Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Саркоидоз сердца: историко-эпидемиологические аспекты 12
1.2. Патоморфологические особенности 17
1.3. Варианты течения и клинических проявлений: общие вопросы 25
1.4. Данные первых этапов диагностического поиска 29
1.5. Диагностика саркоидоза сердца: завершающие этапы 39
1.6. Лечение кардиосаркоидоза 48
ГЛАВА 2. Материал и методы обследования
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 55
2.2. Методы обследования 61
2.3. Структура исследования 69
2.4. Методика статистической обработки 73
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Диагностика поражения сердца у больных саркоидозом при отсутствии кардиальных жалоб 75
3.1.1. Общая характеристика больных первой группы 75
3.1.2. Данные электро- и эхокардиографии 80
3.1.3. Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-MIBI 86
3.1.4. Обоснование диагноза 88
3.2. Диагностика поражения сердца у больных саркоидозом при наличии кардиальных жалоб 93
3.2.1. Общая характеристика больных второй группы 93
3.2.2. Результаты электро-и эхокардиографии 100
3.2.3. Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии 108
3.2.4. Обоснование диагноза 118
3.3. Особенности клинической картины у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца 136
3.4. Результаты динамического наблюдения больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца 146
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования
4.1 . Распространенность саркоидоза сердца в исследуемых группах 165
4.2. Нарушения перфузии миокарда у больных саркоидозом сердца 171
4.3.Алгоритм клинико-инструментальной диагностики саркоидоза сердца 177
4.4. Обсуждение результатов кластерного анализа 183
4.5. Обсуждение результатов динамического наблюдения 188
Выводы 195
Практические рекомендации 196
Приложение 198
Список литературы 199
- Варианты течения и клинических проявлений: общие вопросы
- Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
- Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии
- Распространенность саркоидоза сердца в исследуемых группах
Введение к работе
Актуальность проблемы. Саркоидоз - системное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся появлением в органах и тканях неказеозных эпи-телиоидноклеточных гранулем. В последние годы, параллельно росту заболеваемости саркоидозом [6,12,40], повышается интерес к его внелегочным локализациям, в частности, поражению сердца. Согласно описаниям случаев, серий случаев, дескриптивным исследованиям на малых выборках или более обширном материале патологоанатомических протоколов (периода 1950-1980-х гг), саркоидоз сердца (кардиосаркоидоз) представляет собой прогрессирующее заболевание преимущественно молодых людей с неблагоприятным прогнозом [27,193], основными средствами лечения которого остаются глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и симптоматическая терапия. Среди причин смерти больных саркоидозом доля поражения сердца колеблется от 13% (США) до 78% (Япония), выходя на второе место после дыхательной недостаточности [102,149]. В России ситуация остается неясной в связи с отсутствием соответствующих клинико-эпидемиологических исследований. Основными причинами летального исхода при саркоидозе сердца являются прогрессирующая сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и нарушения проводимости; высок процент внезапной смерти [149,185]. Однако, несмотря на серьезность прогноза, при жизни заболевание выявляют редко (не более чем у 10% больных саркоидозом), что резко не соответствует частоте пато-гистологических находок (до 78%) [84,185,193,202]. Причинами такого расхождения являются: преобладание латентного течения [84,193], отсутствие корреляции с легочно-медиастинальным процессом [9,25], неспецифичность симптоматики [44,84,127,193], несовершенство диагностического алгоритма [44,84].
Существуют эмпирические критерии диагностики кардиосаркоидоза (Japan Ministry of Health and Welfare, 1993), широко используемые в Японии, более осторожно - в США и европейских странах [27,110,126,206]. Они предусматривают два основных варианта верификации диагноза - морфологический (с помощью эндомиокардиальной биопсии) и клинический (по данным ЭКГ, ЭхоКГ, сцинти-
графии миокарда с Т1-хлоридом и катетеризации сердца, при условии морфологического подтверждения саркоидоза любой внесердечной локализации).
В связи с низкой информативностью, технической сложностью и риском осложнений эндомиокардиальной биопсии [126,198] чаще используется клинический вариант критериев. Отсутствие морфологического подтверждения, неспецифичность отраженной в критериях симптоматики делают необходимым дальнейший поиск точных и неинвазивных способов диагностики.
Одной из перспективных и малоизученных в отношении кардиосаркоидоза методик является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с 99mTc-MDBI [193] - альтернатива сцинтиграфии с 201Т1-хлоридом, предусмотренной диагностическими критериями. Имеются лишь единичные работы, включающие ограниченное число больных [27,90,143]. Установлено, что по сравнению с 201Т1-хлоридом 99mTc-MIBI более чувствителен в выявлении перфузионных нарушений, связанных с гранулематозом [143]; важным преимуществом его использования является большая финансовая и техническая доступность исследования.
