Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе (обзор литературных данных) 27
1.1. Распространенность тиреотоксикоза и тиреотоксической кардиопатии, ее клинические проявления, влияние на жизненный прогноз 27
1.2. Механизмы влияния гормонов щитовидной железы на сердечно сосудистую систему 38
1.3. Состояние систолической и диастолической функции сердца при тиреотоксикозе 41
1.4. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе...44
1.4.1. Ремоделирование предсердий при тиреотоксикозе, фибрилляция предсердий, механизмы ее развития и роль в сердечно-сосудистом прогнозе 44
1.4.2. Ремоделирование левого желудочка, гипертрофия левого желудочка -механизмы развития и влияние на сердечно-сосудистый прогноз 47
1.4.3. Геометрия левого желудочка и ее прогностическое значение 52
1.4.4. Легочная гипертензия при тиреотоксикозе 54
1.4.5. Сердечная недостаточность при тиреотоксикозе 56
1.4.6. Изменения геометрии сердца в посттиреотоксическом статусе 58
1.4.7. Ремоделирование сосудов при тиреотоксикозе, роль сосудистых изменений и эндотелиальной дисфункции в формировании тиреотоксической кардиомиопатии 61
1.4.7.1. Функциональная активность эндотелия при тиреотоксикозе 61
1.4.7.2. Жесткость крупных артерий при тиреотоксикозе 65
1.4.8. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при тиреотоксикозе..66
1.5. Факторы, способные оказать влияние на выраженность и характер изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе 66
1.5.1. Возможная связь между генными полиморфизмами и вариабельностью поражения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе 66
1.5.1.1. Полиморфизмы гена дейодиназы 2-го типа 67
1.5.1.2. Полиморфизмы генов, активность которых регулируется трийод тиронином. Полиморфизмы гена (31-адренорецептора 70
1.5.1.3. Полиморфизмы генов, способных влиять на устойчивость миокарда и сосудистой стенки к токсическому воздействию тиреоидных гормонов. Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота 72
1.6. Возможности медикаментозной коррекции изменений сердечно сосудистой системы у больных тиреотоксикозом 74
1.6.1. Медикаментозная терапия 74
1.6.1.1. Р-адреноблокаторы 74
1.6.1.2. Ингибиторы АПФ - возможная роль в лечении тиреотоксической кардиомиопатии 77
Глава 2. Материалы и методы исследования 80
2.1. Материалы исследования: пациенты с тиреотоксикозом различного генеза, длительности, выраженности 80
2.2. Методы исследования уровня гормонов 82
2.3. Инструментальные методы исследования 83
2.3.1. Инструментальные методы исследования щитовидной железы 83
2.3.2. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы 84
2.3.2.1. Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии 84
2.3.2.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа по данным ультразвукового исследования сонных артерий в В-режиме 89
2.3.2.3. Методика оценки жесткости артерий 90
2.3.2.4. Методика определения эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии 91
2.4. Методика определения уровня фактора Виллебранда 92
2.5. Методы молекулярно-генетических исследований 92
2.5.1. Выделение геномной ДНК из крови для полимеразной цепной
реакции 93
2.5.2. Выполнение полимеразной цепной реакции на полиморфизм гена дейодиназы 2-го типа Thr92Ala 93
2.5.3. Выполнение полимеразной цепной реакции на 4а4Ь полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы 94
2.5.4. Выполнение полимеразной цепной реакции на Glu389Arg полиморфизм гена рі-адренорецептора 95
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 96
Глава 3. Ремоделирование сердца у больных с явным тиреотоксикозом: связь с клиническими и гемо динами ческими факторами 98
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных с явным тиреотоксикозом 98
3.2. Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных лиц с тиреотоксикозом болезни Грейвса, связь с демографическими, клиническими характеристиками и параметрами гемодинамики
3.2.1. Факторы, определяющие развитие гипертрофии левого желудочка у обследованных больных 100
3.2.2. Структурно-функциональное состояние сердца у мужчин и женщин с тиреотоксикозом 106
3.3. Распределение больных по видам ремоделирования левого желудочка,
факторы его определяющие 108
3.3.1. Характер ремоделирования левого желудочка у мужчин и женщин с тиреотоксикозом 108
3.3.2. Факторы, оказывающие влияние на характер ремоделирования левого желудочка ПО
3.3.3. Характер ремоделирования левого желудочка у больных тирео токсикозом болезни Грейвса различного возраста и длительности заболева ния 114
3.3.4. Характер ремоделирования левого желудочка и уровень артериального давления 120
3.3.5. Анализ факторов, определяющих развитие дилатационной тиреотоксической кардиомиопатии 124
3.3.6. Оценка влияния возраста и длительности тиреотоксикоза на диаметр левого предсердия у больных тиреотоксикозом 129
3.3.7. Диаметр левого предсердия и уровень артериального давления у больных тиреотоксикозом 130
3.4.Функциональное состояние сердца и его связь со структурным ремоделированием у больных тиреотоксикозом 131
3.5.Структурно-функциональные характеристики миокарда у пациентов с различным генезом тиреотоксикоза 133
3.6. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на характер ремоделирования миокарда при тиреотоксикозе 137
3.6.1. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на характер ремоделирования миокарда левого желудочка при тиреотоксикозе 137
3.6.2. Результаты многофакторного анализа влияния изученных параметров на тип геометрии левого желудочка при тиреотоксикозе 141
3.6.3. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на диаметр левого предсердия 143
3.6.4. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на развитие фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности при тиреотоксикозе 147
Глава 4. Ремоделирование сердца у больных субклини ческим тиреотоксикозом: связь с клиническими и гемо динамическими факторами 150
4.1. Сравнительная характеристика обследованных больных с субклини ческим тиреотоксикозом и здоровых людей контрольной группы 150
4.2. Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различного генеза 151
4.3. Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различных возрастных групп 159
