,7 [Логинов А.С., Парфенов А.И., 2000; Пелещук А.П., Ногаллер A.M., Ревенюк Е.Н., 2000].
При лечении таких пациентов, перед врачом зачастую- возникает ряд трудностей, так как традиционные подходы к терапии этих заболеваний зачастую оказываются- неэффективными. Больные, не всегда встречающие должное понимание со стороны медицинского персонала и не-получающие адекватного лечения-, начинают испытывать недоверие к лечащему врачу, что осложняет их взаимоотношения и; это, в свою очередь, еще больше затрудняет работу врача [Шептулин А.А-., 2005; Akehurst R., Kaltenthaler Е., 2001; Blanchard E.Bt, 1992; Bouin M, 2002].
Трудности верификации диагноза, и обилие терапевтических схем, предложенных для лечения ФЗ ЖКТ, наглядно иллюстрирует недостаточное знание патогенеза данных расстройств. Установлено, что в основе развития ФД и СРК лежит взаимодействие нескольких патологических процессов -висцеральной гипералгезии и первичного нарушения моторики ЖКТ, но причины, их формирующие,, мало изучены [Шептулин А.А., 2005; Эттингер А.П., 1998; Циммерман Я.С., 2003; Bouin М., 2002; Drossman D.A., 2005].
Не исключается; что указанные патогенетические механизмы могут быть обусловлены нарушением деятельности нейрогуморальной системы, оказывающей значимое влияние на моторику ЖКТ [Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М., 1996; Анисимов В.Н., 2002]. Целый ряд исследований демонстрируют связь между содержанием серотонина, мелатонина и клинической картиной у больных ФД и СРК [Комаров Ф.И., Раппопорт СИ.,
Малиновская Н.К:, 2004; TalleyN., 2006; Zinsmeister A., Schleck G.etal.,Л992; DePontiF.,.ToniniMi, 2001;Пошехонова И.В:, МахмутовРІФ;, 2005; Эттингер А.П., 1998]. Установлено^ что у лиц с симптомами ЄРК, количество энтерохромаффинных клеток, продуцирующих серотонин, превышает нормальную* величину, однако остается- открытым вопрос о прямой зависимости' между количеством этих клеток и объемом выделяемого4 серотонина [Осадчук; A.M., Козлова И:В:, Кветной ИіМІ,. Кветная Т.ВЇ, 2006]. По данным отечественных исследователей, у пациентов с СРК уровень сывороточного серотонина достоверно выше, чем у здоровых лиц [Козлова И.В.,. 2006]: Получены данные, свидетельствующие о роли мелатонина? и серотонина. в развитии внеорганных проявлений; ФЗ' ЖКТ — депрессии; тревожности,, фибромиалгического- синдрома [Чичасова НШї, Насонов г Е. Л;, . 1994; ВеЙ№А.Мі, 1991*1:
Ві экспериментальных условиях установлено; что для* развитияї функциональной' патологии ЖКТ важно не просто содержание; as. соотношение указанных нейротрансмиттеров w их метаболитов? в крови- у таких больных [Gamilleri МС, 2009;: Kochen R:, Jarrett ME, ЄаішКЄ, Jim SE, Navajo GP, Symonds S, Heitkemper MM;,. 2009; Spiller R., 2008]; Однако следует заметить, что число исследований; посвященных роли серотонина и мелатонина в патогенезе ФЗ ЖКТ, крайне ограничено, и они подчас носят противоречивый характер.
Таким образом; данные литературы свидетельствуют о том, что изучение состоянии серотонин-мелатониновой системы у больных ФЗ ЖКТ находится в стадии разработки, а целый; ряд аспектов данной; проблемы до конца не изучен:
С учетом изложенного выше, настоящее исследование? посвящено проблеме патогенетической' роли- серотонин-мелатониновой системы в. формировании; клинической картины- ФД и" GPK. Уточнение механизмов развития-этих заболеваний позволит не только расширить представления о механизмах развития ФЗ ЖКТ, но и на основании полученных данных
предложить новые подходы к дифференциальное диагностике органической и функциональной патологии ЖКТ. Анализ особенностей функционирования серотонин-мелатониновой системы, у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность диагностики и дифференциальной'диагностики этих заболеваний, улучшит контроль за эффективностью лечения и прогнозированием течения ФЗ.ЖКТ.
Цель исследования-Целью исследования является совершенствование диагностики и дифференциальной диагностики- функциональных заболеваний. ЖКТ путем* оценки характера и^ степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции у больных с данной патологией;
Задачи исследования.