Последний аспект немаловажен в российских условиях: на практике кардиологическое обследование больных саркоидозом ограничено ЭКГ и ЭхоКГ, и то лишь при. наличии кардиальных жалоб. Неспецифичность выявляемой субъективной, ЭКГ- и ЭхоКГ-симптоматики служит причиной многочисленных диагностических ошибок [14]. В то же время, ее отсутствие не исключает латентного течения кардиосаркоидоза [27,198,202], которое, как правило, вообще не диагностируется (но при этом ассоциируется с риском внезапной смерти). Таким образом, задача раннего выявления поражения сердца у больных саркоидозом является актуальной ввиду прогрессирующего течения, серьезного прогноза и возможности эффективной терапии. Данная задача имеет два клинических аспекта. С одной стороны, важно не пропустить саркоидоз сердца при отсутствии кардиальной симптоматики, с другой - выделить его из всего спектра сердечных заболеваний со сходными проявлениями.
В то же время, большинство исследователей [84,126,193] указывает на полиморфизм проявлений заболевания, изменяющий представления о наличии полярных вариантов клинической картины и течения («латентный - манифестный»).
При этом отсутствуют попытки выделения каких-либо клинических типов среди этого полиморфизма; не ясно, какие механизмы (или индивидуальные особенности) определяют характер и степень выраженности симптоматики, течение кар-диосаркоидоза в целом.
Сохраняется неясность и в отношении принципов стероидной терапии. В нерандомизированных когортных исследованиях с общим числом больных от 20 до 95 человек [77,127,252] получены данные о максимальной эффективности раннего назначения ГКС (до развития сократительной дисфункции). Тем не менее, остается открытым вопрос о целесообразности столь агрессивной терапии при отсутствии или минимальной выраженности кардиальных симптомов [194]. Не определены критерии раннего начала глюкокртикостероидной терапии при кардиосаркои-дозе, ее способность изменять клиническое течение заболевания [44,84]. Таким образом, основными из нерешенных вопросов в отношении саркоидоза сердца в настоящее время являются следующие:
Каким образом можно оптимизировать процесс диагностики саркоидоза сердца в реальных условиях врачебной практики, вне зависимости от наличия и степени клинических проявлений?
Какую роль в этом процессе могут сыграть данные ОФЭКТ миокарда с 99тТс-MIBI как относительно нового неинвазивного диагностического метода?
Что лежит в основе полиморфизма клинических проявлений саркоидоза сердца, и можно ли каким-то образом систематизировать эти проявления?
Чем определяются показания к началу системной ГКС-терапии при латентном и клинически «явном» саркоидозе сердца? Как влияют ГКС на течение заболевания в том и другом случае?
Цель исследования: совершенствование диагностики и лечения латентного и клинически проявляющегося саркоидоза сердца.
Задачи исследования: 1. Определить возможности комплекса методов, включающего ЭКГ, холтеров-ское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда с 99тТс-MIBI, в диагностике латентного и клинически явного саркоидоза сердца.
Охарактеризовать нарушения перфузии миокарда, встречающиеся при сар-коидозе сердца по данным ОФЭКТ.
Разработать алгоритм диагностических мероприятий для выявления поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и манифестированном течении.
Выделить типы клинической картины саркоидоза сердца, охарактеризовать их особенности и возможные факторы формирования.
Изучить характер влияния системной глюкокортикостероидной терапии на течение саркоидоза сердца
Разработать рекомендации по улучшению терапевтического подхода при сар-коидозе сердца
Научная новизна.
Показана роль ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI как основного метода диагностики латентного (ЭКГ- и/или ЭхоКГ-негативного) поражения сердца у больных саркоидозом.
Описаны два основных варианта перфузионных нарушений в миокарде при саркоидозе сердца, предложено объяснение их происхождения.
Введено представление о наличии трех клинических типов саркоидоза сердца, различающихся по характеру кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной терапии глюкокортикостероидами и характеру течения заболевания.
Выделены три основных варианта манифестации саркоидоза сердца: изолированный (при отсутствии активности легочно-медиастинального саркоидоза и проводимой стероидной терапии), легочно-ассоциированный (на фоне нарастания активности легочно-медиастинального процесса независимо от приема глюкокортикостероидов), стероидзависимый (при отмене пероральной глюкокортикостероидной терапии независимо от активности легочно-медиастинального саркоидоза).
Показано, что системная глюкокортикостероидная терапия является основным фактором, сдерживающим прогрессирование саркоидоза сердца независимо от исходного наличия кардиальной симптоматики.