4.4. Структурно-функциональное состояние сердца в группах больных с субклиническим тиреотоксикозом с легочной гипертензией и без нее 164
Глава 5. Ремоделирование крупных сосудов и состояние эндотелия у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом. связь с ремоделированием сердца 166
5.1. Состояние сонных артерий у больных с явным тиреотоксикозом: связь с клиническими и гемодинамическими детерминантами и ремоделированием сердца 169
5.2. Жесткость сосудистой стенки у больных с явным тиреотоксикозом, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами 172
5.3. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с явным тиреотоксикозом, связь с клиническими и гемодинами ческими параметрами и ремоделированием сердца 175
5.4. Уровень фактора Виллебранда у больных с явным тиреотоксикозом... 180
5.4.1. Уровень фактора Виллебранда, состояние эндотелий зависимой вазо дилатации и жесткость сосудистой стенки у больных с различным генезом
явного тиреотоксикоза 183
5.5. Состояние эндотелиальной функции при субклиническом тиреотоксикозе 187
5.6. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при субклиническом тиреотоксикозе 190
5.7. Вклад различных факторов в развитие легочной гипертензии при тиреотоксикозе 192
Глава 6. Изменение структурно-функционального состоя ния сердца у пациентов, перенесших тиреотоксикоз, в процессе длительного наблюдения 198
6.1. Методика динамического наблюдения и характеристика группы больных 198
6.2. Обратимость изменений геометрии сердца у больных, длительно страдающих тиреотоксикозом 201
6.3. Данные динамического проспективного наблюдения за пациентами с тиреотоксикозом болезни Грейвса 203
6.3.1. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с различным тиреоидным статусом 203
6.3.2. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, получающих различную тиреостатическую терапию 206
6.3.3. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с болезнью Грейвса в зависимости от характера терапии (3-блокаторами 208
6.3.4. Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса в зависимости от включения в терапию ингибиторов АПФ 211 6.3.5. Влияние ИАПФ на функциональное состояние эндотелия у больных с тиреотоксикозом в процессе лечения 215
6.4. Результаты анализа факторов, влиявших на клинические исходы тиреотоксической кардиопатии 218
Глава 7. Генетические факторы и клиническое течение болезни, ремоделирование сердечно-сосудистой системы и характер ответа на терпию у больных тиреотоксико зом 221
7.1. Клинико-анамнестические показатели у больных болезнью Грейвса носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа 221
7.2. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа и частота ремиссии при болезни Грейвса, сопоставление с другими предикторами 225
7.3. Структурно-функциональное состояние сердца у больных болезнью Грейвса носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа 229
7.3.1. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса с тиреотоксической дилатационной кардиомиопатией и без нее 235
7.3.2. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса в зависимости от наличия сердечной недостаточности 237
7.3.3. Распределение генотипа гена дейодиназы 2-го типа и риск развития сердечно-сосудистых осложнений тиреотоксикоза у больных с болезнью Грейвса 238
7.4. Клинико-анамнестические показатели и состояние сердечно
сосудистой системы у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, носи
телей различного генотипа гена 31 -адренорецептора 245 7.5. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса носителей различного генотипа гена эндотелиальной N0-синтетазы 252
7.6. Клинико-анамнестические показатели и состояние сердечно-сосудистой системы у больных с субклиническим тиреотоксикозом носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа 257
Глава 8. Обсуждение полученных данных 262
Заключение 289
Выводы 293
Практические рекомендации 296
Приложения 298
Список литературы
- Ремоделирование предсердий при тиреотоксикозе, фибрилляция предсердий, механизмы ее развития и роль в сердечно-сосудистом прогнозе
- Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии
- Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных лиц с тиреотоксикозом болезни Грейвса, связь с демографическими, клиническими характеристиками и параметрами гемодинамики
- Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различных возрастных групп
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В течение последних лет накопились данные о том, что уровень смертности среди пациентов, перенесших тиреотоксикоз, даже при радикальном излечении, выше, чем в популяции [Cappola A.R. et al., 2006; Brandt F. et al., 2011]. Основными причинами повышения смертности этих больных являются заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипер-тензия, клапанные болезни сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность), а также цереброваскулярная патология [Shirani J. et al., 1993; Franklyn J.A. et al., 2005; 2011; Metso S. et al., 2007; Brandt F. et al., 2011].
В современной научной литературе появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что данный факт связан с сохраняющимися после восстановления эутиреоза изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы [Metso S. et al. 2007; Алексеева Е.А., 2010]. Именно это обусловливает актуальность изучения комплекса изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе - тиреотоксической кардиомиопатии.
Наиболее типичными проявлениями тиреотоксической кардиомиопатии являются: ди-латация левого предсердия, нередко осложняющаяся развитием фибрилляции предсердий [Nakazawa Н.К. et al., 1982; Presti C.F. et al., 1989; Frost L. et al., 2005], несколько реже — гипертрофия левого желудочка [Dorr М. et al., 2005; Marcisz С . et al., 2006], дилатация других полостей сердца с развитием дилатационной тиреотоксической кардиомиопатии и сердечной недостаточности [Marti V. et al., 1997; Soh M.C., Croxson M., 2008; Anakwue R.C. et al., 2010], легочная гипертензия [Nakchbandi LA. et al., 1999; Merce J. et al., 2005; Marvisi M. et al., 2006], диастолическая дисфункция левого желудочка [Mintz G. et al., 1991; Yue W.-S. et al., 2011].
