Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Общие сведения 14
1.2. Эпидемиология 15
1.3. Этиология 17
1.4. Патогенез и патофизиология 19
1.5. Диагноз 25
1.6. Связь синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС) и артериальной гипертонии 30
1.7. Поражение органов-мишеней при синдроме обструктивного апноэ во время сна 34
1.7.1. Сердце 34
1.7.2. Головной мозг 37
1 1.7.3. Сосуды 40
1.7.4. Почки 44
1.8. Метаболические нарушения при СОАС и их связь с сердечно -сосудистыми заболеваниями 44
1.8.1. Инсулинорезистентность 46
1.8.2. Сахарный диабет второго типа 47
1.8.3. Липидный метаболизм и стеатоз печени 48
1.9. Методы лечения синдрома обструктивного апноэ во время сна и их влияние на артериальную гипертензию 49
1.10. Заключение 61
Глава 2. Материалы и методы исследования 62
2.1. Материал исследования 62
2.2. Методы обследования 65
2.2.1. Общеклинические методы 65
2.2.2. Оценка степени тяжести дыхательных расстройств 65
2.2.3. Оценка уровня и динамики АД 68
2.2.4. Исследование состояния сердца 69
2.2.5. Исследование состояния головного мозга 70
2.2.6. Исследование функции почек 71
2.2.7. Исследование эндотелиалыюй функции 71
2.2.8. Характеристика методов лечения 73
2.2.9. Диагностика метаболического синдрома 74
2.3.0. Статистический анализ данных 76
Глава 3. Результаты исследования 77
3.1. Исходная характеристика участников исследования. 77
3.2. Результаты сопоставления клинических проявлений синдрома обструктивногоапноэ во время сна с данными полисомнографического исследования . 82
3.3. Изучение уровня АД у пациентов АГ с наличием и отсутствием тяжелого СОАС 91
3.4. Результаты исследования сердца 95
3.5. Результаты исследования мозга 101
3.6. Результаты исследования функции эндотелия 106
3.7. Результаты исследования функции почек 111
3.8. Результаты исследования углеводного, липидного обмена и профиля АД у больных АГ и метаболическим синдромом в сочетании и без обструктивных нарушений дыхания во время сна 116
3.8.1. Анализ антропометрических данных у больных АГ метаболическим синдромом в сочетании с синдромом обструктивного апноэ во время сна 118
3.8.2. Анализ показателей углеводного и липидного обмена у больных АГ, метаболическим синдромом в сочетании и без СОАС 121
3.8.3. Динамика изучаемых показателей через 3 месяца использования терапии постоянным положительным давлением 123
Глава 4. Обсуждение 128
Выводы и практические рекомендации 156
Приложение 158
Список литературы 160
- Связь синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС) и артериальной гипертонии
- Оценка степени тяжести дыхательных расстройств
- Результаты сопоставления клинических проявлений синдрома обструктивногоапноэ во время сна с данными полисомнографического исследования
- Анализ антропометрических данных у больных АГ метаболическим синдромом в сочетании с синдромом обструктивного апноэ во время сна
Введение к работе
Актуальность темы
Интенсивное изучение синдрома апноэ-гипопноэ во время сна (СОАС) было начато в конце прошлого столетия. Внимание исследователей привлекли, прежде всего, тесная связь между СОАС и заболеваниями сердечно — сосудистой системы, в первую очередь — с артериальной гипертензией. Природа этой связи не установлена окончательно до настоящего времени. В конце прошлого столетия было выяснено, что у больных с СОАС заметно чаще, чем в общей популяции, наблюдаются опасные для жизни заболевания: инфаркт миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения (НМК) и внезапная смерть во сне (особенно у больных с синдромом Пиквика) [27, 37, 89, 162, 163, 134, 103, 234]. Были проведены широкомасштабные эпидемиологические исследования, показавшие, что распространенность СОАС среди населения весьма высока [146; 279]. Было установлено, что частота СОАС колеблется в зависимости от возраста и ряда других факторов. Число исследований значительно возросло после выхода в свет в 1994 г очета конгрессу США Е.А. Phillipson «Проснись, Америка» [202.], автор которой впервые обратил внимание конгресса США на широкое распространение СОАС и его тяжелые, порой смертельные осложнения. На основании приведенных в книге данных конгресс принял решение о выделении крупных инвестиций, направленных на углубленное изучение всех аспектов проблемы СОАС.
Результатом сходных объединенных усилий Европейского научного сообщества, относившихся к медицине сна, стало предложение о проведении Акции по проблеме СОАС по исследовательской программе, разработанной в рамках кооперации научных и технических исследований Евросоюза (EU Cooperation in Scientific and Technological research — COST). Наиболее важной чертой этой программы стал принцип «снизу вверх», отражающий проблемы, выдвигаемые непосредственно научным сообществом, помогающий создавать и укреплять научные взаимосвязи и способствующий распространению полученной информации через Интернет. В марте 2005 г. была одобрена Акция В26 по
изучению СОАС, проведение которой было начато 31 мая 2005 г. {Obstructive sleep арпоеа syndrome. Action В26 website: ). Число 26 в названии акции обозначает число европейских стран-участниц исследования к началу 2005 г.