Практическая значимость работы.
Предложен доступный в широкой клинической практике (в стационарных и амбулаторных условиях) алгоритм клинико-инструментальной диагностики поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и клинически проявляющемся саркоидозе сердца.
Предложены критерии распределения больных по трем клиническим типам саркоидоза сердца, базирующиеся на анализе первичных клинико-анамнестических данных и позволяющие прогнозировать дальнейшее течение заболевания и эффективность системной глюкокортикостероидной терапии.
Разработана система балльной оценки, позволяющая определять степень тяжести саркоидоза сердца (важную в терапевтичексом и прогностичексом плане) и осуществлять стандартизацию клинических проявлений при мониторинге данного заболевания.
Показано, что проведение ОФЭКТ миокарда через 3 мес от начала глюкокортикостероидной терапии позволяет прогнозировать динамику клинических проявлений и может быть использовано для оценки эффективности иммуносу-прессивной терапии.
5) Показано, что проведение системной глюкокортикостероидной терапии
предупреждает клиническое ухудшение у абсолютного большинства пациентов с
латентным течением саркоидоза сердца. Напротив, отказ от своевременного на
значения ГКС ведет к прогрессированию кардиальных проявлений.
Положения, выносимые на защиту:
Алгоритм диагностики латентного и клинически проявляющегося саркоидоза сердца должен включать оценку клинических данных; результатов общепринятых методик (ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ) и данных ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI.
Можно выделить три подгруппы (клинических типа) больных саркоидозом сердца, различающихся по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной стероидной терапии и характеру течения заболевания.
3.Системную терапию глюкокортикостероидами необходимо проводить у всех больных саркоидозом сердца, независимо от наличия кардиальной симптоматики.
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на клинической конференции Клиники факультетской терапии имени В.Н.Виноградова (г. Москва, апрель 2004 г., сентябрь 2008 г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы саркоидоза» (г. Казань, 22 февраля 2005 г.), научно-практической конференции «Саркоидоз: диагностика, клиника, лечение и наблюдение (г. Москва, 25 декабря 2006 г.), на Всероссийской конференции молодых ученых «Новейшие технологии в эпидемиологии, диагностике, профилактике и лечении больных туберкулезом и другими заболеваниями легких» (г. Москва, 22 марта 2007 г.). Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников НИИ и кафедры фтизиопульмонологии, кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова 3 октября 2008 г.
Внедрение в практику. Результаты работы используются в лечебной практике пульмонологического отделения НИИ фтизиопульмонологии, отделения кардиологии Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Московской Медицинской Академии имени И.М.Сеченова.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и обсуждение результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии.
Диссертация написана в объеме 198 страниц, иллюстрирована 17 таблицами, 38 рисунками и 3 клиническими примерами. Указатель использованной литературы содержит 255 источников (48 отечественных и 207 зарубежных).
Варианты течения и клинических проявлений: общие вопросы
Течение кардиосаркоидоза характеризуется рядом особенностей. Во-первых, отсутствует корреляция сердечного и легочного процессов, как на клиническом, так и на гистологическом уровнях. Это подчеркивается многими исследователями [9,14,32,190,193,197]. Очень часто при активном гранулематозе легких и других органов в сердце находят только глыбки гиалина или фиброз [31]. Примерно у трети больных поражение сердца манифестирует на фоне ремиссии медиасти-нально-легочного процесса.
Во-вторых, «самостоятельность» поражения сердца в какой-то мере определяет возможность кардиального дебюта саркоидоза, равно как и полностью изолированного течения. Так, В. Л. Добин установил, что больше чем у половины исследованных им больных кардиальные проявления (как правило, малосимптом-ные и клинически доброкачественные) предшествовали легочно-медиастинальным [14,15]. В зарубежной литературе [65,95,103,153] неоднократно описываются случаи более «яркого» дебюта (инфарктоподобные симптомы, кар диогенный шок), предшествующего появлению клинических признаков легочного поражения в среднем на 2-5 лет.
Вопреки распространенному мнению о редкости, почти невозможности изолированного течения кардиосаркоидоза, за последние годы накоплены десятки описаний подобных случаев. Изолированный саркоидоз сердца может протекать под маской других заболеваний (идиопатические кардиомиопатии, миокардиты, ишемическая болезнь), в ряде случаев оставаясь вне возможности морфологического подтверждения. Иногда создается впечатление, что поражение легких просто «не успело» манифестировать на фоне фульминантного течения кардиосаркоидоза. Один из наиболее авторитетных исследователей, От Sharma (1993) подчеркивает, что поражение сердца в рамках «явного» генерализованного саркоидо-за диагностируется гораздо чаще и легче, чем при изолированном течении. В последнем случае, даже если возникает мысль о саркоидозе, подтвердить ее бывает крайне трудно из-за отсутствия специфичных методов диагностики [198].