В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению влияния тиреотоксикоза на развитие дилатации и фибрилляции предсердий и факторов, определяющих их развитие [Frost L. et al., 2005; Traube E., Coplan N., 2011] Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность может развиваться у больных тиреотоксикозом и в отсутствии фибрилляции предсердий. Наиболее вероятной причиной сердечной недостаточности в этих случаях является гипертрофия левого желудочка с исходом в дилатацию полостей со снижением сократительной функции левого желудочка [Shirani J. et al., 1993]. В тоже время характер изменений со стороны левого желудочка при тиреотоксикозе изучен недостаточно. Работы, посвященные изучению характера ремоделирования ЛЖ при тиреотоксикозе, немногочисленны, а их результаты противоречивы [Левина Л.И., 1989; Арипов М.А. и др., 2009; Вайчулис И.А. и др., 2010; Donatelli М. et al., 2003; Ching G.W. et al., 1996]. До настоящего времени не уточнена связь различных вариантов ремоделирования левого желудочка с развитием сердечной недостаточности, вклад отдельных факторов в формирование тех или иных вариантов ремоделирования левого желудочка. Кроме того, в литературе представлено очень мало работ, посвященных оценке обратимости этих изменений и факторам, определяющим обратимость кардиомиопатии при тиреотоксикозе [Шульгина, В.Ю. и др., 2007; Алексеева Е.А., 2010; Marcisz С . et al., 2006]. Выявление этих факторов позволит разработать эффективные меры профилактики и лечения тиреотоксической кардиомиопатии, что, в свою очередь, улучшит сердечно-сосудистый прогноз у пациентов, перенесших тиреотоксикоз.
В последние годы произошел существенный прогресс в развитии представлений о влиянии тиреоидных гормонов на сосудистое русло [Klein I, Danzi М., 2007; Gu L.Q. et al., 2011], что привело к возникновению представления о ведущей роли изменений в сосудистом
звене гемодинамики в формировании патологии со стороны сердца при тиреотоксикозе [Vargas F. et al., 2006; Klein I., Danzi M., 2007].
Известно, что сосудистые маркеры, в частности, утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий и скорость распространения пульсовой волны оказывают существенное влияние на сердечно-сосудистый прогноз при таких заболеваниях, как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца [Недогода СВ., Чаляби Т.А., 2006; Орлова Я.А., 2010; Laurent S. et al., 2006, 2010; Hansen Т. et al., 2006]. Однако сведения о состоянии сосудистых маркеров в целом и комплекса интима-медиа, в частности, у больных с тиреотоксикозом различного генеза в литературе последних лет практически отсутствуют. Имеются единичные сообщения об изменении жесткости сосудистой стенки у больных как с тиреотоксикозом [Czarkowski М. et al., 2002; Palmieri Е.А. et al., 2004], так и с гипотиреозом [Owen P.J.D. et al., 2006; Klein І, 2010]. Этот факт представляется немаловажным, поскольку известно, что жесткость сосудистой стенки также играет роль в развитии изменений со стороны сердца за счет увеличения нагрузки на левый желудочек.
Еще одним маркером сердечно-сосудистого риска является дисфункция эндотелия, которую выявляют как при гипофункции [Grieve D.J. et al., 1999], так и гиперфункции [Tracht-man Н. et al., 1996; Hermenegildo С. et al., 2002; Gu L.Q. et al., 2011] щитовидной железы. При этом некоторые авторы указывают на однонаправленные изменения при гипо- и гипертирео-зе, что требует изучения вклада таких факторов, как тиреотропин и антитела к рецептору ти-реотропина. Можно предположить существенные различия в уровне маркеров эндотелиаль-ной дисфункции у пациентов с иммунным и неиммунным тиреотоксикозом, и, соответственно, различия в сердечно-сосудистом прогнозе между этими группами.
Именно эндотелиальную дисфункцию многие авторы указывают как фактор, объясняющий высокую частоту тромбоэмболии у больных тиреотоксикозом [Sheu J.-J. et al., 2010; Traube E., Coplan N., 2011]. В целом, вклад сосудистых факторов в сердечно-сосудистый прогноз у больных тиреотоксикозом различного генеза и в формирование тяжелых форм поражения сердца при тиреотоксикозе изучен недостаточно.
В настоящее время все большее внимание уделяется изучению молекулярно-генетических основ развития различных заболеваний. При тиреотоксикозе в качестве таких детерминант могут выступать полиморфизмы генов, активируемых трийодтиронином (в частности, |31-адренорецептора), или генов, влияющих на превращение тироксина в трийодти-ронин в тканях, в частности в миокарде. Это могут быть полиморфизмы генов, ответственных за активность дейодиназ 1-го и 2-го типа. Дисфункцию эндотелия часто связывают с нарушением выработки оксида азота при многих заболеваниях, включая тиреотоксикоз [Hermenegildo С. et al., 2002]. На активность образования оксида азота и развитие его дефицита могут оказывать влияние полиморфизмы его гена, в частности полиморфизм 4Ь/4а. Роль полиморфизмов гена |31-адренорецептора в развитии тиреотоксической кардиомиопатии не изучена. Учитывая, что активация этого гена в кардиомиоците определяется уровнем трийодти-ронина, а при тиреотоксикозе плотность [31-адренорецепторов в миокарде увеличена в 3-5 раз [Golf S. et al., 1985], такое исследование представляется актуальным. В экспериментальных работах показано, что высокая активность дейодиназы 2-го типа в кардиомиоцитах вызывает характерные для тиреотоксикоза изменения в работе сердца даже при нормальном уровне гормонов в поступающей к сердцу крови [Pachucki J. et al., 2001]. Структурный полиморфизм Thr92Ala гена дейодиназы 2-го типа, генотип А1а92А1а которого ассоциирован с более низкой активностью этого фермента [Bianco А.С. et al., 2002], может играть определенную роль в сердечно-сосудистом прогнозе при тиреотоксикозе. Полиморфизм может играть
роль одной из детерминант развития таких проявлений сердечно-сосудистых нарушений при тиреотоксикозе как систолическая гипертензия, дисфункция эндотелия.
Также в литературе недостаточно данных об обратимости описанных изменений со стороны сердца и сосудов в процессе лечения тиреотоксикоза и о влиянии характера проводимой терапии. Получение таких данных позволит оценить риск тиреотоксического поражения сердца при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе различного генеза, прогнозировать течение заболевания в зависимости от наличия тех или иных факторов, определить длительность тиреостатической терапии и разработать показания к кардиотропной терапии (ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)), определить показания к терапии при субклиническом тиреотоксикозе.
Таким образом, результаты, полученные в ходе настоящего исследования, позволят оценить вклад демографических, иммунных, метаболических и некоторых генетических факторов в развитие тиреотоксического поражения сердца и определить пути воздействия на них.