Первой задачей, разработанной совместно с Европейским обществом дыхания, был обзор текущего состояния проблемы, направленный на выявление стратегически важных для Европы аспектов исследования СОАС. Были установлены или запланированы дополнительные связи с другими научными обществами, разрабатывающими проблемы сна, сердечно-сосудистых заболеваний или АГ, для подготовки дискуссии по проблемам СОАС и выработки эффективной профилактики и лечения СОАС и его осложнений.
Программа COST В26 Action должна способствовать интеграции проводимых в Европе исследований СОАС для лучшего понимания; 1) генетических и клеточных биологических механизмов, посредством которых интермитти-рующая гипоксия становится фактором, определяющим развитие патологии сердечно-сосудистой системы; 2) механизмов, ответственных за высокую вариабельность степени сонливости в дневное время при СОАС. Кроме того, программа COST В26 Action направлена на решение генетических и эпидемиологических вопросов в европейской популяции как полезная ступень в выявлении больных с особенно высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и в дальнейшем совершенствовании СРАР-терапии (от англ. continuous positive airways pressure — постоянное положительное давление воздуха в верхних дыхательных путях) для лечения СОАС и других нарушений дыхания во время сна (НДС).
Данные ряда исследований показали, что частота СОАС у мужчин зависит от возраста и колеблется от 0,4% в младших возрастных группах до 9,1% в старших группах; у женщин эти показатели составляют 0,4% и 4,4% соответственно. Обнаружено, что если частота СОАС в общей популяции варьирует в пределах 0,3—1,1%, то среди мужчин старше 60 лет она достигает 15—73%; у женщин этот показатель значительно ниже. [152; 281].
По обобщенным данным ряда авторов, частота СОАС среди населения колеблется от 2 до 10%, увеличиваясь с возрастом. Она выше у мужчин, а у больных с АГ составляет 26—40% (0—12% в контрольной группе). Установлено, что так называемая естественная внезапная смерть пожилых людей во сне нередко обусловлена проявлениями СОАС.
Параллельно проводились исследования, направленные на выяснение патогенетических механизмов СОАС и методов его лечения. Была изучена роль анатомических факторов, в частности особенностей строения и заболеваний носоглотки, а также биохимических факторов, в особенности роль катехоламинов. Однако если анатомические факторы, предрасполагающие к развитию СОАС, изучены достаточно хорошо, то в отношении биохимических особенностей существуют значительные разногласия, требующие дальнейшего проведения углубленных исследований.
Согласно недавно дополненной Международной классификации НДС, опубликованной Американской академией медицины сна, диагноз СОАС может быть поставлен, если индекс нарушений дыхания (ИНД) > 15, независимо от того, наблюдаются ли у больного клинические проявления, или ИНД > 5 в сочетании со следующими клиническими проявлениями: 1) приступообразный сон; выраженная сонливость в дневное время; неосвежающий сон; разбитость или бессонница; 2) внезапные пробуждения ночью с ощущением толчка; 3) громкий храп, нередко в сочетании с периодическими остановками дыхания, что отмечается родственниками пациента (American Academy of Sleep Medicine) [24]. Определение и классификация различных видов нарушений дыхания, связанных со сном, были уточнены в последпиедесятилетия. Выделены, в частности, апноэ, как центрального, так и обструктивного генеза, гипопноэ и пробуждения, вызванные дыхательными усилиями и некоторые другие [123].
Золотой стандарт диагностики СОАС и родственных НДС — полисомнография (ПСГ) в течение всей ночи [255]. Однако, существует большое количество сложностей, прежде всего, связанных с трудоемкостью и дороговизной ПСГ. В связи с этим, повышенное внимание уделяется разработке более простых методов диагностики для клинической практики. Это определяет
целесообразность и актуальность разработки простых подходов к диагностике СОАС, в том числе основанных на опросниках.
Вопрос об оптимальном способе лечения больных с СОАС в течение многих лет не находил приемлемого ответа. Так, предлагались хирургические методы, в том числе коррекция анатомических дефектов носоглотки и трахеостомия, различные механические приспособления, препятствующие западанию языка. В связи с тем, что приступы апноэ-гипопноэ у большинства больных с СОАС возникают почти исключительно в случаях, когда они спят, лежа на спине, в качестве одного из методов лечения пытались использовать подкладывание под спину больного теннисного мяча, что приводило к повороту заснувшего больного на бок. Однако не все больные находили приемлемой эту процедуру. Целесообразность использования всех этих методов пока не доказана, поскольку рандомизированные клинические испытания их лечебной и профилактической эффективности отсутствуют.
Наиболее эффективный способ лечения больных с СОАС — создание постоянного положительного давления воздуха в дыхательных путях СРАР -терапия , получившая свое название от английской аббревиатуры — Continuous Positive Airways Pressure. Способ был предложен в 1981 г. Sullivan СЕ. и соавт. [248]. Техника СРАР с годами значительно улучшилась, но применимость метода для лечения больных без чрезмерной дневной сонливости остается проблемой.