Замечено, что признаки поражения сердца чаще выявляются у больных со II рентгенологической стадией, вне зависимости от степени вентиляционных нарушений [14,27,32,192]. Если сравнивать больных с сочетанным легочно-сердечным и исключительно легочным поражением, у первых в дальнейшем на 30% чаще имеют место другие экстрапульмональные манифестации [133]. Создается впечатление, что вовлечение сердца: а) является признаком генерализации процесса и основанием для поиска других экстрапульмональных очагов; б) может иметь некие «нестандартные», отличные от других локализаций, патогенетические механизмы, более тесно связанные с поражением легких и лимфоузлов. Возможно, в основе этих неизвестных пока механимов лежит непосредственная анатомо-физиологическая взаимосвязь сосудистых бассейнов сердца и легких.
Комплексный анализ описанных в литературе клинических случаев (как отдельных, так и в составе групп) позволил нам выделить фульминантные (внезапная смерть на фоне полного здоровья, инфарктоподобный вариант, кардиогенный шок), быстропрогрессирующие (с нарастанием тяжести проявлений до критического уровня в течение максимум 1-2 лет) и медленнопрогрессирующие (хрони ческие, с рецидивами и улучшениями) варианты течения кардиосаркоидоза [43,88,95,155,205,208,223].
Как уже указывалось, характер клинических проявлений зависит от локализации и распространенности поражения. Бессимптомные формы составляют самую большую (до 80%), загадочную и непредсказуемую группу. Клинико-прогностическое значение латентного поражения сердца неизвестно. С одной стороны, именно бессимптомные больные чаще погибают от внезапной смерти [223]. С другой - получены данные о наиболее благоприятном течении процесса в этой группе. В 2005 г. J.-P. Smedema и соавторы сравнили распространенность и прогноз поражения сердца в группах больных саркоидозом с кардиальными симптомами (сердечная недостаточность, перебои в работе сердца, эпизоды потери сознания) и без таковых [205]. Использовались современные методы диагностики: ЭКГ, мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 201Т1-хлоридом и магнитно-резонансная томография (МРТ) миокарда; период наблюдения в среднем составил 20 мес. Частота выявления кардиосаркоидоза в бессимптомной группе была достоверно ниже (4%), случаев сердечнососудистых осложнений и смерти не отмечено (при наличии симптомов смертность составила 25%). Данное исследование имело ряд ограничений [MJudson, 2005; J. Terstein, 2006]: неполный охват пациентов всем перечнем диагностических исследований (риск «пропустить» заболевание); ретроспективный характер (тщательность поиска кардиальных симптомов неизвестна); проблематичность использованных диагностических критериев; неуточненность терапевтической тактики. Кроме того, если считать саркоидоз сердца медленнопрогрессирующим заболеванием с плохим прогнозом, в данном исследовании может иметь место ошибка выборки - перепредставление (overpresentation, lead time bias, starting time): больные, имеющие кардиальные жалобы, находятся ближе к финалу заболевания, не имеющие - дальше от него. Соответственно, смертность за столь короткий период наблюдения среди первых будет намного больше. Следовательно, данные Smedema отнюдь не оправдывают пренебрежительное отношение к кардиологическому обследованию больных саркоидозом без кардиальных жалоб. MJudson подчеркивает: подтверждение кардиосаркоидоза в каждом случае требует обязательного уточнения риска внезапной смерти и необходимости агрессивной терапии - вне зависимости от наличия симптомов [126].
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
В исследование было включено 52 человека в возрасте от 20 лет до 71 года (средний возраст 34,8±12,73 лет) - 37 мужчин (средний возраст 32,3±10,23 лет) и 15 женщин (средний возраст 41,5±16,12 лет), больных саркоидозом органов дыхания, давших согласие на участие в исследовании.
Диагноз саркоидоза был установлен на основании клинико-рентгенологических данных, результатов морфологического исследования биоптатов пораженной ткани, а также исключения других причин гранулематозного воспаления (туберкулеза, инфекционных заболеваний, реакций замедленной гиперчувствительности на лекарственные препараты, гранулематоза Вегенера, бе-риллиоза и других профессиональных заболеваний).