Цель исследования
Установить характер поражения сердца и сосудов при тиреотоксикозе различного генеза и тяжести и выявить факторы, включая генетические, определяющие изменения сердечнососудистой системы для оптимизации подходов к терапии больных тиреотоксикозом.
Задачи исследования
-
Определить особенности ремоделирования сердца, морфометрических показателей и состояние функции эндотелия сосудов у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
-
Выявить факторы, влияющие на характер ремоделирования сердца и состояние функции эндотелия у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
-
Установить распределение генотипов и встречаемость аллелей гена дейодиназы 2-го типа, гена |31 -адренорецептора, и гена NO-синтазы у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
-
На основании результатов проспективного наблюдения выявить предикторы, в том числе молекулярно-генетические, неблагоприятного течения тиреотоксикоза и поражения сердечно-сосудистой системы у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
-
На основании результатов рандомизированного исследования установить необходимость добавления к традиционной терапии ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных с явным тиреотоксикозом иммунного генеза и гипертрофией левого желудочка.
-
Установить особенности ответа на терапию тиреостатиками, [3-блокаторами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных с явным тиреотоксикозом болезни Грейвса - носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа и гена J31 — адренорецептора.
-
Разработать алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациентов с тиреотоксикозом иммунного генеза на основании данных проспективного и молекулярно-генетических исследований.
Основные положения, выносимые на защиту
Распространенность проявлений тиреотоксической кардиомиопатии: гипертрофии левого желудочка, дилатации левого предсердия, фибриляции предсердий, легочной гипер-тензии и сердечной недостаточности, высока при тиреотоксикозе у больных молодого и среднего возраста. Тиреотоксическая кардиомиопатия формируется под влиянием как немо-дифицируемых (пол, возраст, генез тиреотоксикоза), так и модифицируемых факторов (систолическая артериальная гипертензия, длительность тиреотоксикоза, уровень тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона). Наибольший вклад в формирование тиреотоксической кардиомиопатии вносит длительность тиреотоксикоза и возраст больных, вклад других факторов в развитие отдельных проявлений кардиомиопатии при тиреотоксикозе вариабелен.
При тиреотоксикозе формируются морфо-функциональные изменения сосудов, которые характеризуются увеличением жесткости сосудистой стенки и развитием эндотелиальнои дисфункции. Эти патологические изменения тесно связаны с ремоделированием миокарда желудочков и предсердий. При аутоиммунном генезе тиреотоксикоза отмечаются более выраженные изменения как тромбогенной, так и вазомоторной активности эндотелия. У больных тиреотоксикозом толщина комплекса интима-медиа сонных артерий меньше, чем у здоровых людей, что может свидетельствовать о преобладании дистрофических изменений сосудов.
В патогенез болезни Грейвса и ее сердечно-сосудистых проявлений вносят вклад генетические факторы. Носительство генотипа Thr92Thr (ТТ) гена дейодиназы 2-го типа ассоциировано с высоким риском развития болезни Грейвса, более тяжелым течением заболевания, низкой вероятностью формирования ремиссии на тиреостатической терапии и более высоким риском развития отдельных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии. Вклад генотипов генов |31-адренорецептора и эндотелиальнои синтазы оксида азота в течение болезни Грейвса мало значим, но распределение генотипов этих генов по полиморфизму Glu389Arg гена J31 — адренорецептора и полиморфизму 4а4Ь гена эндотелиальнои синтазы оксида азота достоверно отличается от здоровой популяции.
Снижение риска развития изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе может быть достигнуто путем поддержания стойкого эутиреоза в процессе консервативного лечения, включая нормализацию тиреотропного гормона, адекватной коррекцией систолической артериальной гипертензии, в том числе с использованием ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента и более ранним радикальным лечением пациентов, имеющих факторы, повышающие риск развития тиреотоксической кардиомиопатии.
Научная новизна
В представленной работе на основе комплексной оценки состояния сердечнососудистой системы у больных тиреотоксикозом установлен характер взаимосвязей между структурными и функциональными изменениями сердца и сосудов. Выявлено влияние генеза и выраженности тиреотоксикоза (явный, субклинический) на характер изменений сердечнососудистой системы.
Установлено, что возраст является фактором, влияющим на развитие всех проявлений и осложнений тиреотоксической кардиомиопатии. Мужской пол и систолическая артериальная гипертензия, развивающаяся при тиреотоксикозе, являются факторами, повышающими риск развития гипертрофии левого желудочка и особенно концентрического варианта гипертрофии. Длительность тиреотоксикоза и уровень свободного трийодтиронина являются факторами риска развития легочной гипертензии, дилатации и фибрилляции предсердий и
сердечной недостаточности. Кроме того, систолическая артериальная гипертензия является фактором риска развития сердечной недостаточности, степень увеличения частоты сердечных сокращений определяет риск развития дилатации и фибрилляции предсердий, аутоиммунный генез тиреотоксикоза ассоциирован с высоким риском развития легочной гипертензии.
При субклиническом тиреотоксикозе мужской пол и возраст также являлись основными факторами риска развития гипертрофии левого желудочка, в качестве дополнительного фактора риска имели значение уровень тироксина и степень супрессии тиреотропина.
Установлен вклад генеза тиреотоксикоза, в том числе субклинического, в течение тиреотоксической кардиомиопатии. Характерно более выраженное снижение эндотелий зависимой вазодилатации и более значимое повышение уровня фактора Виллебранда для больных с аутоиммунным генезом тиреотоксикоза по сравнению с неиммунным. Показано, что при аутоиммунном генезе тиреотоксикоза чаще развивались проявления тиреотоксической кардиомиопатии (дилатация левого предсердия, гипертрофия левого желудочка). В тоже время установлено, что частота концентрической гипертрофии левого желудочка была выше при неиммунном генезе тиреотоксикоза.
Также впервые на большой выборке больных в условиях как ретроспективного, так и проспективного наблюдения была проведена оценка обратной динамики различных проявлений тиреотоксической кардиопатии и изучены факторы, определяющие этот процесс.
