Содержание к диссертации
Стр.
Оглавление 2
Список сокращений 3
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Определение, классификации и диагностические критерии 12
артериальных гипертоний: современные взгляды и трактовка
* 1.2. Значение проведения суточного мониторирования артериального 22
давления у больных с артериальной гипертонией
1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и 28
прогрессировании артериальной гипертонии
-
Роль прессорных факторов в регуляции артериального давления в 35 норме и при артериальных гипертониях
-
Современные принципы лечения артериальной гипертонии. 41 Возможности и результаты длительного лечения у больных с артериальной гипертонией, его влияние на эндотелиальную дисфункцию
Глава 2. Общая характеристика исследования, методов исследования и групп 53
наблюдавшихся больных
Глава 3. Результаты суточного мониторирования артериального давления у 58
больных с артериальной гипертонией при различных категориях риска
Глава 4. Результаты оценки прессорных факторов у больных артериальными 76
гипертензиями с различными категориями риска
Глава 5. Результаты оценки функций эндотелия у больных с артериальной 85
гипертонией при различных категориях риска
Глава 6. Достижение целевых уровней артериального давления и динамика 105
эндотелиальной дисфункции при длительном применении ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента у больных с артериальной
гипертонией
Глава 7. Обсуждение результатов и заключение 129
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список использованной литературы 145
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВМедА
ВКНЦ
ВНИИ ФК
внок
ВЭМ ГВКГ ГБ ГИУВ
ИСАГ
лпвп лпнп лпонп
артериальная гипертония
артериальное давление
ангиотензин-превращающий фермент
активность ренина плазмы
Военно-медицинская академия
Всемирная Организация Здравоохранения
вазоренальная гипертония
Всероссийский кардиологический научный центр
Военно-морской флот
Всероссийский научно-исследовательский институт физической
культуры и спорта
Всероссийское научное общество кардиологов
велоэргометрия
Главный военный клинический госпиталь
гипертоническая болезнь
Государственный институт усовершенствования врачей
гипертрофия левого желудочка
Диагностика артериальной гипертонии
ишемическая болезнь сердца
индекс времени
инфаркт миокарда
индекс массы тела
индекс площади
индекс реактивности эндотелия
изолированная систолическая артериальная гипертония
концентрация альдостерона плазмы
Кардиологический научный центр
клубочковая фильтрация
левый желудочек
липопротеиды высокой плотности
липопротеиды низкой плотности
липопротеиды очень низкой плотности
МЗ РФ - Министерство здравоохранения Российской Федерации
МИ - мозговой инсульт
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
МОАГ - Международное общество по изучению артериальной гипертонии
МО РФ - Министерство обороны Российской Федерации
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
ПГ - простагландини
РАС - ренин-ангиотензиновая система
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РАМН - Российская академия медицинских наук
РНК - рибонуклеиновая кислота
РФ - Российская Федерация
СИ - суточный индекс
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СПАД - суточный профиль артериального давления
ТГ - триглицериды
ФВ - фракция выброса
ФРФ - Фактор роста фибробластов
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХС - холестерин
ЦВКГ - Центральный военный клинический госпиталь
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭДФ - эндотелиальная дисфункция
ЭЗД - эндотелий-зависимая дилатация
ЭКГ - электрокардиография, электрокардиограмма
ЭРФ - эндотелиальный релаксирующий фактор
ЭНЗД - эндотелий-независимая дилатация
ЭФР - эдотелиальный фактор роста
ЭхоКГ - эхокардиография
ЮГА - юкстрагломерулярный аппарат
N0 - нитрооксид
Введение к работе
Актуальность исследования. Артериальная гипертония является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний среди трудоспособного населения в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации. Именно артериальная гипертония и её осложнения приводят к наибольшей смертности и инвалидности [3, 7,10, 31, 35, 65, 84, 130,161, 317].
В Российской Федерации в общей популяции населения частота АГ достигает 30%, а если включить в это число лиц с пограничной гипертензией, то реальная доля населения с повышенным АД может быть в полтора-два раза больше [61, 62, 85, 86].
Ежегодная заболеваемость АГ среди военнослужащих по контракту в Вооруженных Силах Российской Федерации превышает 5%о, а с учетом данных о том, что средний возраст этой категории военнослужащих снизился за годы реформирования почти на 10 лет, не вызывает сомнений факт «омоложения» АГ [93, 94, 95, 96]. В последние годы стойко прослеживается тенденция ежегодного увеличения смертности среди военнослужащих по контракту от заболеваний, напрямую связанных с АГ. При этом большинство летальных исходов связаны с отсутствием в зонах ответственности округов и флотов должной системы раннего выявления артериальной гипертонии и с дефектами в системе диспансеризации [94, 101,104].