Морфологическая верификация у 48 из 52 больных (92%) включала в себя этапы гистологического и цитологического исследования биоптатов. Ее основным критерием считалось обнаружение эпителиоидно-гигантоклеточных гранулем без казеозного некроза. Наиболее часто объектом биопсии являлись легкие (у 37 человек, 71%), материал получали с помощью трансбронхиальной биопсии; у 5 человек (10%) исследовали ткань внутригрудного лимфатического узла (ВГЛУ), полученную в ходе диагностической миниторакотомии; у 4 человек (8%) - ткань периферического лимфатического узла (надключичного, подмышечного). Одному пациенту диагноз был установлен после биопсии околоушных слюнных желез, еще одному - по результатам биопсии печени. Выбор органа - объекта биопсии диктовался критериями наименьшей инвазивности и наибольшей потенциальной информативности. Из четырех пациентов, которым диагноз был установлен кли-нико-рентгенологически (без морфологической верификации), двое страдали клинически «ярким» саркоидозом ВГЛУ (синдром Лефгрена с быстрой положительной динамикой на фоне терапии); морфологическая верификация признана излишней. Одна пациентка отказалась от предложенной биопсии по личным мотивам; клиническая картина генерализованного саркоидоза с характерным пораже ниєм ВГЛУ, легких, кожи, глаз позволяла поставить диагноз вполне однозначно. Еще одному пациенту с поражением ВГЛУ, легких, сердца планируемая трансторакальная биопсия ВГЛУ не проводилась в связи с тяжелым общим состоянием на фоне застойной сердечной недостаточности и жизнеопасных нарушений ритма. В данном случае характерная картина спиральной КТ высокого разрешения, хорошая динамика изменений в легких и ВГЛУ на фоне системной стероидной терапии также позволили достаточно уверенно поставить диагноз саркоидоза.
У большинства больных (45 человек, 83%) диагностирована вторая стадия саркоидоза (согласно Консенсусу ATS, ERS и WASOG, 1999 год [54]); первая и третья стадии были выявлены у 6 (11%) и 3 (6%) пациентов соответственно.
Генерализация процесса (без учета поражения сердца) отмечена у более, чем половины обследованных (30 человек, 58%). Наиболее часто выявляли поражение органа зрения (19 человек, 36% от общего числа больных) по типу дакриоаденита, хориоретинита, конъюнктивита. Поражение бронхов выявили при бронхоскопии у 14 (27%) человек, таюке учитывая как вариант генерализации. С равной частотой обнаруживали периферическую лимфаденопатию и поражение печени (по 9 человек, 17%); четвертое место по частоте встречаемости принадлежало сплено-мегалии (у 8 человек, 15%). Поражение кожи (варианты кожного саркоида Бека, подкожный саркоид Дарье-Русси, «саркоидоз в рубце») отмечено у 7 пациентов (13%). Наличие узловатой эритемы (параспецифического васкулита в рамках острого течения саркоидоза) не учитывали как вариант кожного поражения; данный симптом присутствовал на момент обследования у 3 пациентов (еще у шести больных фиксировался ранее, в дебюте болезни). Наиболее редкой находкой являлось поражение слюнных желез (у 3 человек, 6%) и нервной системы, также у трех пациентов: у одного - по типу периферической сенсорной полинейропатии, у другого - сочетание периферической полинейропатии с поражением спинного мозга (верхний парапарез, синдром сенситивной атаксии). У третьей пациентки выявили образование головного мозга, не позволяющее исключить нейросаркои-доз; симптоматика включала в себя эпизоды потери сознания, вестибулопатию, снижение слуха и синдром Рейно. В целом у большинства пациентов с генерали зацией отмечали поражение более чем двух органов за пределами грудной клетки (22 человек, 73% всех пациентов с генерализацией, 42% от общего числа).
Длительность заболевания оценивали от момента первого выявления изменений на рентгенограмме, в случаях четкого «внелегочного» дебюта - соответственно от момента появления кожных изменений, периферической лимфаденопа-тии либо признаков паротита, послуживших основанием для обращения к врачу и дальнейшего обследования. Манифестацию болезни с внелегочного поражения отмечали у шести больных: у трех - с поражения кожи, по одному - с поражения периферических лимфатических узлов, околоушных слюнных желез, органа зрения. Еще у четырех пациентов саркоидоз манифестировал поражением сердца (подробнее в главе 3), однако при расчете длительности заболевания последний вариант не учитывался (его описание входило в задачи исследования).
Медиана длительности заболевания составила 6 мес (Me (25;75)=6 (2; 21)) или 0,5 года (Me (25; 75)=0,5 (0,19; 1,75)), с размахом от одного месяца до 28 лет. Преобладали пациенты с коротким анамнезом: менее года - 35 (67%) человек, от года до 5 лет - 11 (21%) человек, от 5 лет до 10 лет - 4 (8%) человек, и более 10 лет - 2 (4% ) человек.