Впервые оценено влияние генотипов генов дейодиназы 2-го типа, [31-адренорецептора и эндотелиальной синтазы оксида азота на течение тиреотоксикоза, ответ на терапию и характер изменений со стороны сердца и сосудов. Продемонстрирован значительный вклад генотипа гена дейодиназы 2-го типа (полиморфизм Thr92Ala) в риск развития тиреотоксикоза болезни Грейвса, формирование ремиссии на фоне тиреостатической терапии и риск развития отдельных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии (ТКМП). Показано, что носители генотипа ТТ гена дейодиназы 2-го типа имеют больший риск развития болезни Грейвса, а носители аллеля А — более мягкое течение заболевания. Вероятность развития ремиссии при консервативной терапии тиреотоксикоза болезни Грейвса у носителей генотипа ТТ гена дейодиназы 2-го типа была в 7,9 раза ниже, чем у носителей А-аллеля. У пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса носительство аллеля Т гена дейодиназы 2-го типа ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений тиреотоксикоза.
Практическая значимость
Полученные данные позволили установить, что суммарная длительность тиреотоксикоза является основной детерминантой для развития большинства проявлений тиреотоксической кардиомиопатии. Этот факт представляется важным именно с практической точки зрения, поскольку данный фактор является в высокой степени модифицируемым.
Полученные данные позволили определить, что суммарная длительность заболевания до 20 месяцев у женщин и до 10 месяцев у мужчин не приводит к формированию тиреотоксической кардиомиопатии. При длительности тиреотоксикоза 40 месяцев и более дилатация левого предсердия и гипертрофия левого желудочка становятся необратимыми у большинства больных. Выделены группы высокого и низкого риска развития тиреотоксической кардиомиопатии. Разработан алгоритм дифференцированного подхода к продолжительности консервативной терапии у пациентов с различным риском формирования стойкой тиреотоксической кардиомиопатии, определены показания к раннему радикальному лечению и назначению ингибиторов АПФ у больных с тиреотоксической кардиомиопатией. Показано, что включение оценки генотипов гена дейодиназы 2-го типа в алгоритм ведения больных с тире-
отоксикозом болезни Грейвса позволяет улучшить прогнозирование развития тиреотоксиче-ской кардиомиопатии и оптимизировать выбор рациональной терапии.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздравсоц-развития России и ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 31-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Неаполь, 2006 г.), на юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов имени Г.Ф. Ланга (Санкт-Петербург, 2007 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008 г.), 33-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Салоники, 2008 г.), на 10-м Европейском Конгрессе Эндокринологии (Берлин, 2008 г.), на заседании Санкт-Петербургского общества эндокринологов (Санкт-Петербург, 2009 г.), на 14-м Интернациональном Тиреоидном Конгрессе (Париж, 2010 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов», «Алмазовские чте-ния-2011» (Санкт-Петербург, 2011 г.), 35-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Краков, 2011 г.), 2-м Российском Конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012).
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, включая 1 зарубежную статью, а также глава «Thyrotoxic Cardiomyopathy» в зарубежной монографии «Cardiomyopathies» (In Tech, 2011).
Личный вклад автора состоял в обследовании пациентов, динамическом наблюдении, участии в генетическом исследовании (выделение ДНК, частично проведение ПЦР), составлении базы данных и анализе полученных данных.
Структура и объем работы
Ремоделирование предсердий при тиреотоксикозе, фибрилляция предсердий, механизмы ее развития и роль в сердечно-сосудистом прогнозе
Тиреотоксикоз представляет собой состояние, характеризующееся избытком тиреоидных гормонов (ТГ) в крови и их избыточным действием на органы и ткани. Тиреотоксикоз является достаточно часто встречающимся синдромом и, по данным Уикгемского исследования, диагностируется у 2 % женщин и 0,2 % мужчин в регионах с нормальным потреблением йода [Аме-тов А.С. с соавт., 2003]. Следует отметить, что в ряде случаев наблюдается субклинический тиреотоксикоз (СТ).
Субклиническим тиреотоксикозом называют состояние, при котором отмечается низкий ( 0,1 мМЕ/л) уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке при нормальных концентрациях тиреоидных гормонов [Biondi В. and Cooper С, 2008]. Распространенность СТ, по данным различных авторов, колеблется от 0,6 до 16 % в зависимости от таких факторов как возраст (у людей старшего возраста примерно в 2 раза чаще), йод-обеспеченность (в йоддефицитных регионах примерно в 5 раз чаще) и уровня ТТГ, принятого за сниженный [Wang С, Старо L.M., 1997; Samuels М.Н., 1998; Biondi В. et al., 2002; 2008].
Этиология тиреотоксикоза различна. В зависимости от ведущего этиологического фактора можно выделить экзогенный (ятрогенный) и эндогенный тиреотоксикоз (ТТ).
Наиболее часто встречается экзогенный ТТ - по данным большинства исследований, на него приходится от 2-3 до половины всех случаев СТ [Figge J. et al., 1994; Canaris G.J. et al., 2000; Hoogendoorn E.H., 2004]. Причи 28 ной экзогенного СТ является терапия Л-тироксином в супрессивных дозах со снижением уровня ТТГ до субнормальных значений. Наиболее часто такая терапия используется у больных, прооперированных по поводу высокодиф-ференцированных раков щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный) с целью предотвращения рецидива опухоли. Эти больные привлекают к себе наибольшее внимание в плане оценки побочных эффектов СТ, так как они получают длительное лечение высокими дозами Л-тироксина (2 года и более).
Эндогенный ТТ можно, в свою очередь, разделить на иммунный (болезнь Грейвса) и неиммунный (токсическая или претоксическая) аденома щитовидной железы и многоузловой токсический зоб) [Ross D.S., 1996; Маг-qusee Е. et al., 1998; Al-Abadi А.С., 2001]. Самой частой причиной явного тиреотоксикоза является болезнь Грейвса, тогда как основной причиной длительно существующего эндогенного СТ являются «автономные» узлы щитовидной железы [Elte J.W. et al., 1990; Faber J. et al., 1998].
