Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ Михеева Ольга Михайловна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Эпидемиология АГ

Поражение органов-мишеней и осложнения АГ

Классификация и варианты течения АГ

Общие принципы лечения больных АГ

Ингибиторы АПФ

В-адреноблокаторы

Использование гипотензивных препаратов у больных АГ

Влияние В-адреноблокаторов на моторно-эвакуаторную

функцию желудка

Применение гипотензивных препаратов при ПГ

Глава 2. Материалы и методы исследования

Характеристика больных

Критерии включения больных в исследование

Критерии исключения больных из исследования Протокол исследования кислотообразующей функции желудка 54

Протокол эксперимента 54

Методы исследования 56

1. Суточное мониторирование АД и ЭКГ 56

2. Фармакокинетическое исследование 57

3. ЭГДС 58

4. ЭХО-КГ 59

5. УЗДГ сосудов брюшной полости 60

6. 2-х часовая интрагастральная рН-метрия 62

7. Диагностика Нр-инфекции 63

8. Трансабдоминальное ультрасонографическое

исследование органов брюшной полости 63

9. Морфологическое исследование печени 64

Ю.Биохимические исследования и коагулограмма крови 65

Глава 3. Результаты исследования 71

3.1. Клинические варианты сочетанного течения АГиЯБ 71

3. 2. Влияние (3-адреноблокаторов (атенолола) на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных АГ 85

3. 3. Особенности лечения ингибиторами АПФ больных АГ с различной патологией органов пищеварения 93

3.4. Дифференцированная терапия атенололом и метопрололом больных АГ с различной патологией ЖКТ 109

3.5. Лечение ПГ р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ больных АГ с ЦП 124

3.6. Экспериментальное обоснование воздействия ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов на дефект СОЖ при ЯБ 133

Глава 4. Обсуждение и оценка результатов 140

Глава 5. Заключение 151

5.1. Выводы 155

5.2. Практические рекомендации 157

• Эпидемиология АГ
• Общие принципы лечения больных АГ
• Критерии включения больных в исследование
• Клинические варианты сочетанного течения АГиЯБ

Введение к работе

Актуальность исследуемой проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Методы решения

Методологическая и теоретическая основа исследования

Информационная база исследования

Научная новизна исследования

Практическая значимость работы

Апробация результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Эпидемиология АГ

Основу данного диссертационного исследования составили научные труды отечественных и зарубежных авторов [14, 55, 76, 77, 79, 85, 88, 117, 118, 148, 149, 155, 160, 161, 164, 180, 204, 222, 235, 238, 244, 273, 289, 300, 309, 310].

В диссертации использовались следующие методы исследования: общий и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости,

ЭГДС с биопсией СОЖ для оценки морфологических изменений, УЗДГ сосудов брюшной полости, СМАД и ЭКГ-мониторирование, ЭХО-КГ, определение концентраций препаратов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия, определение Нр-инфекции.

Информационная база исследования В числе информационных источников данной диссертационной работы использовались научные сведения из книг, журнальных статей, докладов и отчетов, материалов конференций, семинаров, конгрессов, съездов, сессий, пленумов, симпозиумов, пленарных и секционных заседаний обществ, а также результаты собственных расчетов и проведенных экспериментов.

Научная новизна исследования

Постановка новой проблемы в данной диссертационной работе состоит в том, что впервые разработаны рекомендации по лечению больных АГ с хроническими заболеваниях печени и верхних отделов желудочно-кишечного тракта на основании фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов.

Данное диссертационное исследование отличается тем, что работа вносит новые возможности рациональной фармакотерапии у больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом воздействия ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на состояние ЖКТ.

Впервые систематизированы клинические представления об особенностях сочетаний АГ и ЯБ в зависимости от сроков развития заболеваний, локализации язвенного процесса и показателей центральной гемодинамики.

У больных с длительным гипертензивным анамнезом и присоединившейся ЯБ выявлена преимущественная локализация язв в желудке на фоне значимых изменений гемодинамики.

У больных с преобладанием язвенного анамнеза над гипертензивным выявлено, что язвы чаще локализуются в 12-перстной кишке, чем в желудке.