Саркоидоз впервые выявили у 36 (69%) пациентов, у остальных 16 человек имело место хроническое течение заболевания. У двух больных редидивы могли быть расценены как редкие (спустя 2 года и более после первичной регрессии), у остальных 14 человек течение характеризовалось как непрерьгоно-рецидивирующее.
Острое течение по типу синдрома Лефгрена в дебюте заболевания отмечали у 9 (17%) пациентов, однако только в одном случае достигнута быстрая регрессия (на фоне приема малых доз преднизолона). У оставшихся восьми человек в дальнейшем отмечали прогрессирование саркоидоза с появлением очагов в легких, вовлечением других органов; у трех пациентов процесс приобрел непрерывно-рецидивирующий характер. На момент обследования признаки синдрома Лефгрена (элементы узловатой эритемы, артралгия, внутригрудная лимфаденопатия) выявляли у трех пациентов.
Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии
Если не считать этой находки (по сути, возрастного характера), наиболее частым типом ЭхоКГ- изменений являлась диастолическая дисфункция. У девяти больных констатирован первый тип (замедленной релаксации), у одного - второй (рестриктивный) тип, с выраженными нарушениями внутрисердечной гемодинамики, формирующими картину рестриктивной кар-диомиопатии (см. клинический пример 1).
Наличие диастолической дисфункции ассоциировалось с более высокими показателями возраста (р=0,005, здесь и далее по критерию Манна-Уитни), длительности саркоидоза (р=0,002), уровня ЦИК (р=0,007) и фибриногена (р=0,007), выраженности одышки (в баллах по шкале MRCDS, р=0,001), продолжительности комплекса QRS (р=0,005) и наличием блокады правой ножки пучка Гиса (р=0,032 по критерию х2) Кроме того, у больных с диастолической дисфункцией чаще отмечались ди-латация левого предсердия (р=0,049 по критерию Манна-Уитни) и правого желудочка (р=0,004, по тому же критерию), наличие легочной гипертензии (р=0,041 по критерию х2). Достоверных различий по степени и длительности повышения АД, функциональному классу сердечной недостаточности, величине фракции выброса, гипертрофии стенок ЛЖ и другим ЭхоКГ-параметрам не выявлено. При трактовке полученных данных, наряду с традиционными для диастолической дисфункции причинно-следственными отношениями [20,25,38], обращает на себя внимание фактор достоверной взаимосвязи с уровнем лабораторных показателей активности саркоидоза. При отсутствии морфологического подтверждения можно только предполагать, что эта взаимосвязь отражает участие активного интерсти-циального воспаления в развитии диастолической дисфункции в данной группе.
Снижение фракции выброса сопутствовало диастолической дисфункции у трех пациентов. В целом нарушения глобальной систолической функции выявлены у пяти больных; фракция выброса соответственно составила 30%, 37%, 40%, 48% и 53%. Патофизиологические механизмы снижения ФВ в каждом случае были различными. У первого больного систолическая дисфункция ассоциировалась с выраженной дилатацией левых камер (по типу ДКМП), у второго - с картиной рестриктивной кардиомиопатии, у третьего - с декомпенсацией хронического легочного сердца. У четвертой больной отмечена диффузная гипокинезия ЛЖ при нормальных размерах камер. И, наконец, в пятом случае (ФВ=53%) диагностирована диастолическая сердечная недостаточность.
Нарушения локальной сократимости встречались несколько реже. У одного пациента отмечена умеренная гипокинезия ЗСЛЖ, у двух - диффузная гипокинезия ЗСЛЖ и МЖП, еще у одного больного - умеренная гипокинезия ЗСЛЖ и парадоксальное движение МЖП в рамках хронического легочного сердца (СДЛА=67 мм рт ст).
Дилатация ЛЖ отмечена у трех пациентов (у двух - в сочетании с дилатаци-ей ЛП), изолированная дилатация предсердий - только у одного больного (в рамках рестриктивной кардиомиопатии). Легочная гипертензия имела место у шести больных, у четырех - выраженная (СДЛА от 45 до 75 мм рт ст). Комплексная ЭхоКГ-картина хронического легочного сердца в стадии декомпенсации описана у трех больных (двух с третьей и одного - с четвертой стадиями легочно-медиастинального саркоидоза). У остальных ЛГ сочеталась с выраженной дисфункцией миокарда ЛЖ при минимальных изменениях со стороны правых камер (гипертрофия передней стенки ПЖ до 0,6см только у одной пациентки).