Причинная связь между преходящей гипоксией во время сна, системной гипертензией и гипертрофией миокарда была убедительно доказана в длительных исследованиях модели СОАС на собаках и на крысах. Данные, полученные у больных и в популяционных выборках, ясно свидетельствуют о роли СОАС в патогенезе артериальной гипертензии (АГ). Однако многие механизмы развития АГ у больных с СОАС и особенности поражения органов -мишеней у данной категории больных изучены недостаточно.
Ведущая роль гипоксии в формировании АГ подтверждается в многочисленных исследованиях, посвященных изучению СОАС. По данным B.C. За-дионченко и соавт. [7], АГ обнаруживается у 40—90% больных с СОАС. В
основе развития АГ лежат следующие патофизиологические механизмы: развитие гипоксии, резкие колебания внутригрудного давления, возникающие во время эпизодов апноэ, которые приводят к значительной активации симпатии-ческой нервной системы; активация РААС; локальный ацидоз сосудистой стенки с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД).
В длительных динамических популяционных исследованиях было установлено, что НДС увеличивают риск повышения АД в процессе наблюдения. Проспективные рандомизированные исследования показали, что эффективное лечение СОАС ведет к снижению АД, особенно у лиц, страдающих АГ. Хотя роль СОАС в повышении АД можно считать доказанной, наличие независимого действия на регуляцию АД у человека преходящей гипоксии нуждается в подтверждении. Последние исследования показали снижение АД после эффективной СРАР-терапии, но не после ее имитации посредством ночной ингаляции кислорода в течение двух недель.
Основная клиническая проблема у больных с СОАС — системная АГ, особенно в связи с тем, что она часто остается нераспознанной. В одной из работ частота АГ у больных с впервые диагностированным СОАС составляла 67%, о чем до проведения исследования, направленного на выявление НДС, не было известно. Самым ранним проявлением АГ, связанным с СОАС, является изолированное повышение диастолического давления, тогда как встречаемость изолированной систолической гипертензии у больных с СОАС выявлялась значительно реже.
В то время как взаимосвязь СОАС и АГ в настоящее время очевидна, независимая роль СОАС в развитии поражения органов-мишеней при АГ изучена недостаточно. Прежде всего, речь идет о негативном влиянии СОАС на гипертрофию миокарда ЛЖ, перфузию головного мозга, поражение почек и эндотелиальную дисфункцию. Поражение органов-мишеней при АГ играет важную роль в определении тактики ведения, так как определение изменения органов-мишеней на доклиническом этапе (до развития ассоциированных клинических состояний) позволяет эффективно предотвращать развитие таких сердечно-сосудистых осложнений как инсульт, ИБС и поражение почек.
Хорошо известно, что СОАС в значительной степени утяжеляет течение АГ, часто при этом АГ устойчива к антигипертензивной терапии или лечение малоэффективно. Напротив, присоединение патогенетического лечения СОАС (СРАР-терапии) часто приводит к потере резистентности АГ, позволяя добиться целевых цифр АД значительно меньшими усилиями.
Имеет ли СОАС самостоятельное значение в поражении органов-мишеней или вклад нарушений дыхания во время сна в развитие осложнений при АГ незначителен? Существуют ли особенности клинического течения, липидного и углеводного обмена при сочетании АГ с СОАС? Если СОАС вносит значимый вклад в течение АГ, существуют ли простые и доступные скрииинговые алгоритмы выявления нарушений дыхания во время сна и какова их значимость? Несмотря на огромное количество исследований в области распространенности СОАС, его патогенеза, эпидемиологии и других аспектов, в особенности соотношения СОАС с АГ, многие клинические и теоретические вопросы до настоящего времени не нашли однозначного решения. Именно это, наряду с широкой распространенностью СОАС и его тяжелыми осложнениями, нередко ведущими к инвалидизации, а иногда — и к смерти больных, определяет актуальность настоящей работы.
Цель работы
Определить тактику диагностики синдрома обструктивного апноэ во время сна, а также изучить состояние органов - мишеней и разработать подходы к оптимизации лечения больных артериальной гипертонией с нарушениями дыхания во время сна
Задачи исследования
Изучить чувствительность и специфичность модифицированного опросника для диагностики СОАС по результатам сопоставления с данными полисомнографического исследования.
Оценить структурно-функциональные особенности сердца у больных с АГ и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.
Изучить состояние мозгового кровотока и перфузии головного мозга у больных АГ и СОАС.
Провести анализ выраженности поражения почек по данным микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ в сочетании с нарушениями дыхания во время сна.
Изучить функциональное состояние эндотелия у больных умеренной и тяжелой артериальной гипертонией в сочетании и без СОАС по сравнению с группой контроля.
Проанализировать состояние липидного и углеводного обмена у больных АГ и МС в сочетании и без СОАС.