Впервые разработаны и предложены рекомендации по лечению больных АГ на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны и печени ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) и р-адреноблокаторами (атенололом и метопрололом) в зависимости от особенностей их фармакокиненики и фармакодинамики.

В процессе исследования выявлено снижение выраженности патологического ДГР при лечении АГ р-адреноблокаторами (атенололом) больных с патологией гастродуоденальной зоны.

У экспериментальных животных доказано протективное действие ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на язвенный дефект СОЖ, обусловленное улучшением микроциркуляции, что ускоряет сроки рубцевания язв.

Благодаря данной диссертационной работе будут раскрыты новые закономерности лечения больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом фармакокинетических особенностей и показателей СМАД. При лечении больных АГ на фоне ЦП ингибиторами АПФ более предпочтительным является гидрофильный лизиноприл, не метаболизирующийся в печени, нежели метаболизирующийся в печени эналаприл.

Гипотензивные эффекты гидрофильных и липофильных Р" адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне ЦП сопоставимы, однако лечение метопрололом требует осторолшости ввиду быстроразвивающихся эпизодов брадикардии.

В данной диссертационной работе автором установлен эффект снижения исходно повышенного уровня давления в портальной системе при лечении ингибиторами АПФ (лизиноприл и эналаприл) и (3-адреноблокаторами (метопролол и атенолол) больных АГ на фоне ЦП при наличии ПГ.

Полученные результаты данного диссертационного исследования позволят дифференцированно подходить к лечению АГ больных с различными хроническими заболеваниями печени и верхних отделов ЖКТ.

Общие принципы лечения больных АГ

АГ остается одной из основных причин развития сердечно-сосудистой смертности [142]. АД оказывает существенное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов, поскольку заболеваемость и смертность возрастают параллельно повышению цифр диастолического и особенно систолического АД.

Так длительное повышение АД может привести к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульту [5, 40, 66], инфаркту миокарда [184], энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной и почечной недостаточности [177].

По данным Фремингемского исследования инсульт возникает в 3 раза чаще у больных АГ, чем у лиц с нормальным АД, атеросіоіеротические инфаркты головного мозга составляют 56 % от общего числа инсультов при мягкой АГ и 70% - при тяжелой АГ [254].

Наличие только одного такого фактора риска развития сердечнососудистых заболеваний, как АГ, увеличивает в 3,5 раза смертность мужчин в возрасте 50-69 лет. У мужчин в возрасте 40 лет, больных АГ, средняя продолжительность жизни сокращается на 6 лет.

Степень повышения АД прямо коррелирует с частотой развития инсультов. Относительный риск развития инсульта при ДАД 85 мм Hg равен 0,7, а при ДАД 105 мм Hg - 8,0, то есть более чем в 10 раз выше. Доказано, что уровень ДАД, равный 84 мм Hg, связан с наименьшим риском смертности, который увеличивается, если ДАД находится выше или ниже этого уровня.

Повышение АД способствует развитию хронической почечной недостаточности. Причиной неблагоприятного влияния АГ на функцию почек является повышение внутриклубочкого давления. 10 % летальных исходов при АГ обусловлены почечной недостаточностью.

Риск развития инфаркта миокарда наиболее низок при поддержании ДАД в пределах 90 мм Hg и начинает расти при его более высоком или более низком уровне.

Известно, что в ранние утренние часы у больных АГ значительно выше частота инфарктов миокарда и мозговых инсультов. Защита больных от утреннего подъема АД, по данным эпидемиологических исследований, является наиболее надежным фактором в профилактике развития осложнений и внезапной смерти.

Ведущее место в лечении больных АГ отводится фармакологической коррекции АД для профилактики развития тяжелых форм ИБС, сердечной и почечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения, возникновения поражений органов - мишеней, продления жизни больного и улучшения ее качества [13, 114, 243, 332, 334]. Это обусловливает важность проведения и своевременного начала антигипертензивной терапии.

Результаты многочисленных крупных исследований показали, что при лечении больных АГ снижается частота инсультов на 40 % и всех сердечнососудистых осложнений на 15 %, а при регулярном применении антигипертензивных средств нормализация АД достигалась в 60-85 % случаев.

