Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. За последние годы опубликовано большое количество работ о медиаторах воспаления : их природе, механизмах образования и действия . Показано, что биологически активные вещества - БАВ ( биогенные амины, простагландини, кинины и др.) при воспалении играют роль своеобразного механизмі " усиления" действия причинного фактора, вызывая такие местные патологические нарушения в поврежденных тканях, как расстройство микроциркуляции, боль, повышение проницаемости сосудов, отек и т.п. (А.М.Чернух, 1979; И.А. Ерюхин с соавт., 1989; Г.В. Порядин, 1992; О.Н. Iversen, 1989; J.N. Sharma, S.S.Mohsin, 1990).
Помимо местных повреждений при воспалении возникает целый ряд общих реакций со стороны многих органов и систем организма, в развитии которых также участвуют БАВ, поступающие в кровь из очага воспаления.
Общие реакции в организме при воспалении, обусловленные гуморальными механизмами, в литературе связывают с так называемым "синдромом эндогенной интоксикации", который проявляется в нарушении сознания, лихорадке, тахикардии, снижении АД, сердечной недостаточности и т.п. ( Ю.В. Огнгв, 1984 ). Такие состояния нередко заканчиваются летальным исходом и носят название " критических " (Г.А. Рябов, 1988 ).
Выявление патофизиологической сущности синдрома эндотоксичности, обусловленного избыточным образованием вазоактивиых веществ, лизосомальных энзимов, эндотоксинов полипептидных субстанций (В.И.Филин. 1986; Г.А.Рябов, 1988 ) позволило наметить и разработать методы экстракорпоральной и ин-тракорпоральной детоксикации, направленные на снижение уровня различных биологически активных веществ в крови, благодаря чему достигнуты определенные успехи в лечении "критических " состояний ( А.И. Воробьев, 1983 ; O.K. Гав-рилов, 1984; Г.А. Рябов , 1988 ).
Наряду с безусловными успехами в теоретическом и практическом плане в отношении изучения роли биологически активных веществ, ряд вопросов в этой проблеме остается слабо изученным. К числу таких следует отнести недостаточное исследование общих закономерностей, а также особенностей освобождения био-
2 логически активных веществ в тканях после действия различных патогенных агентов. Разработка этого направления является исключительно важной при изучении патологии органов желудочно - кишечного тракта, так как известно, что острые абдоминальные заболевания ( "острый живот ") зачастую имеют сходную клиническую картину с абдоминальными синдромами не пищеварительных органов ((сердце, селезенка, почки и др.) и чрезвычайно трудны в диагностике, что приводит к неправильному выбору тактики лечебных мероприятий ( А.Я. Крылов с соавт., 1988; Т.Н. Богницкая с соавт.,1989; A. Russo, G. Termine et al.,1988 ).
С практической точки зрения чрезвычайно важным является разработка новых, более чувствительных методов ранней диагностики воспалительных процессов в органах желудочно - кишечного тракта и методов оценки тяжести эндогенной интоксикации при воспалении.
Другим актуальным направлением исследований при заболеваниях органов пищеварения является изучение природы БАВ, обуславливающих развитие синдрома эндотоксичности. Получение объективной информации о природе этих факторов позволит более избирательно и эффективно разрабатывать новые методы дезинтоксикационной терапии.
Основной целью исследования является изучение роли биологически активных веществ в механизмах развития местных и общих реакций при воспалениі органов желудочно - кишечного тракта в модельных экспериментах и доклинич< ское испытание на одной из модели нового лекарственного сходства облепихово го бальзама ( ОБ ).
Для достижения поставленных целей были сформулированы
следующие задачи:
1. Изучить закономерности изменения содержания биологически активных веществ в органах желудочно - кишечного тракта в динамике развития воспалительного процесса у экспериментальных животных на моделях острого сиалоад нита.'гепатита, панкреатита после действия различных патогенных агентов.
-
Выяснить природу биологически активных веществ, участвующих в разви-ии воспалительного процесса, осложненного эндотоксикозом у эксперименталь-іьіх животных с острым гепатитом, панкреатитом и у больных сахарным диабе-ом с различными степенями ишемии нижних конечностей.
-
Разработать высокочувствительный метод выявления ранних стадий син-(рома эндогенной интоксикации при воспалительных процессах у животных, ис-[ользовать его для диагностики различных степеней ишемии нижних конечностей больных сахарным диабетом, и оценки показаний к проведению экстракорпо->альных методов детоксикации.