Изучить динамику углеводного и липидного обмена на фоне неизменной антигипертензивной терапии в сочетании с СРАР-терапией в течение 12 недель, у больных АГ, МС и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.
Оценить динамику суточного профиля АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) после 12 недель СРАР-терапии на фоне неизменной антигипертензивной терапии у больных АГ, МС и СОАС.
Научная новизна
В работе, впервые определена значимость клинических проявлений, описываемых больными по данным анкетирования, и эти проявления сопоставлены с истинными результатами, полученными после проведения полисомнографии. На основании чего можно с высокой степенью достоверности прогнозировать наличие или отсутствие СОАС у больного до проведения дорогостоящего обследования.
Установлены осбенности ремоделирования миокарда левого желудочка сердца, как органа - мишени, у больных АГ, в сочетании с СОАС тяжелой степени и без него, не зависимо от других факторов риска.
Показана ведущая роль АГ в поражении, таких органов - мишеней, как головной мозг и почки, вне зависимости от наличия или отсутствия СОАС.
Выявлена ведущая роль гипоксии у больных АГ и СОАС в формировании эндотелиальной дисфункции по сравнению с больными АГ без СОАС и группой контроля - здоровыми добровольцами.
Проведена сравнительная оценка показателей углеводного и липидного обмена у больных МС и АГ, как в сочетании с СОАС, так и без нарушений дыхания во время сна обструктивного характера. Выявлена зависимость, показателей углеводного и липидного обмена от выраженности и тяжести нарушений дыхания во время сна. Выявлено достоверное положительное влияние применения в течение 12 недель СРАР-терапии на показатели углеводного и липидного обмена, у больных АГ, МС в сочетании с СОАС, не получавших гипогликемическую и гиполипидемическую терапию. Показана положительная роль СРАР терапии, применявшейся в течение 12 недель, на показатели суточного профиля АД у данной категории больных.
Практическая значимость.
В ходе работы было показано, что модифицированный опросник Страдлинга может с высокой точностью применяться в качестве скрининга при подозрении на СОАС.
Разработана схема поэтапной диагностики и лечения нарушений дыхания во время сна, которая может применяться для координации действий амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения для своевременной диагностики и квалифицированного лечения пациентов с СОАС и АГ.
Исследование функции эндотелия может применяться в качестве предиктора поражения органов-мишеней у больных с СОАС и АГ.
СРАР-терапия эффективна, как в плане оптимизации лечения АГ, так и для коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у больных с СОАС, и может быть рекомендована, в качестве комбинации с лекарственной терапией.
Связь синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС) и артериальной гипертонии
В отечественную литературу для обозначения лиц с физиологическим снижением АД во время сна вошел термин «дилеры», заимствованный из англоязычной литературы. Однако у больных с СОАС суточная динамика АД как правило нарушена («нон-диперы»). Очень редко встречаются так называемые «найт-пикеры» (от англ. night peaker) — лица, у которых во время сна АД заметно повышается. Эти феномены большинство исследователей расценивают как фактор риска повышенной заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В случаях умеренного и тяжелого СОАС САД и ДАД во время сна повышаются примерно на 25%, тогда как в физиологических условиях АД во время сна снижается. Возникает обусловленная частыми повторными пробуждениями по окончании приступа апноэ (реакцией активации ЦНС) выраженная стимуляция симпатоадреналовых механизмов, сопровождаемая периферической вазоконстрикцией и резким повышением уровня катехоламинов плазмы.
Доказано, что СОАС является независимым фактором риска АГ. Исследования с применением метода «случай — контроль» подтвердили патогенетическую связь между СОАС и повышением АД, независимую от каких бы то ни было сопутствующих патологических состояний, в том числе от ожирения [65, 66, 145, 200, 220,]. Данные, полученные при исследовании стационарных больных и популяционных выборок, надежно подтверждают роль СОАС в патогенезе АГ [190, 117, 121, 280, 99, 147, 174].
В пролонгированных популяционных исследованиях НДС увеличивали риск повышения АД в процессе динамического наблюдения [196, 274]. Проспективные рандомизированные исследования показали, что лечение СОАС ведет к снижению АД [79, 197, 39]. Большинство исследователей сообщают не только о повышении АД в ночное время, но и о значительной распространенности АГ среди больных с СОАС в период бодрствования. Высокая (до 50%) распространенность АГ среди больных с СОАС, по данным многих авторов, существенно уменьшается под влиянием эффективного лечения этого синдрома, что дает основание считать СОАС ответственным за развитие АГ [122, 85].
Неизвестно, может ли СОАС служить этиологическим фактором АГ. Отдельные авторы выделяют особую форму АГ, обусловленную СОАС; другие не разделяют этой точки зрения. Тем не менее, практически все исследователи согласны с тем, что АГ при СОАС носит вторичный (симптоматический) характер. Причинная связь между преходящей гипоксией во время сна, АГ и гипертрофией миокарда была убедительно показана в длительных экспериментах на собаках с моделью СОАС [49, 183, 86].