Очевидно, что предупреждение поражения мозга при АГ возможно при адекватном круглосуточном регулировании уровня АД, что способствует регрессии атеросклеротической бляшки и диффузного утолщения стенки сонных артерий.

Таким образом, продолжительность жизни и ее качество у больных АГ зависят от состояния органов-мишеней, повреждение которых можно с успехом предотвратить, используя современные антигипертензивные средства. В то же время адекватные терапевтические мероприятия способны снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Критерии включения больных в исследование

1. Объект исследования - больные. 2. Нозологическая форма. Больные АГ с различной патологией органов пищеварения, находящиеся на лечении в ЦНИИГ в период с 2002 по 2007 годы. 3. Рандомизация. В исследование были включены 679 больных с АГ 2 степени в сочетании с ЯБ желудка и 12-перстной кишки (п=236), хроническим эрозивным гастритом с ДГР (п=43), стеатозом (п=120) и ЦП (п=280). В исследование были включены 120 больных ЦП алкогольной этиологии класса А по Чайлд-Пью (протромбиновый индекс составил 73,87±4,20%, содержание альбумина в крови-30,42+3,31 г/л) и 160 больных ЦП с признаками ПГ (ВРВП 1 ст., протромбиновый индекс составил 67,59±4,81%, содержание альбумина в крови- 28,58+2,55 г/л).

4. Диагноз. По данным СМАД (АД выше 140 и 90 мм Hg днем и 120 и 80 мм Hg ночью, ВИ АД более 30 %) больным диагностируется АГ. На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, УЗДГ сосудов органов брюшной полости, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия) у больных АГ установлено наличие патологии печени и верхних отделов пищеварительного тракта. 5. В исследование включено 354 мужчины (52,14%) и 325 женщин (47,86%). 6. Средний возраст больных АГ с различной патологией органов пищеварения составил 54,47+9,87 лет. 7. Средняя масса тела больных АГ с различной патологией органов пищеварения составила 68,99±8,10 кг.

8. Продолжительность заболеваний. Длительность АГ составила 6,69±4,47 лет. Длительность ЯБ (по данным ЭГДС) составила 9,02±4,45 лет. Длительность хронического гастрита составила 13,14±3,75 лет. Длительность стеатоза печени составила 5,22±2,43 лет. Длительность ЦП составила 5,49±2,27 лет.

9. Предшествующее лечение. До исследования для лечения АГ больные принимали различные группы гипотензивных препаратов: ингибиторы АПФ (377 больных - 55,52%), fi-адреноблокаторы (342 больных - 50,37%), тиазидные и тиазидоподобные диуретики (238 больных - 35,05 %), антагонисты кальция (191 больных - 28,13%). До исследования для лечения патологии верхних отделах ЖКТ больные принимали ингибиторы протонной помпы (84 больных -38,35 %), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (64 больных -29,22 %), антациды (117 больных - 53,43 %).

10. За три дня до включения в фармакокинетическое и фармакодинамическое исследования больным отменялись все препараты.

11. Способы воздействия на объект (способы лечения). После проведения СМАД больным АГ назначались антигипертензивные препараты: ингибиторы АПФ (эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки) или (3-адреноблокаторы (атенолол или метопролол в дозе 50 мг в сутки) в течение 3 недель лечения в стационаре. При наличии тахикардии (ЧСС более 90 уд. в мин.) и отсутствии эпизодов брадикардии (ЧСС менее 50 уд. в мин.) больным назначался атенолол или метопролол. Больным с АГ без тахикардии назначался эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки. Титрование дозировок препаратов проводилось еженедельно под контролем СМАД. При недостаточной эффективности ингибиторов АПФ дозу постепенно увеличивали до 20 мг, а при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта дополнительно назначали гидрохлортиазид 25 мг утром. При недостаточной эффективности р-адреноблокаторов дозу постепенно увеличивали до 100 мг.