При тиреотоксикозе в патологический процесс вовлекаются все органы и ткани организма. Наиболее серьезным осложнением тиреотоксикоза является тиреотоксическая кардиомиопатия (ТКМП). Этим термином определяют поражение миокарда, обусловленное токсическим воздействием на него избытка тиреоидных гормонов [Maish В. et al., 1996]. При этом нарушаются энергообразующая функция миокардиоцитов (окислительное фосфорилиро-вание, гликолиз), внутриклеточный метаболизм (синтез белковых структур) и сократительная функция миофибрилл [Klein I., 1990].
Основными проявлениями ТКМП являются: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [Ching G.W. et al., 1996]; фибрилляция предсердий (ФП) [Dunn М. et al., 1989; Frost L. et al., 2004]; дилатация полостей сердца и развитие сердечной недостаточности (СН) [Dougherty M.J., Craige Е., 1973; Siu C.-W. et al., 2007]; легочная гипертензия (ЛГ) [Chou Н.-Т., 2002; Rubin L.J., Badesch D.B., 2006]; диастолическая дисфункция (ДД) [Mintz G. et al., 1991; Yue W.-S. etal.,2011].
Несмотря на то, что ТКМП изучается многие годы, на сегодняшний день практически отсутствуют эпидемиологические данные относительно ее распространенности. В первую очередь, это обусловлено отсутствием четких диагностических критериев ТКМП, а также тем, что сам термин стал широко использоваться в научной литературе только после введения Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) классификации кардиомиопатий [Maish В. et al., 1996].
В связи с этим, имеющиеся литературные данные позволяют оценить частоту лишь отдельных наиболее тяжелых проявлений ТКМП, таких как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. Так, ФП встречается примерно у 10-15 % пациентов с тиреотоксикозом, в то время как распространенность ФП в общей взрослой популяции не превышает 0,4 % [Petersen P., Hansen J.M., 1988; Presti C.F., Hart R.G., 1989; Frost L. et al., 2004].
Частота CH при TT, по данным различных исследований, колеблется в широких пределах: от 12 до 68 % [Forfar J.C. et al., 1982; Shirani J. et al., 1993; Yue W-S. et al., 2011]. При этом важно отметить, что до 90 % пациентов с тиреотоксикозом и СН имеют фибрилляцию предсердий [Siu C.-W. et al., 2007].
Все более широкое использование ЭхоКГ привело к появлению таких понятий, как «ремоделирование миокарда» и «геометрия сердца». Термин «ремоделирование миокарда» появился в современной научной литературе сравнительно недавно и включает в себя весь комплекс изменений размеров, формы, структуры, биохимических и функциональных свойств миокарда, который формируется под влиянием различных факторов [Maish В. et al., 1996]. Понятие «геометрии сердца» более узко и обозначает характер изменений размеров и формы различных камер сердца, прежде всего левого желудочка (ЛЖ). A. Ganau с соавторами (1992) на основании данных ЭхоКГ предложи зо ли выделять 4 варианта изменения геометрии ЛЖ при сердечно-сосудистой патологии (рис. 1) [Ganau A. et al., 1992].
Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии
Оценка эндотелий-зависимой дилатации является общепринятым критерием гуморальной активности интимы. В данном исследовании для оценки этого показателя была использована неинвазивная методика исследования диаметра плечевой артерии до и после реактивной гиперемии [Corretti М.С. et al., 2002]. Суть методики, разработанной в 1992 г. D. Celermajer, в модификации Y. Hirooka с соавторами (1994) и О.В. Ивановой с соавторами (1998) состоит в определении прироста плечевой артерии в ответ на механический стимул. Отсутствие адекватного расширения плечевой артерии считалось предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных исходов [Cerqueira-GomesM., 1992].
Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата «Vingmed CMP 800» (GE, США). Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Исследование проводили в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). Первоначально осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя. Затем на плечо накладывали манжету сфигмоманометра (выше места визуализации плечевой артерии) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт. ст. превышавшего систолическое артериальное давление, оставляя в таком состоянии на 5 минут. Диаметр плечевой артерии определяли на 30-й, 60-й и 90-й секундах после удаления воздуха из манжеты. При этом изменения диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине.
Исследование выполнялось натощак в утренние часы, в покое (после 5-минутного отдыха) в условиях температуры комфорта (22 - 24С). За 24 часа до исследования исключалось курение, употребление чая, кофе и алкоголя.
Для определения уровня фактора Виллебранда (фВб) кровь забиралась утром, натощак в пробирку с цитратом и центрифугировалась при 10 тыс. об /мин в течение 10 минут. Затем плазма отбиралась в пластиковую пробирку микропипеткой. Исследование выполнялось иммунотурбидиметрическим методом, принцип которого основан на изменении степени прозрачности суспензии микрочастиц, измеряемой методом фотометрии. Суспензия из микрочастиц, покрытых ковалентно связанными антителами, специфическими к фВб, смешивается с тестовой плазмой, в которой нужно измерить уровень фВб. Происходит реакция антиген/антитело, ведущая к агглютинации латексных микрочастиц, что индуцирует повышение плотности среды реагирования. Это сопровождается повышением коэффициента поглощения, измеряемого фотометрически. Повышение коэффициента поглощения является функцией фВб, присутствующего в тестируемой плазме.
Молекулярно-генетические исследования проводились частично в лаборатории молекулярной диагностики, возглавляемой д.м.н. В.И. Ларионовой, Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии - выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), определение полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы, endothelial nitride oxide sintase (eNOS)), подбор условий для полимеразной цепной реакции (ПНР) для идентификации генотипа гена дейодиназы 2-го типа (Д2); частично в Институте молекулярной генетики ФЦ СКиЭ им.В.А. Алмазова, возглавляемой к.м.н. А.А. Костаревой - повторное выделение ДНК, определение полиморфизма гена Д2, подбор условий для ПЦР для идентификации генотипа гена бетаї-адренорецептора и определение полиморфизма гена бетаї-адренорецептора.