Peppard Р.Е. и соавт. [196] проанализировали результаты большого популяционного исследования с целью проверки гипотезы, согласно которой СОАС предрасполагает к развитию АГ независимо от других сопутствующих факторов риска. Выборка включала 1060 работающих мужчин и женщин в возрасте 30—60 лет, представляющих собой часть лиц, изученных в Висконсинской когорте исследования сна, у которых были выявлены НДС. Для уточнения выраженности и характера НДС и ИАГ использовали полисом-нографию. Было обнаружено линейное возрастание АД с повышением ИАГ (р = 0,03 для САД ир = 0,01 для ДАД). Отношение шансов для АГ связанной с ИАГ, равным 15 (по сравнению с 0) составляло 1,8 (при 95% доверительном интервале, равном 1,3—2,4). Авторы приходят к выводу о существовании количественной связи между тяжестью НДС и величиной АГ и считают, что такие нарушения могут быть ответственными за существенное число случаев АГ среди взрослого населения США.
В дальнейшем та же группа исследователей проанализировала данные о частоте НДС и АГ в условиях динамического наблюдения. Были изучены данные о НДС, АД, телосложении и общем состоянии здоровья в начале и конце динамического наблюдения у 709 лиц —участников Висконсинской когорты по исследованию сна при включении в исследование и после 4 лет динамического наблюдения (а у 183 исследованных также после 8 лет динамического наблюдения). Отношение шансов развития АГ за четырехлетний период наблюдений возросло от 1,42 при исходном отсутствии НДС (доверительный интервал 95%; 1,13—1,78) до 2,89 при исходном ИАГ 15 и более в час (доверительный интервал 95%; 1,46—5,64). Авторы констатировали сильную прямую корреляцию между степенью тяжести СОАС при включении в исследование и наличием АГ через 4 года динамического наблюдения, не зависевшую от других известных факторов риска АГ. Полученные данные позволили прийти к выводу, что НДС являются фактором риска АГ и других осложняющих СОАС сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции. Yaseen А. и соавт. [277] провели исследование на практически здоровых добровольцах с использованием прецизионной аппаратуры во время и после сна в барокамере при постоянно пониженном давлении, соответствующем давлению на высоте 4000 м над уровнем моря. Было установлено, что повышение ДАД, наблюдающееся при искусственно созданной гипоксемии во время сна, сохраняется в течение 90 минут после пробуждения. Авторы рассматривают несколько гипотез для объяснения выявленного ими феномена. Они отвергают предположение о связи резидуальной АГ после пробуждения у исследованных с фрагментацией сна, уменьшением его продолжительности или продолжительности стадий глубокого сна, поскольку более ранние эксперименты на собаках [49] показали, что фрагментация сна, вызываемая в отсутствие дыхательных расстройств, не приводит к развитию АГ. У исследованных не наблюдалось и задержки жидкости, что могло бы стать причиной повышения ДАД. Предполагалось также, что возможна связь повышения ДАД с отсутствием физиологического ночного снижения ЧСС. Этот феномен ранее наблюдался в экспериментах на обезьянах. Однако A. Yaseen и соавт. [277] считают, что обнаруженный ими подъем ДАД во время сна в условиях гипоксии и в первые девяносто минут после пробуждения может, повторяясь у больных с СОАС в течение многих лет, привести к необратимым изменениям сосудистой стенки (их ремоделированию), что и вызывает развитие стабильной АГ. Это наблюдение очень важно для понимания механизмов генеза НМК у больных с СОАС, которые, как известно, в 50% случаев развиваются в утренние часы. В 2003 г. А.Л. Калинкин [9] опубликовал обзор литературы, посвященной связи между СОАС и АГ. Автор констатирует, что с середины 80-х годов XX века, когда четыре независимые группы исследователей показали наличие связи между СОАС и АГ, началась эпоха активного изучение взаимосвязи этих двух патологических состояний. Первоначальные исследования вращались в основном вокруг сопутствующих факторов риска, которые с большой частотой наблюдаются как при одной, так и при другой форме патологии. Однако в последнее время появилась отчетливая тенденция к выделению СОАС как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего АГ.
Оценка степени тяжести дыхательных расстройств
Всем больным, включенным в данную работу для оценки наличия или отсутствия обструктивных нарушений дыхания во время сна, проводилась ПСГ. Для ее проведения использовали диагностические системы "Embla Flaga" (Исландия) и Grass Technologies (USA) по стандартной методике [25]. За 1—1,5 часа до обычного, для пациента времени отхода ко сну устанавливали датчики. Далее пациент ложился в постель, проводилась калибровка сигналов, выключали свет и пациенту предлагали заснуть. Полисомнографическая запись производилась в течение всего времени сна. Выполнялось две разновидности исследования: полная ПСГ и кардиореспираторное мониторирование.
