Введение к работе
Актуальность проблемы
Железодефицитная анемия (ЖДА) является одним из самых распространенных заболеваний на планете, а поражение многих органов и систем, связанных с ней, определяет актуальность и важность данной проблемы для внутренней медицины (Воробьев П. А., 2001, Зюбина Л. Ю., 2001). Следует подчеркнуть, что научных исследований, посвященных ЖДА, очень много. Однако до сих пор не решены многие вопросы этиологии, патогенеза и эффективности лечения этого заболевания, а распространенность ее продолжает расти как в нашей стране, так и во всем мире (Левина А. А. и соавт., 2001).
На течение и исход анемий влияет целый комплекс эндо- и экзогенных факторов, которые проявляют свое действие в первую очередь на генетически предрасположенную часть населения (Козинец Г.И., 1996; Дворецкий В.В., 1998; Баранов В. С. и соавт., 2000; Никитин Е.Н., 2001). Поэтому изучение динамики заболеваемости в условиях влияния комплексной экологической нагрузки с оценкой иммуно-генетических систем и факторов риска позволяет ответить на вопросы, касающиеся предрасположенности к ЖДА, уточнить патогенез и разработать адекватную стратегию по оптимизации диагностики, профилактики и лечения ЖДА.
Среди экзогенных факторов, приводящих к развитию ЖДА, особое место занимают социальные факторы и факторы внешней среды, влияющие на состояние адаптационных систем организма, и прежде всего, гемопоэза и иммунитета. Истощение их резерва приводит к росту гемо- и иммунопатологии среди населения экологически неблагополучных регионов, что требует больших экономических затрат, связанных со значительными трудопотерями (Сазонова О.В., 1991; Колошейнова Т.Н., 1996; Соломотина МА, 1999; Ahluwalia N., 1989; Lipschits D.A., 1990). Это и определяет важное социально-экономическое значение изучаемой проблемы в Южноуральском регионе России, в частности, Республике Башкортостан (РБ) - имеющей развитую нефтехимическую промышленность.
Проведенные ранее исследования свидетельствует о том, что у больных сидеропенией формируется депрессия различных звеньев иммунной системы (Лехмус Т. Ю., 1996; РойтА. исоавт., 2000; ЗюбинаЛ. Ю., 2000). В обеспечении адекватного функционирования иммунной системы особая роль отводится цитокинам, регулирующим взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и другими системами организма, рецепторам стволовых клеток и рецепторам активации иммунитета (Чередеев АН., 1997; Медведев Ю.А и соавт., 1998; Жаворонкова АА, 1999, Пащенков М.В., и соавт.,2001; Френкель И.А, 2001; Азнабаева Л.Ф., 2002; Weston L. et. al, 1998). Важное значение придается оценке состояния иммунной системы и роли цитокинов при заболеваниях крови (Абдулкадыров К. М., 2000; Булычева Т. Ю., 2002; Cazzola М, 2002) Однако при хронических постгеморрагических железодефицитных состояниях такие исследования не проводились. Не определены симбиотические влияния клеток эритроидной и иммунной систем, не изучены негативные регуляторы гемопоэза (IL-1, IL- 6У XL- 8, FNO-a и INF-a, у) и их роль в патогенезе сидеропении.
Таким образом, изучение динамики и уровня заболеваемости населения в крупном промышленном регионе, медико-социальных аспектов, клинических, органных, генетических, иммуногематологических нарушений у больных ДДА с целью оптимизации диагностики и лечения сидеропении является важной и актуальной проблемой.
Цель исследования: Обосновать роль провоспалитсльных цитокинов в патогенезе хронической постгеморрагической железодефицитной анемии и разработать методы оптимизации диагностических критериев и патогенетического лечения больных.
Задачи исследования: 1. Проанализировать заболеваемость железодефицитной анемией взрослого населения Южноуральской зоны России (на примере Республики Башкортостан) за период 1992-2002 гг. и дать медико-социальную оценку факторам риска возникновения этой патологии в условиях промышленного региона.
Оценить клинико-функциональное состояние гастродуоденальной системы, печени, сердечно-сосудистой системы у больных ЖДА с учетом длительности и степени тяжести заболевания.
Установить значимость полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков - цитохрома Р-450 (CYP1A1), глутатион S-трансферазы (GSTM-1), N-ацетилтрансферазы (Nat2) и активатора плазминогена (АП) у больных ЖДА и на основе клинико-генетических ассоциаций выделить группы риска возникновения, развития и варианты течения заболевания.