Для выделения ДНК из лимфоцитов периферической крови использовали фенол-хлороформную экстракцию по стандартной методике [Blin N., Stafford D.W., 1976].
В пластиковую пробирку, содержащую Ш2ЭДТА (рН = 8,0) в качестве антикоагулянта забирали кровь самотеком из локтевой вены в количестве 5 мл. Кровь перемешивали в пробирке для предотвращения образования тромбов. К 0,5 мл цельной крови добавляли 1 мл стерильной дистиллированной воды, перемешивали и центрифугировали в течение 2 минут при 40 С и 10 000 об /мин. Полученный осадок еще дважды ресуспендировали и отмывали в 1 мл стерильной дистиллированной воды. Полученный осадок растворяли в 0,2 мл буфера для протеиназы К (20 мМ Tris-HCl; рН = 8.0; 10 мМ ЭДТА и 150,0 мМ NaCl). После этого добавляли SDS (до 1 %) и протеиназу К до конечной концентрации 250 мг/мл в растворе. Полученную смесь инкубировали в термостате в течение 16 часов при 56 С. Экстракцию белков проводили, добавив равный объем смеси фенол : хлороформ : изоамиловый спирт в соотношении 1:1: 24, и центрифугировали 10 минут при 10 000 оборотах в минуту. К полученной водной фазе добавляли 2 - 2,5 объема охлажденного 96 % этанола. Полученный осадок ДНК промывали охлажденным 70 % этанолом, просушивали на воздухе, и растворяли в 100 мкл стерильного ТЕ буфера (10 мМ Tris-HCl; рН = 8.0; 0,5 мМ ЭДТА). Качество выделенной ДНК и ее приблизительную концентрацию оценивали с помощью электрофореза в 0,7 % агарозе .
Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных лиц с тиреотоксикозом болезни Грейвса, связь с демографическими, клиническими характеристиками и параметрами гемодинамики
В дальнейшем, для оценки вклада клинических параметров в формирование того или иного типа ремоделирования был использован метод пошагового дискриминантного анализа.
В ходе исследования было проанализировано 18 показателей, способных оказывать влияние на ОТС: пол, возраст, длительность и генез тиреотоксикоза (явного и субклинического), уровень тиреоидных гормонов, ТТГ, титр антител к рецептору ТТГ и ТПО, уровень систолического и диастолического АД, ЧСС, ЭхоКГ-параметры.
Множественный коэффициент корреляции для 18 предикторов составил г = 0,47, р 0,0001, SE = 0,05, где SE - Standard Error of р (В), стандартная ошибка Р (В), характеризует точность определения данного коэффициента регрессии в рассматриваемом случае по имеющимся данным. При этом сильно значимыми оказались два показателя: пол (р 0,009) и возраст (р 0,0001). Учитывая этот факт, было проведено повторное исследование отдельно для мужчин и женщин.
Среди количественных признаков, определяющих значение ИММЛЖ при применении пошагового регрессионного анализа в подгруппе женщин значимыми оказались уровень систолического АД ((3 = 0,23; р = 0,03), и логарифм длительности заболевания ((3 = 4,6; р = 0,01), пограничное значение имел уровень диастолического давления ({3 = 0,32; р = 0,05). В подгруппе мужчин клинические параметры отдельного значения не имели. В обеих подгруппах была выявлена значительная связь между ИММЛЖ и диаметром ЛП: для женщин (3 = 11,9; р 0,0001, для мужчин р = 35,2; р 0,0001.
При анализе влияния различных факторов на ОТС у женщин (п = 218) множественный коэффициент корреляции для 17 предикторов составил г = 0,49; р 0,0001, SE = 0,05. Сильно значимым оказался лишь один показатель - возраст (р 0,0001). Следующим шагом в исследовании стал пошаговый отбор (с включением). В результате осталось 5 показателей, из них 3 были значимыми. Множественный коэффициент корреляции г = 0,42; р 0,0001,
Результаты многофакторного анализа влияния изученных параметров на тип геометрии левого желудочка при тиреотоксикозе
Исследование проводилось с помощью дискриминантного анализа без разделения на группы по половому признаку, поскольку группа мужчин состояла только из 36 человек.
При построении дискриминантной функции по полному набору из 18 показателей было получено значимое разбиение (р = 0,001) с вероятностью правильной классификации 83,1 % с одним индивидуально значимым показателем — ЧСС (р = 0,01).
В результате пошагового отбора (с включением) из полного исходного набора показателей осталось 10 показателей, из них 2 значимых, (р 0,0001), вероятность правильной классификации составила 84,3 %.
В результате дальнейшего пошагового отбора (с исключением) из полного исходного набора показателей остался один значимый показатель — АДс (р 0,0001). Результаты анализа в обобщенном виде представлены в табл. 23.
Анализ построенного набора ДФ показал, что ДФ1 в основном отражает отличие тип 1 (норма) от остальных (гипертрофии), при этом наибольший относительный вес в ДФ1 имеют следующие показатели: АДс, дЛП, ЧСС, длительность СТ, ДЛА и КДРПЖ. Следующая ДФ2 отражает различие между концентрическим ремоделированием (тип 3) и двумя остальными патологическими вариантами ремоделирования (2 - ЭГЛЖ и 4 - КГЛЖ), при 143 этом наиболее информативными оказались следующие показатели: ЧСС, пол, ФрВ и ВИВР. ДФЗ показывает различие между типами ГЛЖ: 2 (эксцентрическая) и 4 (концентрическая), и наиболее информативными в этом отношении оказываются показатели: пол, ТЗсв, ДЛА и КДРПЖ.
3.6.3. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на диаметр левого предсердия
Результаты множественного регрессионного анализа для диаметра левого предсердия 20 независимых показателей были следующими:
Множественный коэффициент корреляции R = 0,71; р 0,0001, SE = 0,35. Значимые связи были выявлены с 4 показателями: возраст (р = 0,02), рДЛА (логарифм давления в ЛА) (р = 0,03), КДРЛЖ (р 0,0001) и рКДРПЖ (логарифм размера правого желудочка) (р 0,0001).