При записи полной полисомнографии регистрировали следующие параметры: 1. Электроэнцефалограмму с использованием поверхностных биполярных отведений (СЗ/А2, С4/А1, 02/А1 и 01/А2 [102]. 2. Электроокулограмму (ЭОГ). 3. Электромиограмму с подбородочных мышц. 4. Рото-носовой воздушный поток, определяемый с помощью термокапули. 5. Дыхательные движения грудной клетки и брюшной стенки, методом индукционной плетизмографии. 6. Положение тела исследуемого. 7. Насыщение крови кислородом (Sp02) методом пульсовой оксиметрии (фотоплетизмографический датчик на пальце). 8. Электрокардиографию (ЭКГ). 9. Миограмму с передних большеберцовых мышц. 10. Наличие и продолжительность периодов храпа с помощью вибродатчиков. Для иллюстрации пример фрагмента полисомнограммы представлен в Приложении 2. Кардиореспираторный мониторинг включал регистрацию с 4 по 10 из вышеперечисленных параметров. Такое усеченное исследование позволяет диагностировать нарушения дыхания и их влияние на насыщение крови кислородом, а также различные сопряженные нарушения ритма и проводимости сердца. Первые три отведения позволяют определять макро- и микроструктуру сна, а также негативное влияние нарушений дыхания на эти параметры. Параметр 9 позволяет выявлять двигательную активность нижних конечностей. Минимально допустимая для включения в анализ длительность записи составляла 6 часов. Из исследования исключали больных, у которых не работал суммарно более 60 минут хотя бы один из датчиков кардиореспираторного комплекса. Для вычисления ИАГ и постановки диагноза собственно СОАС достаточно регистрации с 4 по 10 параметр (см. описание параметров ПСГ). Остальные параметры имеют меньшее значение для выявления периодов апноэ или гипопноэ и служат в основном для оценки отрицательного влияния СОАС на макро- и микроструктуру сна. В исследовании не делали различий между этими двумя методиками при постановке диагноза СОАС, так как они могут считаться равнозначными по диагностической точности выявления классических признаков СОАС: апноэ/гипопноэ и эпизодов десатурации, связанных с нарушениями дыхания. Обструктивное апноэ определяли как прекращение легочной вентиляции или (снижение амплитуды носо-ротового потока менее чем 20% от исходной амплитуды) в течение 10 сек. или более, при сохраняющихся дыхательных усилиях грудной клетки и брюшной стенки. Гипопноэ определяли как снижение амплитуды носо-ротового потока на 20%—75% от исходной величины, сопровождающееся снижением насыщения крови кислородом на 3% и более. В случае наличия у пациента храпа и четких проявлений обструктивного апноэ или гипопноэ все эпизоды смешанного апноэ или гипопноэ трактовали как обструктивные, если в период апноэ отмечалось, хотя бы одно неэффективное дыхательное усилие с дискордантным движением грудной клетки и брюшной стенки. Индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) вычислялся по формуле: (количество апноэ + количество гипопноэ) / длительность сна в часах. ИАГ рассматривается в качестве основного критерия оценки тяжести нарушений дыхания во время сна [4; 104]. При проведении полной ПСГ выполнялся анализ макроструктуры сна по критериям Rechtschaffen и Kales [211]. Анализ микроструктуры сна (выявление и подсчет реакций микроактивации) проводился в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению сна [17]. В данном исследовании реакции активации на ЭЭГ не учитывались при определении периодов апноэ/гипопноэ. Также не выделялись в отдельную группу больные, у которых выявлялся так называемый синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, так как, во-первых, до настоящего времени идет дискуссия о диагностических критериях его выделения, а во-вторых, у значительной части пациентов проводился кардиореспираторный мониторинг, который не позволяет достоверно выявлять все признаки данного синдрома. Артериальное давление измеряли при визите в клинику по методу Короткова (клиническое АД) и с помощью 24-часовго мониторирования АД (СМАД). При измерении АД по Короткову в положении сидя соблюдались следующие правила: АД в положении сидя измерялось утром в одно и тоже время в течение всего исследования АД измерялось на одной и той же руке, используя откалиброванный тонометр; применялась манжета соответствующего размера пациент сидел в кресле, рука лежала на подлокотнике, примерно на уровне грудной клетки; перед измерением АД пациент находился в кресле не менее 5 минут пациенты не должны были курить или употреблять кофеинсодержащие напитки, по меньшей мере, за 30 минут до измерения АД если различия АД при первых двух измерениях были более 5 мм рт. ст., то измерения повторялись после 15-минутного отдыха пациента.
Результаты сопоставления клинических проявлений синдрома обструктивногоапноэ во время сна с данными полисомнографического исследования
Для подробного изучения нарушений углеводного и липидного обмена мы включили в исследование 62 пациента с АГ, метаболическим синдромом (МС) и обструктивными нарушениями дыхания во время сна различной степени тяжести, среди которых было 20 женщин и 42 мужчины. Средний возраст на момент включения в исследование составил 51.9±7.5 года, ИМТ 34.9±4.4 кг/м2, длительность АГ 6.8±4.2 года, систолическое АД клиническое - 140.9±6.5 мм рт.ст., диастолическое АД клиническое - 85.7±4.3 мм рт.ст., уровень глюкозы натощак 5.9±0.9 ммоль/л, уровень общего ХС 6.1±1.1 ммоль/л, ХС ЛВП 1.17±0.26 ммоль/л, ТГ 2.8±1.9 ммоль/л. Курение отмечалось у 16 человек.