Провести комплексное исследование иммунной системы с изучением неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, содержания маркеров его активации (CD-25, CD-71, CD-95, HLA-DR), ряда ключевых цитокинов (TL-I, IL-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-7) у больных ЖДА и дать оценку иммунно-гематологических ассоциаций при этой патологии.
Проанализировать показатели иммунной системы, маркеров активации (CD-25, CD-71, CD-95, HLA-DR), негативных регуляторов гемопозза (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-y) в динамике патогенетической терапии больных ЖДА
На основе полученных данных обосновать роль цитокинов в патогенезе ЖДА, сформулировать концепцию их влияния на гемопоэз и предложить методы прогнозирования, оптимизации диагностики и лечения железодефицитной анемии.
Научная новизна. Впервые используется системный подход в изучении хронической ЖДА: эпидемиологический, экологический, медико-социальный, клинический, генетический, иммунологический.
Установлены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию: наличие мутантного аллеля Val гена СУР1А1, мажорные комбинации полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков и активатора плазминогена, а также ассоциированные с ними клинические варианты анемии. Выделена наследственно обусловленная форма хронической постгеморрагической ЖДА по гомозиготному носительству делеции гена ATI Кроме того, по сочетанию генотипов полиморфных локусов даны критерии для определения отно-
сительного риска возникновения ЖДА (получен патент РФ на изобретение № 2187812 от 20. 08 2002г. и 2 удостоверения на рационализаторское предложение №2421, №2422 от 9.11.01г.).
Получены новые данные о клинико-функциональном состоянии сердечнососудистой системы, печени и гастродуоденальной зоны при дефиците железа в организме. Выявлены механизмы нарушений электрофизиологических параметров деятельности сердца, его сократительной способности, показателей центральной гемодинамики и их компенсаторные возможности в зависимости от физической нагрузки; изменения функции печени у больных с различным ал-лельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков, поражения гастродуоденальной зоны, причиной вышеперечисленного является гемическая гипоксия органов и тканей больных ЖДА
Показано, что дефицит железа и тканевая гипоксия при хронической постгеморрагической ЖДА приводят к нарушению всех звеньев иммунной системы, уровня ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-o, INF-a, INF-y), их регулирующего влияния на гемопоэз и различные системы организма с формированием вторичной иммунной недостаточности. Установлена неизвестная ранее специфическая направленность изменений изучаемых цитокинов и обоснована концепция их патогенетической роли в формировании неэффективного эритропоэза при ЖДА.
В работе доказано универсальное иммуномодулирующее действие препаратов железа при сидеропении. Так, поступление железа в организм приводит к восстановлению уровня ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, FNO-a INF-a), содержания маркеров активации иммунной системы и в первую очередь рецепторов трансферрина, нормализации эритропоэза и обмена железа, нивелированию клинических проявлений висцеропатий.
С целью оптимизации лечения сидеропении для повышения качества и эффективности лечения, а также преодоления резистентности разработана и внедрена в лечебно-профилактические учреждения «Школа пациента с ЖДА». Показано преимущество принципа вовлечения пациента в контроль за течением и
адекватным лечением своего заболевания. Обоснованы принципы первичной и вторичной профилактики ЖДЛ на основании скрининговых диагностических критериев предрасположенности и вариантов течения заболевания.
Научно-практическая значимость. Установлена более высокая заболеваемость по обращаемости ЖДА взрослого населения промышленного региона, которая была связана в основном с гиперполименорреей, наследственной предрасположенностью, длительностью проживания в промышленной зоне и целым рядом управляемых факторов риска развития заболевания, таких как частые беременности, роды, аборты, длительная лактация, молочно-растительная диета. На основе полученных данных разработаны диагностические критерии по выявлению лиц с повышенным риском развития ЖДА с учетом медико-социальных факторов, гено-фенотипических признаков, а также предложены методы первичной и вторичной профилактики заболевания.
Раскрыты новые иммунные механизмы формирования неэффективного эритропоэза при ЖДА. Обоснована тесная взаимосвязь дефицита железа в организме с развитием висцеропатий, вторичной иммунной недостаточностью, нарушениями цитокинового профиля и их регулирующего влияния на другие системы (монография «Железодефицитная анемия - современные аспекты», 2003 г.). Показана важная роль препаратов железа, оказывающих универсальное, в том числе и иммуномодулирующее действие, которое свидетельствует о необходимости проведения адекватной патогенетической терапии препаратами железа, отсутствии показаний к назначению при ЖДА других иммуномодули-рующих лекарственных средств (инструктивно-методическое письмо МЗ РБ «Инструкция по диагностике, лечению и диспансеризации больных железоде-фицитной анемией», 2002).