Оценить информативность методов объективной диагностики наиболее распространенных форм функциональных расстройств ЖКТ.
Провести сравнительный анализ внеорганных проявлений^ заболевания * у больных с функциональными поражениями ЖКТ (ФД5, СРК)^ и-органическими заболеваниями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК).
Провести анализ клинических проявлений» фибромиалгического синдрома и психологических расстройств в.указанных группах.
Изучить, уровень эндогенного серотонина в крови больных ФЗ ЖКТ в сравнении с пациентами, страдающими органическими, поражениями ЖКТ.
Изучить уровень эндогенного мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ в сравнении с пациентами, страдающими органическими, поражениями ЖКТ.
Оценить связь между различными формами1 клинических проявлений ФД и СРК с уровнем эндогенного серотонина и мелатонина.
Научная новизна исследования Впервые в настоящем исследовании изучена частота и характер системных проявлений функциональных расстройств ЖКТ, включая
нарушения психологического статуса пациентов. Впервые проведено параллельное исследование содержания* неиромедиаторові серотонина. и мелатонина в крови больных ФД( и ЄРК с анализом их взаимосвязи при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые сопоставлены, клинические ш лабораторные данные1 в> каждой группе с анализом их диагностической информативности: Наряду с, этим проведен: сравнительный анализ клинических симптомов и лабораторных сдвигов- в группах больных с функциональными: расстройствами и органическими поражениями ЖКТ.
На основании полученных данных впервые установлено, что при; наиболее распространенных формах ФЗ ЖКТ: ФД и ЄРК имеет место снижение уровня*как серотонина, так и мелотонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания: Выявлена- прямая* связь между тяжестью психологических расстройств^ И: фибромиалгического синдрома с одной стороны, и степенью снижения- серотонина и мелатонина;вг крови - с. другой стороны. Обнаруженные сдвиги былш характерны* для* большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не:более,.чему 20%:больных-с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют установить = связь между нарушением: функционального состояния ЖКТ и нейрогуморальным дисбалансом. На основании полученных данных возможна разработка новых диагностических подходов, основанных на оценке психологического статуса, выраженности фибромиалгического синдрома,, а также нарушений нейрогуморальнош регуляции: путем; определения* уровня эндогенного серотонина. и мелатонина? в; крови; больных., Использование метода, определения уровня* серотонинаї и мелатонина: в крови; с помощью* иммуноферментного; анализа.позволит объективизировать.диагностику ФД'и-GPK, повысить, качество дифференциальной диагностики, оценить тяжесть заболевания, эффективность проводимого лечения. Выявленные
закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции нейрогуморального дисбаланса при ФЗ ЖКТ.
Основные положения, выносимые назащиту
1. Системные проявления заболевания, такие как фибромиалгический
синдром, вегетативные нарушения; психологические расстройства,
выявленные у 56,3 %-66,7% больных ФД' и больных 58,4%-86,7% СРК, в
значительной мере определяют клиническую картину заболеваниями тяжесть
его течения и низкую эффективность стандартных лечебных мероприятий.
В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, ЛЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина* имело место у 58,3% и 73,3% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно.
У 80%-83,3% выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина либо мелатонина - с другой стороны. Наиболее тесная связь наблюдалась между интенсивностью эпигастрального болевого синдрома, выраженностью метеоризма, интенсивностью диффузной мышечной боли, уровнем депрессии с одной стороны и степенью снижения эндогенного серотонина и мелатонина - с другой.
Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28% больных ФД и 36,7% больных СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК.
Внедрение результатов работы в практику
Методы диагностики и лечения ФЗ ЖКТ используются в работе клиники факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в материалах лекций и практических занятий на кафедре факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в работе МУЗ «Клиническая поликлиника №11» и МУЗ «Клиническая.поликлиника №7» г. Волгограда.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2008 г.), VII конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Железноводск, 2008 г.) и 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным! участием (Волгоград, 2008 г.).
Материалы диссертации были представлены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.), VII съезде НОГР (Москва, 2008 г.), 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2008 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008 г.) и 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009 г.).
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 3 - в центральной, 6 - в международной.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Список литературы включает 95 источников
отечественной и 80 — зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 8 рисунками.
ЧАСТЕ 1г ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
![Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ](/i/i/4606/290792.png "Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ Михеева Ольга Михайловна")
![Патофизиологические особенности нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта при боевых повреждениях позвоночника и обоснование патогенетического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4320/177494.png "Патофизиологические особенности нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта при боевых повреждениях позвоночника и обоснование патогенетического лечения [Электронный ресурс] Лазарев Константин Владимирович")