С принятием в нашей стране Федеральной программы «Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации» (ДАГ 1) впервые было введено понятие «категория (степень) риска», что является принципиальным нововведением современной классификации АГ [39]. Категорию риска следует рассматривать как новый интегральный и практически значимый показатель, характеризующий течение АГ у конкретного пациента, который включает как уровни повышения АД, так и наличие поражений органов-мишеней и осложнений АГ, которые могут рассматриваться в качестве отдельных нозологических форм. Экспертами ВНОК ведется дальнейшая разработка Рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии Всероссийского научного общества кардиологов (2001 г.) с учетом новой информацией, представленной в Европейском руководстве по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2003 г.).
Следует отметить, что подобный подход у больных с АГ пока далек от окончательной реализации, его внедрение на местах пока не достигло необходимого уровня, а эффективность гипотензивной терапии также пока невысока.
С одной стороны, это связано с мозаичностью патогенеза и клинических проявлений АГ, в частности, с особенностями СПАД у больных с различными категориями риска, с другой - с недооценкой значимости как уже известных механизмов регуляции и повышения АД [18, 116, 302], так и роли относительно недавно уточненных факторов. Прежде всего, об ЭДФ и её значении в модуляции кардиоваскулярного риска у здоровых лиц и больных с АГ. К настоящему времени стало известно, что формирование АГ сопряжено не только с состоянием сосудистого тонуса, но и ассоциируется с нарушением релаксационных свойств эндотелия [1,31, 45, 59, 239].
Именно эндотелий является разделом между кровью и сосудистой стенкой и играет важную роль в передаче сигналов различных нейрогуморальных систем на субэндотелиальные структуры при АГ, именно он обеспечивает динамическое равновесие между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, регулирует рост и пролиферацию субэндотелиальных клеточных и неклеточных структур [113, 209].
Наряду с этим, пока не нашли своего окончательно решения вопросы, связанные с изучением механизмов нарушений функции эндотелия, и возможные способы их фармакологической коррекции [19, 29, 30, 179, 213]. Поиск новых способов медикаментозных и других вмешательств при артериальной гипертонии, которые бы позволяли достичь длительных многоцелевых, в том числе гипотензивных, эффектов, является одной из главных проблем современной кардиологии.
Все изложенное выше стало основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы.
Изучить значение и патогенетические взаимосвязи суточных профилей артериального давления, прессорных факторов и функций эндотелия у больных артериальной гипертонией при различных категориях риска, а также оценить влияние длительного применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на их динамику.
Задачи исследования.
Изучить характеристики суточных профилей артериального давления у больных артериальной гипертоний при различных категориях риска.
Оценить прессорные факторы у больных артериальной гипертоний при различных категориях риска.
Изучить сосудо-двигательную и нитроксид-продуцирующую функции эндотелия у больных артериальной гипертонией при различных категориях риска.
Дать сравнительную оценку антигипертензивным, структурно-функциональным и эндотелий-зависимым эффектам терапии ингибиторами АПФ (эналаприлом и периндоприлом) у больных артериальной гипертоний со средним, высоким и очень высоким риском.
Оценить способы медикаментозной коррекции и разработать оптимальные схемы лечения больных ингибиторами АПФ (эналаприлом и периндоприлом) у больных артериальной гипертоний со средним, высоким и очень высоким риском.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование суточных профилей артериального давления, прессорных факторов и функции эндотелия в группах больных артериальной гипертонией при различных категориях риска. При этом показано, что у больных с низким и средним риском отмечено преимущественное преобладание прогностически благоприятных типов СПАД -сНррегБ(утренний и дневной тип циркадного ритма), а у больных артериальной гипертонией в группах высокого и очень высокого риска доля прогностически неблагоприятных типов нарастает за счет увеличения числа пациентов non-dippers-, over-dippers- и night-peakers (вечерний и ночной тип циркадного ритма).
У больных артериальной гипертонией при низком риске отмечается повышение активности ренина плазмы (АРП) при нормальных показателях концентрации альдостерона плазмы (КАП), а у больных со средним и высокими категориями риска - повышение КАП на фоне снижения АРП. Кроме того, выявлены и достоверные взаимосвязи между повышением КАП и снижением АРП, с выраженностью гипертензивного синдрома и возникновением прогностически неблагоприятных типов СПАД.
Показано, что у больных артериальной гипертонией уже при среднем риске ещё до обнаружения поражений органов-мишеней выявляется ЭДФ и при всех категориях риска ЭДФ имеет закономерные сдвиги, которые зависят от наличия и сочетаний факторов, определяющих у больных артериальной гипертонией отдельные категории риска. Кроме того, выявлены и достоверные взаимосвязи
8 между степенью ЭДФ, выраженностью гипертензивного синдрома и возникновением прогностически неблагоприятных типов СПАД. Показано, что длительная гипотензивная монотерапия эналаприлом и периндоприлом при АГ со средним и с высоким риском проявляет себя положительными многоцелевыми эффектами -достижением целевых показателей АД, снижением доли больных с неблагоприятными СПАД, нормализацией показателей, отражающих структурно-функциональное состояние миокарда, и нормализацией функции эндотелия. В группе больных артериальной гипертонией при очень высоком риске, в частности, при сочетании АГ с ишемической болезнью сердца (ИБС), длительное назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), наряду с отмеченными многоцелевыми эффектами, оказывает и дополнительное антиишемическое действие.