Рекомендации по организации и проведению в лечебно-профилактических учреждениях "Школы пациента с ЖДА" позволяют за счет повышения образовательного уровня больного и вовлечения его в контроль за проведением адекватного лечения восстановить не только гемопоэз, состояние иммунной системы, но и избежать развития органной патологии, а также проводить раннюю
диагностику, первичную и вторичную профилактику ЖДА (методические рекомендации «Железодефицитные состояния —диагностика и коррекция», 2002). Основные положения, выносимые на защиту
Среди взрослого населения крупного промышленного региона Южного Урала установлена высокая заболеваемость ЖДА, которая ассоциирована в основном: с женским полом, репродуктивным возрастом, длительным проживанием в промышленной зоне, гиперполименорреей, рядом управляемых факторов риска развития заболевания, таких как частые беременности, роды, аборты, длительная лактация, молочно-растительная диета, а также отягощенным наследственным анамнезом.
Дефицит железа и развитие гемической гипоксии у больных сидеропе-нией формируют системные поражения внутренних органов: нарушение кли-нико-электрофизиологических параметров деятельности сердца, показателей центральной, внутрисердечной гемодинамики, их компенсаторных возможностей при физической нагрузке; функциональные изменения печени больных с различным аллельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков и поражение гастродуоденальной зоны, усугубляющиеся при нарастании анемии и снижении парциального давления кислорода в тканях.
Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, GSTM1, Nat2) и активатора плазминогена выявил аллели и мажорные комбинации генотипов, ассоциированные с предрасположенностью к заболеванию и различными вариантами течения ЖДА. Установленные генетические маркеры указывают на существование особой генетически обусловленной (семейной) формы ЖДА, что имеет значение при формировании групп повышенного риска возникновения ЖДА, проведении своевременной первичной профилактики и лечения заболевания.
При дефиците железа в организме развивается вторичная иммунная недостаточность с нарушением клеточного, гуморального, неспецифического звеньев иммунитета на фоне дискоординации его активации и продукции факторов межклеточного взаимодействия (интерлейкинов 1, 6, 8 фактора некроза
опухолей и а- и у-интерферона), которые оказывают негативное регулирующее влияние на гемо- и эритропоэз, что является важным патогенетическим звеном в формировании неэффективного эритропоэза, создает условия для поддержания тканевой гипоксии и развития анемической висцеральной патологии.
5. Препараты железа при ДЦА оказывают универсальное иммуно-
модулирующее действие, так как восстанавливают продукцию цитокинов (IL-1,
IL-6, IL-8, FNOa INF-a), показатели иммунной системы, маркеры ее активации
и в первую очередь рецептора трансферрина, растормаживают эритропоэз,
нормализуют депо железа, нивелируют клинические нарушения со стороны
внутренних органов.
6. Внедрение в лечебно-профилактические учреждения «Школы пациента
с ДЦА» с целью повышения их образовательного уровня и вовлечением боль
ного в контроль своего заболевания является реальным и значимым методом
улучшения качества лечения и преодоления резистентности терапии этой рас
пространенной патологии.
Апробация работы. Результаты исследования были представлены на республиканской конференции «Диоксины: экологические проблемы и методы анализа» (Уфа, 1995), всероссийской научно-практической конференции «Экология, труд, здоровье. Взгляд в XXI век» (Уфа, 1999), первой уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (Челябинск, 1999), республиканской научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 1999), межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье молодежи на рубеже XXI века» (Уфа, 2000), российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и транс-фузиологии» (Санкт-Петербург, 2000), российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы материнства в медицине труда» (Уфа, 2001), научно-практической конференции «Кровь и старение» (Самара, 2001), первой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001), российской научно-практической конференции «На-
циональные дни лабораторной диагностики России-2002» (Москва, 7-Ю октября 2002 года), региональной конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Уфа, 2002, 2003), интернациональном симпозиуме «Metal irons in biology and medicine» (S.Petersburg, 2002), международной конференции «Human genom meeting» (Shanghai, 2002), 1 съезде гематологов Белоруссии (Минск, 2003). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2003) и кафедры терапии с курсом подготовки врача общей практики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 488 источника (отечественных - 282 и иностранных - 206). Работа иллюстрирована 60 таблицами, 31 рисунком, 3 выписками из историй болезней.