-
Провести доклинические испытания и выяснить на модели острого пан-реатита противовоспалительную эффективность нового лекарственного препара-а - облепихового бальзама ( ОБ ).
Работа выполнена по плану НИР ММСИ и является фрагментом программы Общая патофизиология систем и органов ( 03.01 ) " Научного Совета РАН и АМН, N 01890089149 по фундаментальным проблемам медицины.
На моделях острого панкреатита, гепатита, сиалоаденита выявлены общие акономерности накопления биологически активных веществ в разных органах :елудочно - кишечного тракта в динамике воспаления. Установлено, что воспале-ле в поджелудочной железе, в отличие от воспалительного процесса в других ор-інах ( печень, слюнные железы ), при адекватных условиях эксперимента проте-ает с развитием синдрома эндотоксичности.
В экспериментальных условиях на основании динамических наблюдений за эспалительным процессом изучена взаимосвязь между уровнем различных био-эгически активных веществ в тканях, сыворотке крови и остротой воспалитель-эго процесса в печени и поджелудочной железе.
Разработан новый высокочувствительный метод - ретикулоцитарный тест Т ) для раннего выявления эндотоксичности. С помощью РТ обнаружена поло-
4 жительная корреляция между уровнем эндотоксичности и : 1 - гибелью животных при воспалении органов желудочно - кишечного тракта ; 2 - выраженностью осложнений у больных сахарным диабетом.
Апробирован отечественный образец лазерного нефелометра с использованием иммуносыворотки к антнгенамподжелудрч'ной железы. Выявлена его более высокая чувствительность и быстрота получения результата по сравнению с методом Аухтерлони, что имеет важное значение при срочной диагностике тяжести острых воспалительных заболеваний органов желудочно - кишечного тракта.
Установлено, что среди ведущих факторов токсемии при заболеваниях, осложненных эндотоксикозом, могут быть средние молекулы, (преимущественно низкомолекулярные фракции) , биогенные амины ( гистамин) и эритрокейлоны.
Практический выход из проведенных исследований определяется прежде всего тем, что разработан и внедрен в клиническую практику высокочувствительный метод определения эндотоксичности крови - ретикулоцитарный тест ( РТ ) ( патент N 2009488; Бюл. N5; 15.03.94 ), с помощью которого можно выявлять ранние стадии эндотоксикоза у животных с острым воспалением органов желудочно -кишечного тракта н у больных сахарным диабетом ( СД ), осложненном критическими степенями ишемии нижних конечностей. Метод позволяет регистрировать уровень БАВ в сыворотке крови до -, во время - и после проведения плазмафереза и, следовательно, служить объективным критерием целесообразности проведения методов интра - и экстракорпоральной детоксикации. При помощи РТ можно регистрировать содержание БАВ в сыворотке крови животных с острым панкреатитом при доклинической апробации новых лекарственных противовоспалительных средств и , следовательно, контролировать эффективность антивоспалительной терапии.
Проведены эксперименты на животных по выявлению " острой" и " хронической " токсичности нового лекарственного препарата - облепихового бальзама в соответствии с требованием Фармкомитета, я установлены предельно допустимые концентрации его при использовании в экспериментальных терапевтических целях. Показано, что пролонгированное применение препарата позволяет снизить
степень эндогенной интоксикации у животных с экспериментальным острым панкреатитом, что позволяет рекомендовать облепиховый бальзам для дальнейшего изучения в клинических условиях.
Выявленное нами участие в синдроме эндотоксичности низкомолекулярных фракций средних молекул предполагает использование с одной стороны антипро-геаз, блокирующих образование средних молекул, а с другой - таких типов сорбентов, которые имеют наибольший аффинитет к ниэкомолекулярным фракциям пептидов.
Для коррекции гематологических нарушений при сахарном диабете, вызванных ингибиторами пролиферации - эритрокейлонами, можно использовать гемо-поэтические факторы роста ( эритропоэтин, колониестнмулирующий фактор, нн-герлейкин - 3 ) , которые стимулируют ранние клетки - предшественники костного мозга.
Результаты диссертации внедрены в практическую работу врачей 81 больницы г. Москвы, используются в научной работе кафедры патофизиологии лечебного факультета ММСИ, а также в учебном процессе кафедр патофизиологии ММСИ при чтении лекций и проведении практических занятий по разделам : ""Воспаление ", " Патофизиология слюнных желез, печени и поджелудочной железы ".