Практическая значимость работы состоит в том, что у больных артериальной гипертонией с различными категориями риска выявлены особенности СПАД, а также соответствующие им изменения эндотелиальной функции. Дополнительными диагностическими «маркерами» неблагоприятной трансформации АГ при повышении категории риска могут быть результаты оценки прессорных факторов и степени ЭДФ. Длительное применение у больных артериальной гипертонией в сочетании с ИБС ингибиторов АПФ (эналаприл, периндоприл) позволяет не только достичь целевых уровней АД и уменьшить долю прогностически неблагоприятных СПАД, но и достичь положительных эффектов в отношении выраженности клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС).
Апробация работы. Основные положения работы доложены на XXIII научной конференции 2 ЦВКГ имени П.В.Мандрыка «Вопросы диспансеризации (состояние, проблемы, перспективы) (г. Москва, 1999 г.), VII Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у военнослужащих» (г. Нижний Новгород, 2000 г.), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры военно-морской и общей терапии Российской Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения»
9 (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), Всероссийской конференции «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности» (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и инсульт» (г. Москва, 2001 г.), 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» (г. Саратов, 2002 г.), 3-м Международном научно-практическом конгрессе «Человек в экстремальных условиях: проблемы здоровья, адаптации и работоспособности» (г. Москва, 2002 г.), Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность - 2002» (г. Москва, 2002 г.), городской научно-практической конференции «Современные возможности лечения и профилактики неосложненных и осложненных гипертонических кризов» (г. Москва, 2002 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), научно-практической конференции, посвященной 35-летию Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (г. Москва, 2003 г.), научно-практической конференции посвященной 20-летнему юбилею 32 Центрального военного клинического госпиталя (г. Купавна, Московская обл., 2003 г.), Конгрессе кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (г. Москва, 2003 г.), научно-практической конференции «Артериальная гипертония: возрастные аспекты» (г. Иваново, 2003 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (г. Москва, 2003 г.), 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (г. Челябинск, 2004 г.), 3-м съезде кардиологов Южного федерального округа «От научных доказательств-к качественной клинической практике» (г. Ростов-на-Дону, 2004 г.).
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в работе лечебно-диагностических отделений 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка (г. Москва), 7 Центрального военного клинического авиационного госпиталя (г. Москва), 574 военного клинического госпиталя Московского военного округа (г. Москва), а также на кафедре терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) Государственного
10 института усовершенствования врачей Минобороны Российской Федерации (г. Москва).
Диссертация прошла апробацию на расширенном заседании научно-методического бюро 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка, кафедр терапии и терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) Государственного института усовершенствования врачей Минобороны Российской Федерации (январь 2004 г.).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 53 научные работы.
Структура и содержание диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения и семи глав, которые включают обзор литературы, характеристики методов исследования и групп наблюдавшихся больных, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации, а также списка использованной литературы, который включает 320 источников: 134 отечественных и 186 иностранных авторов.
Диссертация содержит 14 таблиц и 31 рисунок.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
У больных артериальной гипертонией с увеличением категорий стратифицированного риска от низкого до очень высокого отмечается нарастание доли прогностически неблагоприятных типов суточных профилей АД.
Дополнительными диагностическими «маркерами» неблагоприятной трансформации АГ при повышении категории риска могут быть результаты оценки прессорных факторов, суточных профилей артериального давления и функции эндотелия.
У больных артериальной гипертонией с увеличением категорий стратифицированного риска от низкого до очень высокого происходит усугубление эндотелиальной дисфункции, проявляющейся снижением эндотелий-зависимой вазодилатации, снижением NOn—активности и индекса реактивности эндотелия. Эти изменения более значимы с увеличением степеней повышения АД при всех категориях риска, с увеличением числа собственно факторов риска при среднем риске, числа поражений органов-мишеней при высоком риске, числа ассоциированных заболеваний при очень высоком риске, связанных с гипертрофией левого желудочка и сахарным диабетом, а также в группах больных где наблюдались прогностически неблагоприятные типы суточных профилей АД. 4. У больных артериальной гипертонией при всех категориях стратифицированного риска длительное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, с достижением целевых уровней АД, приводит к увеличению доли dippers-пациентов, нормализации функций эндотелия, снижению выраженности гипертрофии левого желудочка, а также оказывает положительное влияние на течение ассоциированной с артериальной гипертонией ишемической болезни сердца.