Не отмечено достоверной взаимосвязи суправентрикулярных аритмий с наличием, выраженностью ЛГ и дилатации предсердий. Это противоречит ранее выдвинутому предположению о генезе данного типа аритмии при саркоидозе. Возможными причинами подобного несоответствия могут быть: а) недооценка ремоделирования предсердий (определение передне-заднего размера позволяет определять лишь «грубую» дилатацию); б) участие других факторов (поражения миокарда предсердий, электролитных расстройств, вегетативного дисбаланса).
Наличие легочной гипертензии коррелировало с выраженностью одышки (более 2 баллов по шкале MRCDS, rs=0,613, р 0,001) и величиной фракции выброса (rs=-0,485, р=0,008). Кроме того, отмечена слабая корреляция с уровнем ЦИК (rs=0,383, р=0,044), гамма-глобулинов (rs =0,372, р=0,047), лейкоцитозом (rs=0,387, р=0,038), фибриногеном (rs=0,432, р=0,019); легочная гипертензия достоверно чаще наблюдалась у больных с вентиляционными нарушениями (р=0,004 по критерию Фишера) в активной фазе саркоидоза (р=0,039 по тому же критерию). Значимой взаимосвязи ЛГ, стадии и длительности саркоидоза, наличия системной АГ не отмечено (р 0,05).
Субклиническая митральная и/или трикуспидальная недостаточность чаще всего являлась относительной, вторичной по отношению к дилатации камер и/или легочной гипертензии. У одной больной (в возрасте 71 года) с митральной регур-гитацией I степени имелись признаки атеросклероза клапанов и стенок аорты, калыщнаты в фиброзном кольце митрального клапана, что позволило нам связать наличие регургитации в первую очередь с атеросклеротическим кардиосклерозом. У другой пациентки (26 лет) отмечено уплотнение створок митрального и трикус-пидального клапанов, степень сочетанной митрально-трикуспидальной регургитации нарастала в динамике параллельно другим ЭхоКГ-нарушениям (диффузной гипокинезии ЛЖ, снижению фракции выброса, появлению гиперэхогенных включений в миокарде ЛЖ). В комплексе с другими клинико-инструментальными данными это было расценено как проявление саркоидоза сердца, в том числе с поражением клапанного аппарата.
Сочетанная гипертрофия МЖП и ЗСЛЖ (1,2-1,3см) ассоциировалась с артериальной гипертензией в анамнезе, у одного больного сопутствовала проявлениям рестриктивной кардиомиопатии. Нарушения внутрисердечной и системной гемодинамики в последнем случае усугублялись развитием констриктивного перикардита (утолщение и сепарация листков без расхождения в систолу).
ЭхоКГ-критерии кардиосаркоидоза обнаружены у 5 (17%) больных второй группы, у всех - в сочетании с ЭКГ-критерием. Наличие тех или иных патологических изменений ЭКГ и/или ЭхоКГ отмечено у 17 (59%) человек.
В целом, данные кардиологического обследования во второй группе свидетельствуют, что: а) более чем у половины больных кардиальные жалобы предполагают наличие патологической основы; б) выраженность и характер кардиальной патологии варьируют в широких пределах; в) среди ЭКГ-проявлений преобладают желудочковые аритмии, по данным ЭхоКГ - диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ; г) наряду с неспецифической патологией (в том числе вторичной по отношению к легочному поражению) встречается симптоматика, позволяющая заподозрить миокардиальный саркоидоз.
Данный этап позволяет определить направления дифференциальной диагностики: ИБС, миокардит и постмиокардитический кардиосклероз, идиопатические кардиомиопатии, амилоидоз, гемохроматоз (в качестве причин рестриктивной кардиомиопатии).