Исходно у всех пациентов собирали анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии и бедер, определение ИМТ. Проводили биохимическое исследование крови (общий ХС, ХС ЛВП, ТГ, глюкоза), а также проводили СМАД и ПСГ.
Группу сравнения составили 15 пациентов с МС и АГ без СОАС (ИАГ 3.4±1.2 эпизода в час). Основная группа, согласно принятой классификации, была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени тяжести СОАС. Одиннадцать пациентов имели СОАС легкой степени (ИАГ 10.2±3.6 эпизодов в час - 1 подгруппа), у 11 человек СОАС был средней степени (ИАГ 24.2±4.5 эпизодов - 2 подгруппа). СОАС тяжелой степени был выявлен у 25 больных (ИАГ 63.1±17.6 эпизодов в час - 3 подгруппа). 15 больных основной группы получали СРАР-терапию в течение 12 недель. Все больные были с артериальной гипертонией I и II ст. и находились на идентичной гипотензивной терапии включающей ингибиторы АПФ, бета-блокаторы (кардиоселективные), антагонисты кальция или их комбинацию. Антигипертензивная терапия не менялась за весь период наблюдения.
Основная группа и группа сравнения высоко достоверно отличались по основным показателям полисомнографии - по индексу апноэ, индексу апноэ/гипопноэ, минимальному уровню сатурации и десатурационному индексу. Так, индекс апноэ (ИА) в группе сравнения (без СОАС) составил 0,9±0,7 событий в час, в основной группе (с СОАС) 30,8±28 событий в час (р 0,001). Индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) был равен 3,4±1,2 событий в час в группе сравнения и 41,6±26,9 событий в час в основной группе (р 0,001). Минимальная сатурация равнялась 86,3±2,7% и 74,3±10,3%, соответственно (р 0,001). Десатурационный индекс (ДИ) был на уровне 3,3±1,5 соб./час в группе сравнения и 41,6±27,7 соб./час в основной группе (р 0,001) (табл. 3.8.1).
В первой подгруппе (легкая степень СОАС) индекс апноэ составил 4,2±2,9 событий в час, во второй (средняя степень СОАС) 13,7±8,2 событий в час, в третьей (тяжелая степень СОАС) - 50,0±25,1 событий в час (р 0,001). Индекс апноэ/гипопноэ равнялся 10,2±3,6 событиям в час в первой подгруппе, 24,2±4,5 во второй подгруппе и 63,1±17,6 в третьей подгруппе (р 0,001). Уровень минимальной сатурации равнялся 82±7%, 80±6% и 68±10%, соответственно (р 0,001). Десатурационный индекс в первой подгруппе был равен 9,6±3,7, 25,2±5,9 во второй подгруппе и 63,2±19,9 в третьей подгруппе, соответственно (р 0,001).(табл. 3.8.2)
Группа сравнения была сопоставима с основной группой по возрасту и росту - 50,3±7,2 года против 52,4±7,6 года и 168,1±9,9см против 172,1±7,2см, соответственно. По весу, ИМТ, объему талии и отношению ОТ/ОБ группы достоверно различались. Все показатели были достоверно выше в основной группе. Вес в контрольной группе составил 92,5=Ы 0,0кг против 105,7± 16,2кг в основной группе (р 0,001). У пациентов группы сравнения ИМТ равнялся 32,8±3,3 кг/м2, в основной группе ИМТ был равен 35,6±4,5 кг/м2 (р 0,01). Окружность талии в группах равнялся 111,7± 11,9см и 118,9± 10,4см, соответственно (р 0,05). Отношение окружности талии к окрулшости бёдер был следующим: 1,00±0,07 в группе сравнения и 1,1±0,07 в основной группе (р 0,01), данные представлены в таблице 3.8.3.
Анализ антропометрических данных у больных АГ метаболическим синдромом в сочетании с синдромом обструктивного апноэ во время сна
Существуют достаточно веские доказательства того, что СОАС является независимым фактором риска системной АГ [200, 220, 65, 145] В тщательно спланированных исследованиях «случай-контроль» показано наличие достоверной взаимосвязи между СОАС и АГ вне зависимости от других факторов риска, например, таких как ожирение [68]. В ряде работ получены данные, в значительной степени поддерживающие роль СОАС в патогенезе АГ [190, 117, 121, 280, 99, 147, 174, 150]. В популяционных исследованиях, при длительном наблюдении, показано, что нарушение дыхания во время сна существенно увеличивает риск возникновения АГ [196, 274]. В ряде проспективных рандомизированных исследований показано снижение АД при лечении СОАС, особенно у пациентов с АГ [39].