12. Лечение ЯБ и эрозивного гастрита проводилось ингибиторами протонной помпы (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки) в течение 3 недель с последующим понижением дозы и отмены препарата в амбулаторных условиях. Для эрадикации Нр использовались два антибактериальных препарата согласно рекомендациям Маастрихт — 3 (2005) клэритромицин в дозе 1000 мг в сутки и амоксициллин в дозе 2000 мг в сутки в течение 7 дней. При эрозивных гастритах с синдромом диспепсии дискинетического типа применяли прокинетики (домперидои 10 мг 3 раза в сутки за 15 минут до еды в течение 3 недель). Лечение ЦП проводили гепатопротекторами («эссенциальные» фосфолипиды по 2 капсуле 3 раза в день), при наличии признаков ПГ к лечению добавляли калийсберегающие диуретики (спиронолактон по 25 мг 2 раза в сутки).

13. При поступлении больного в стационар и на 21 сутки проводили контрольную ЭГДС, УЗДГ сосудов брюшной полости и СМАД.

14. Наличие контрольной группы. При проведении фармакокинетического исследования в контрольную группу включили больных ЯБ в стадии ремиссии с нормальной функцией печени.

15. Регистрируемые параметры. По данным СМАД определяли усредненные АД, ВИ, ЧСС, минимальную ЧСС. На основании полученных концентраций для каждого пациента рассчитывались AUC и MRT. Нарушение микроциркуляции в СОЖ оценивали в баллах с определением внесосудистых, сосудистых и внутрисосудистых изменений. По данным ЭХО-КГ определяли массу миокарда, ОПСС, СИ, УО, МО, ФВ. По данным УЗДГ оценивали ПВГД, БСАП, ПСИ, ИГ, ЛСК, ОСК, RI.

16. Для того чтобы исключить повышение концентрации гипотензивных препаратов в крови из-за нарушения их выведения вследствие снижения клубочковой фильтрации [17, 19] в исследование не включались больные с уровнем креатинина более 140 мкмоль/мл. Клиренс креатинина определяет выведение эндогенного креатинина из плазмы и его используют для контроля за функцией почек. У 360 больных АГ с различной патологией органов пищеварения, включенных в сравнительное исследование по лечению ингибиторами АПФ или Р-адреноблокаторами, клиренс креатинина составил 93,77±9,14 мкмоль/мл, что свидетельствовало о нормальной функции почек.

17. Статистическая значимость. Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика». Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения по выборке. Вероятность соответствует t-тесту Стьюдента. Статистически достоверными считались различия при р 0,05.

Клинические варианты сочетанного течения АГиЯБ

ЯБ остается одним из самых частых гастроэнтерологических заболеваний (10% населения) [25, 94, 194], а АГ встречается у 39 % мужчин и 41 % женщин [29, 35, 133].

В силу своей распространенности эти заболевания довольно часто сочетаются вместе и имеют общность причинно-следственных связей своего формирования. Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ: 1. первый вариант, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми нарушениями гемодинамики с увеличением ОПСС, ММЛЖ, концентрации ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и преимущественной локализацией язв в желудке (66,7% больных); 2. второй вариант, когда язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется незначительным повышением ОПСС, нормальной ММЛЖ, увеличением ХС, ХС-ЛПНП, и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке (73,3 % больных).

По данным многочисленных исследований АГ является одним из факторов риска атеросклероза, так как повышенное АД способствует повреждению сосудистой стенки с нарушением функции эндотелия [68].

Полученные результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что на ранних стадиях АГ у больных обнаруживается повышение СИ, тогда как ОПСС может быть нормальным или незначительно повышенным.

По мере прогрессирования АГ и стабилизации системного АД на высоких уровнях ОПСС неуклонно повышается, тогда, как первоначально повышенный СИ снижается [149]. 141

Утолщение и фиброз стенок сосудов увеличивают их ригидность, что тоже сказывается на росте ОПСС у больных АГ [39].

Показатели системного кровообращения (МО и УО) у больных с длительным анамнезом АГ снижаются из-за уменьшения площади сечения сосудов [34].

При определении систолической функции ЛЖ выявляется снижение фракции выброса у больных с длительным анамнезом АГ [195].

У больных с длительным анамнезом АГ отмечается увеличение жесткости и уменьшение эластичности аорты и крупных артерий, снижение демпфирующей роли волны крови крупными и мелкими артериями.

Это проявляется повышением ОПСС, снижением диастолического расслабления и уменьшением внутрисосудистого объема циркулирующей крови [38].