Распространенность саркоидоза сердца в исследуемых группах
Результаты нашего исследования свидетельствуют о достаточно высокой частоте бессимптомного течения саркоидоза сердца среди молодых людей. Данный диагноз установлен 43% пациентам первой группы (в возрасте 20-30 лет, без симптомов аритмии, недостаточности кровообращения и болей в области сердца при нагрузке): клинически достоверный у 13%, вероятный - у 30% больных. Сравнить эти данные с результатами большинства зарубежных и редких отечественных работ не представляется возможным, поскольку в опубликованных исследованиях не проводили отбор больных по принципу наличия или отсутствия у них кардиальных жалоб. Единственной работой, в которой использован аналогичный подход (деление больных на группы по признаку наличия кардиальных жалоб, сходные диагностические критерии), является исследование J.-P. Smedema (2005). Его результаты показали значительно меньшую частоту латентного течения по сравнению с нашими данными (4% из 82 больных «бессимптомной» группы [205]). Легко предположить, что причинами столь существенного расхождения могут быть либо гипердиагностика саркоидоза сердца в нашем исследовании, либо гиподиагностика - в исследовании Smedema, либо влияние популяционных различий. Чтобы разобраться в этом, рассмотрим подробнее структуру и результаты указанного исследования. Оно проводилось на базе двух крупных медицинских центров в Нидерландах, включив в себя 101 больного морфологически верифицированным саркоидозом органов дыхания; среди них были европейцы, представители монголоидной и негроидной рас. Больные были разделены на две группы. В первую группу (А) вошли 19 чел с кардиальными жалобами (характер не указан), во вторую (В) - 82 чел без таковых. Обследование включало ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ЭхоКГ, ОФЭКТ миокарда с 201Т1-хлоридом, МРТ миокарда. Авторы использовали клинические критерии диагностики саркоидоза сердца (табл.5), модифицировав их за счет включения данных МРТ и ОФЭКТ. Учитывались такие МР-симптомы, как дилатация ЛЖ, истончение его стенок; не вошли в критерии (но также считались признаками кардиосаркоидоза) локальное накопление контраста и повышение Т2-сигнала в миокарде. Из ОФЭКТ-симптомов в критерии вошли признаки дилатации ЛЖ (наряду с данными МРТ дополнившие исходный критерий 2Ь) и дефекты перфузии, по-видимому, эквивалентные 2с-критерию. Сравнительная характеристика материалов и методов двух исследований отражена в таблице 17.
К сожалению, в статье, описывающей ход и результаты исследования, отсутствовали данные о числе больных с генерализацией саркоидоза, активности заболевания (за исключением среднего уровня АПФ, почти одинакового в обеих группах). Тем не менее, очевиден ряд различий, каждое из которых может в определенной степени объяснить расхождение результатов.
Во-первых, саркоидоз сердца чаще поражает молодых людей [27,102,123,239]; возможно, возрастной критерий в отличие от Smedema позволил нам «сконцентрировать» больных с поражением сердца в группе скриннинга. Во-вторых, возможно влияние не столько расовых (предполагающих обратную картину), сколько национальных различий. В-третьих, весьма возможной представляется следующая логическая цепочка: саркоидоз сердца чаще диагностируется у больных II стадией легочно-медиастинального саркоидоза - значит, чем больше таких больных, тем выше процент поражения сердца (в данном случае в нашей группе). Меньшая длительность заболевания в нашем исследовании соответствует меньшему проценту больных, ранее получавших иммуносупрессивную терапию, и, следовательно, большей вероятности выявления «интактного» поражения сердца. И, наконец, обращает на себя внимание неполный охват больных в исследовании Smedema методиками скрининга - ХМ-ЭКГ и ЭхоКГ. Этот недостаток (преимущественно в отношении «морфометрического» аспекта ЭхоКГ) компенсируется широким использованием магнитно-резонансной томографии, однако трактовка результатов последней представляется неоднозначной. Сразу же после публикации результаты исследования Smedema и его коллег были подвергнуты достаточно жесткой (и авторитетной) критике [126,223], основное направление которой было связано с проблемой гиподиагностики. В числе ограничений (limitations) исследования М. Judson указывает: неполный охват больных всем комплексом диагностических тестов, ретроспективный характер (неизвестно, насколько тщательно проводился поиск кардиальных жалоб), правомочность использования модифицированных критериев при отсутствии МРТ-стандартов диагностики саркоидоза сердца. Тот же автор указывает на имеющееся расхождение: в группе скрининга патологическая картина МРТ выявлена у 12 чел, из которых трем установлен диагноз кардиосаркоидоза, еще трем - другого заболевания сердца (ИБС, клапанного порока). Шесть больных, таким образом, остались без диагноза; не исключено, что они тоже страдали саркоидозом сердца, возможно, при отсутствий значимой патологии ЭКГ как основного критерия диагностики данного заболевания [126]. Следовательно, гиподиагностика также может обсуждаться в числе факторов расхождения полученных результатов. В нашем исследовании диагноз ставили на основании тех же клинических критериев с минимальной модификацией. Правомочность замены планарной сцинтиграфии на ОФЭКТ, на наш взгляд, не нуждается в доказательствах; использование 99mTc-MIBI при кардиосаркоидозе менее изучено, зато более чувствительно в отношении выявления перфузионных нарушений [143]. Не исключено, что именно с последним фактором связана более высокая частота выявления саркоидоза сердца у наших больных. Кроме того, немаловажным аспектом, подтверждающим диагноз саркоидоза сердца у больных с вероятным диагнозом (на основании данных ОФЭКТ, без полного соответствия диагностическим критериям), являются результаты диагностики ex juvantibus -четкая положительная динамика ОФЭКТ на фоне стероидной терапии (см. 3.4).