Роль преходящей гипоксии в патогенезе АГ недостаточно ясна. Причинно следственные взаимоотношения между преходящей гипоксией во время сна, АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) были успешно продемонстрированы на собаках с моделью хронического СОАС [49, 183] и у крыс с периодически возникающей гипоксией [85]. В то же время, недавние контролируемые рандомизированные исследования показали снижение АД у пациентов с СОАС после эффективной СРАР-терапии, но не после фальш-СРАР совместно с двухнедельным курсом поддерживающего вдыхания кислородной смеси [177]. И хотя роль СОАС в повышении АД достаточно очевидна, независимая роль перемежающейся гипоксии в регуляции АД всё ещё требует подтверждения. Системная АГ у пациентов с СОАС представляет собой существенную клиническую проблему, особенно из-за низкого процента выявления. В одном из исследований распространённость АГ составила 67% среди пациентов с вновь диагностированным СОАС, которые до проведения полисомнографии не знали о наличии у них АГ [33]. Недавно была продемонстрирована важная роль СОАС как причины недиагностируемой АГ [34]. Изолированное повышение ДАД может быть наиболее ранним признаком, связанным с СОАС [33,232], тогда как изолированное повышение САД было не очень распространено среди этой категории больных [106, 98]. Высокая распространённость изолированного повышения САД была выявлена у пациентов с СОАС и хронической сердечной недостаточностью [240]. У большинства же пациентов с СОАС регистрируется повышение как САД и ДАД [106, 98], так и увеличение вариабельности АД во время сна [203] и снижение барорефлекторной чувствительности [33, 43]. В общем, артериальная гипертония, увеличение вариабельности АД и снижение эффективности саморегуляции сердечно-сосудистой системы могут вносить свой вклад в повышение сердечно-сосудистого риска при СОАС. По нашим данным, у больных с СОАС также были выявлены нарушения суточного ритма АД. Так в основной группе (АГ+СОАС) в отличие от группы сравнения (АГ без СОАС) достоверно меньше были степень ночного снижения САД и ДАД. При этом средние цифры САД и ДАД в ночные часы между собой достоверно не отличались, хотя и была отмечена тенденция к увеличению ночного уровня ДАД, ночной нагрузки давлением САД и ДАД.
Определение независимой патогенетической роли СОАС при гипертрофии ЛЖ затруднено в связи с мультифакторным влиянием различных потенциальных механизмов на структуру миокарда, таких как АГ, ожирение, перемежающаяся гипоксия и механические изменения дыхательной системы, связанные с апноэ [142, 175]. Тем не менее, многие специалисты по СОАС приходят к единому мнению, что пациенты с умеренным и тяжёлым СОАС чаще имеют гипертрофию миокарда ЛЖ [33, 142, 175, 239, 61, 264, 73] и диастолическую дисфункцию миокарда ЛЖ [26, 87], которые исчезают на СРАР-терапии.
Экспериментальные и клинические исследования показывают, что гиперактивация симпатической нервной системы при эпизодах апноэ/гипопноэ может быть ведущим механизмом в патогенезе АГ. Повторные эпизоды обструкции верхних дыхательных путей с развитием гипоксии, гиперкапнии и драматических изменений внутригрудного давления вызывают различные автономные гуморальные, нейргуморальные и гемодинамические реакции.
Это может оказывать влияние на функцию сердечно-сосудистой системы даже в дневное время и при нормальном дыхании. Уровень катехоламинов мочи повышен при нелеченном СОАС и возвращается к нормальным значениям после начала эффективного контроля эпизодов апноэ. Интересно, что гиперактивность симпатической нервной системы связана с СОАС как у взрослых, так и у детей. Симпатическая стимуляция может приводить к инсулиновой резистентности и менять выделение лептина, формируя порочный круг ожирение - АГ - СОАС. В результате повторных ночных эпизодов апноэ/гипопноэ формируется главный патофизиологический механизм синдрома - перемежающаяся и часто выраженная гипоксемия. Известно, что перемежающаяся гипоксемия как остро, так и хронически активирует симпатическую нервную систему.
В последнее время накапливается все больше данных о взаимосвязи СОАС-индуцированной АГ и эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальные клетки продуцируют ряд вазоактивных и физиологически важных субстанций, включая эндотелии (вызывает вазоконстрикцию) и оксид азота (приводит к вазодилатации). У пациентов с СОАС ночная гипоксемия вызывает достоверное увеличение в плазме крови концентрации эндотелина и подъем АД. Вазопрессорным действием эндотелина можно объяснить устойчивое повышение АД в дневное время. Эффективное лечение СОАС с использованием СРАР-терапии снижает уровень эндотелина и АД. Продукция эндотелиальными клетками NO снижена при СОАС, что может объяснять сниженную вазодилатацию и более высокий исходный сосудистый тонус. Воспаление может вносить существенный вклад в развитие эндотелиальной дисфункции при СОАС. Гипоксемия и нарушение режима сна вызывают гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. Действительно, пациенты с СОАС имеют более высокий уровень С-реактивного белка по сравнению с контрольной группой. Активация воспалительных механизмов может прямо негативно воздействовать на эндотелиальную функцию у пациентов с СОАС, в результате чего уменьшается способность сосудов к дилатации, что способствует повышению АД.