Объемная скорость кровотока прямо пропорциональна, а гидродинамическое сопротивление обратно пропорционально радиусу сосуда в 4 степени.

Изменения скоростей кровотока и сопротивления сосудов в брюшной полости, возникающие у больных АГ в сочетании с ЯБ, зависят от уменьшения их диаметра [122, 176].

То есть, возникновение ишемии СОЖ на фоне атеросклероза с поражением чревного ствола и сосудов желудка у больных АГ приводит к угнетению активности желез желудка, изменению их секреторной функции, к снижению продукции эпителиальными клетками защитных мукосубстанций, что способствует образованию язв [89, 144, 147].

К факторам, способствующих возникновению ЯБЖ у больных АГ, можно отнести изменения реологических свойств крови, повышающих риск тромбообразования с наличием микроциркуляторных расстройств, приводящих к хронической гипоксии СОЖ [102, 104]. Увеличение риска развития ЯБЖ у больных АГ можно связать с возрастанием уровня фибриногена, увеличением вязкости крови, 142 гиперкоагуляцией, увеличением агрегации тромбоцитов, повреждением эритроцитов [107, 233].

При нарушении микроциркуляции в СОЖ у больных АГ происходит переполнение кровью венул базальной области, возникает отек и повреждение тканей.

В сосудах возникают интраваскулярные, васкулярные и периваскулярные изменения, которые сочетаются с нарушением свертывающей системы крови, затруднением притока артериальной крови и веностазом, что приводит к микротромбозам, замедлению кровотока и гипоксии СОЖ.

Таким образом, у больных АГ на фоне атеросклеротических поражений сосудов в СОЖ возникают деструктивные и атрофические изменения [1, 95, 101] с формированием ульцерозного процесса на фоне нарушений микроциркуляции [137, 200, 305]. Поэтому у больных 1 варианта сочетанного течения АГ и ЯБ, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, язвы преимущественно локализуются в желудке (66,7%) в сравнении с пациентами 2 варианта (26,7%).

2. р-адреноблокаторы, которые используются при лечении АГ, снижая АД и урежая ЧСС, одновременно нормализуют моторные нарушения верхних отделов ЖКТ, не оказывая негативного влияния на кислотообразующую функцию желудка.

Проведенные нами исследования показали, что при лечении АГ 0-адреноблокаторами у больных с ана- и гипоцидностью не менялся уровень рН тела желудка по данным 2-х часовой рН-метрии с достоверным снижением ДГР.

Морфологические особенности СОЖ у больных хроническим эрозивным гастритом с признаками ДГР включают выраженную дистрофию поверхностного эпителия и атрофию фундальных и антральных желез, что подтверждается и данными других авторов [166].

Похожие диссертации на Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ

Функционально-морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки молодого возраста при лечении лечении ингибиторами протонной помпы [Электронный ресурс]Козлов Вячеслав Валерьевич

Особенности течения, оптимизация лечения и прогноз артериальной гипертонии у беременныхБарабашкина Анна Владимировна

Клинические особенности, эндотелиальная функция и результаты лечения при артериальной гипертонии у больных с ишемической болезнью почекТюкина Анна Константиновна

Особенности диагностики и лечения больных с каротидными стенозами и артериальной гипертониейЯворская Ольга Владимировна

Тяжелая артериальная гипертония - клинико-патогенетические особенности, прогнозирование и коррекция рефрактерности к лечениюМультановский Борис Львович

Особенности диагностики, поражения органов-мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время снаЛитвин Александр Юрьевич

Артериальная гипертония у лиц молодого возраста с отягощенным семейным анамнезом: клинико-функциональные особенности, лечениеБулахова Елена Юрьевна

Особенности клинико-функционального статуса больных артериальной гипертонией на рабочем месте и возможности ее лечения в условиях амбулаторной практикиГлотова Марина Евгеньевна

Распространенность артериальной гипертонии и сердечной недостаточности в Кировской обл. в зависимости от экологии региона и особенности медикаментозного леченияИзергина Елена Анатольевна

Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические проявления, особенности диагностики, состояния прессорных механизмов и эндотелиальной функции, пути оптимизации леченияИгонин Владимир Алексеевич