В результате следующего шага — пошагового отбора (с включением) -осталось 11 показателей, из них 5 значимых: возраст, рДЛА, КДРЛЖ, рКДРПЖ и логарифм длительности тиреотоксикоза (pLngt). Множественный коэффициент корреляции составил R - 0,70, р 0,0001, SE = 0,34. Полученные результаты представлены в табл. 24.
Дальнейший пошаговый отбор с исключением оставил 7 показателей. Коэффициент корреляции г = 0,69, р 0,0001, SE = 0,34. Результаты этого этапа исследования обобщены в табл. 25. Уравнение регрессии для диаметра левого предсердия имеет вид: ЛП = 0,0089 возраст + 1,07 ОТС + 0,73 рДЛА + 0,503 КДРЛЖ + 2,19 рКДРПЖ + 0,186 Е/А + 0,173 pLngt. где pLngt - логарифм длительности тиреотоксикоза.
Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различных возрастных групп
В обследованной выборке было проанализировано влияние изученных демографических (возраст, пол), клинических (ЧСС, АД), анамнестических (длительность и генез тиреотоксикоза) и лабораторных (уровень гормонов, титр антител к ТПО, к рцТТГ) параметров на сохранение таких клинических исходов, как ФП и СН.
В обследованной выборке на этапе включения ФП была у 42 пациентов с болезнью Грейвса. Все эти пациенты получали мерказолил и селективные (3-адреноблокаторы, поэтому оценить влияние характера тиреостатической терапии и терапии (З-блокаторами на ее исход не представлялось возможным. При проведении многофакторного анализа было установлено, что вероятность восстановления синусового ритма связана с такими факторами как длительность тиреотоксикоза и характер ремоделирования левого желудочка. Как уже описано в главе 3, ФП достоверно чаще развивалась у мужчин: 12 человек из 36 (33,3 %), чем у женщин 30 из 218 (13,8 %)(р = 0,001). Однако на вероятность восстановления синусового ритма пол существенного влияния не оказывал. Среди мужчин синусовый ритм восстановился у 4-х человек (33,3 %), как и среди женщин: у 10 человек из 30 (33,3 %). Среди пациентов с ФП только 12 человек были в возрасте до 44 лет (28,6 %). Среди них синусовый ритм восстановился у 3 человек (25 %). В группе старше 44 лет восстановление синусового ритма произошло у 11 человек (36,7 %). Длительность тиреотоксикоза в группе больных с ФП исходно была достоверно больше, чем в целом по выборке: 37,9 ± 5,35 месяцев и 19,2 ± 1,51 (р = 0,001). При этом пациентов, имевших длительность тиреотоксикоза менее 20 месяцев, было в этой группе только 14 человек (33,3 % случаев) и синусовый ритм восстановился у половины из них (7 человек (50 % случаев)). Среди пациентов с длительностью тиреотоксикоза более 20 месяцев (28 человек (66,7 % случаев)) синусовый ритм восстановился также у 7 человек, но это составило только 25 % (р = 0,001). У пациентов с длительностью тиреотоксикоза менее 10 месяцев было отмечено только 3 случая развития ФП (2,5 %) и все три пациента были мужчинами.
Была выявлена взаимосвязь характера ремоделирования ЛЖ с вероятностью восстановления синусового ритма. В этой подгруппе (больные с ФП) исходно 21 человек имели нормальную геометрию ЛЖ (50 %), 11 человек - ЭГЛЖ (26,2 %), 6 человек - КРЛЖ (14,3 %) и 4 человека (9,5 %) -КГЛЖ. Восстановление ритма после достижения ремиссии произошло у 62 % больных с нормальной геометрией ЛЖ, у 45% больных с ЭГЛЖ, у 50 % пациентов группы КРЛЖ и ни у одного из пациентов группы КГЛЖ.
Таким образом, у пациентов с болезнью Грейвса после восстановления стойкого эутиреоза при КГЛЖ вероятность восстановления синусового ритма была самой низкой.
Аналогичным образом была выполнена оценка факторов, влиявших на сохранение СН (ФрВ по Симпсону ниже 55 %). Исходно СН имели 22 человека (6 мужчин и 16 женщин) и анализ факторов, влиявших на ее развитие, представлен в главе 3. После установления стойкого эутиреоза СН сохранилась только у 6 пациентов данной подгруппы (27,3 %), у 4 мужчин (66,7 %) и 2 женщин (12,5 %) (р 0,0001). Таким образом, мужской пол оказался достоверным предиктором сохранения СН. ФП исходно была у 8 человек с СН (36,4 %). У лиц с ФП СН сохранилась в 62,5 % (5 человек). Восстановление систолической функции отмечено лишь у тех пациентов, у которых восстановился синусовый ритм в процессе лечения. Среди пациентов с синусовым ритмом восстановление ФрВ по Симпсону до нормальных значений отмечено в 13 случаях из 14 (92,9 %). Возраст также оказался достоверным предиктором восстановления систолической функции ЛЖ. Среди обследованных лиц с СН было 8 человек в возрасте моложе 220 лет и из этих пациентов только у 1 не произошло восстановления нормальной фракции выброса (12,5 %).
Длительность тиреотоксикоза менее 20 месяцев имело 12 пациентов с СН (54,5 % случаев). Восстановление нормальной систолической функции не произошло только у одного из этих пациентов (8,3 %), в то время как среди пациентов с большей длительностью тиреотоксикоза (10 человек) нормализация отмечалась только у 5 человек (50 %), а у 50 % сохранялась СН.
Связи между фракцией выброса при ГК и исходным уровнем тиреоидных гормонов и титром антител к ТПО и рцТТГ отмечено не было.
Таким образом, наибольшее прогностическое значение для сохранения ФП имели длительность тиреотоксикоза и характер ремоделирования ЛЖ, а для сохранения систолической дисфункции были значимы пол, возраст, длительность тиреотоксикоза и наличие ФП.
