Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-1[В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter Оганесян Татьяна Сергеевна

Содержание к диссертации

4. Современные представления о полиморфизме гена цитохрома-Р450 2С19 и эффективности антихеликобактерной терапии 19

12. Влияние интрелейкина-ip на кислотную продукцию... 36

Результаты клинического обследования, закончивших протокол исследования больных, до и после эрадикационной терапии.. 60

Обсуждение полученных данных по полиморфизму гена СУР2С19 и его влияние на эффективность эрадикационной терапии.... 82

Обсуяодение полученных данных по полиморфизму гена интерлейкина-1р и его влияние на эффективность эрадикационной терапии 89

Список литературы 98

Список сокращений

ГГТ - Гамма-глутаминтрансфераза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИПП - ингибиторы протонной помпы

мм - миллиметр

СО - слизистая оболочка

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ - Язвенная болезнь

А-аденозин,

CYP2C19 - цитохром Р450 2 С19 CYP3A4 - цитохром Р450 3 A4

ЕМ — быстрый метаболизм (англ. Extensive Metabolizer) G - гуанин,

Н. pylori — Helicobacter pylori

HCl - соляная кислота

Het - гетерозиготный (англ. Heterozygote)

Нот - гомозиготный (англ. Homozygote)

Ig - иммуноглобулины

IL- интерлейкин

IL-l - интерлейкин-1 бета

ITT - включенные в исследование (англ. Intention-To-Treat) ml - мутация в позиции 681 (CYP2C19*2) m2 - мутация в позиции 636 (CYP2C19*3)

MALT - MAJIT-лимфома (англ. mucosa-associated lymphoid tissue) NF-kB- Транскрипционный фактор (англ. Nuclear Factor kB)

рН -водородный показатель (лат. potentia Hydrogeni) РМ - медленный метаболизм (англ. Poor Metabolizer) РР - закончившие исследование (англ. Per Protocol) SNP - Однонуклеотидные делеции (англ. Single Nucleotide Polymorphism)

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа (англ. Tumor Necrosis Factor-

alpha)

wt - отсутствие мутации (англ. wild type - дикий тип)

Введение к работе

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь - с современных позиций рассматривается как полиэтиологическое и полипатогенетическое заболевание. Распространенность ЯБ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) [6, 23, 116, 189].

Ведущим этиологическим фактором ЯБ продолжает оставаться Н. pylori. Инфицированность II pylori взрослого населения России составляет 70 - 92% [6, 27, 31, 55], при этом .Н. pylori обнаруживается в 70-80% случаях ЯБ двенадцатиперстной кишки и 50-60% случаях ЯБ желудка [6, 41, 42]. По имеющимся данным на 2006 г. распространенность и заболеваемость ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, среди всего населения Российской Федерации составили 1 711 509 и 160 512 соответственно (на 100 000 населения - 1198,9 и 112,4) ().

По данным многочисленных исследований, выполненных с позиций

доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способство- t

вало значительному снижению заболеваемости и частоты осложнений ЯБ в большинстве экономически развитых стран [103, 138, 144, 169, 221]. По данным J. Mones и соавт. противорецидивное действие эрадикационной терапии в 10 раз эффективнее обычной «традиционной» антисекреторной терапии ЯБ двенадцатиперстной кишки [161]. Кроме того, эрадикация инфекции Н. pylori уменьшает риск развития рака желудка некардиального типа [9, 11, 29, 83, 96, 117].

Действующие рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori, основанные на 2 Маастрихтском соглашении, определяют, что эрадикация инфекции должна быть достигнута как минимум в 80% случаях [6]. Главным критерием при выборе антихеликобактерной терапии на сегодняшний день продолжает оставаться ее эффективность. Американская коллегия гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), предлагает целевым уровнем эрадикации Н. pylori следует считать 80-90%. [105, 179].

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению Н. pylori, до настоящего времени ни в одном контролируемом исследовании, эффективность эрадикации Н. pylori не достигала 100% [9-12, 20, 24,31,51,57, 80-82, 84, 86,91,94, 103, 106, 116, 125, 137].

Наоборот, год за годом продолжает уменьшаться эффективность эради- кационной терапии первой линии, и происходит это не только из-за увеличивающейся резистентности к метронидазолу и кларитромицину, хотя уже сейчас глобальная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в развивающихся странах составляет 5-25% и 50-80%, соответственно [89; 114, 141, 150]. В России распространенность штаммов Н. pylori, резистентных к кларитромицину и метронидазолу составляет 13% и 70-90% соответственно. [17, 18, 27, 30].

С развитием фармакогенетики язвенной болезни, стало понятным, что потенциальные причины низкой эффективности эрадикации должны рассматриваться не только в аспекте особенностей микроорганизма, но и генетических особенностей макроорганизма [2, 28, 148].

Фармакогенетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Согласно результатам исследований последних лет, полиморфизм генов оказывает существенное влияние на течение, исход, а в конечном итоге, и на лечение инфекции Н. pylori.

Цель исследования.

Изучить полиморфизм генов цитохрома-Р450 2С19 и интерлейкина-l, у смешанного населения Москвы и Московской области, и оценить значение их влияния на эффективность эрадикационной терапии инфекции H.pylori у больных с ЯБ желудка и ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования.

1. Определить клинико-эндоскопические особенности течения ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori.

2. Определить полиморфизм гена CYP2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori.

3. Определить полиморфизм гена IL-l у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylor..

4. Изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori

5. Изучить влияние полиморфизма гена IL-l на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori.

Научная новизна работы

Впервые на Российской популяции, у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающего ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori определены полиморфизмы генов CYP2C19 и IL- l и проведен анализ частот распространенности мутантных аллелей.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у больных с ЯБ.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена IL-l-511 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у больных с ЯБ.

Практическая значимость

Установлено, что большинство больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, смешанного населения Москвы и Московской области, имеют гомозиготный (НотЕМ) генотип CYP2C19, т.е. являются быстрыми метабо- лайзерами. Исходя, из этих результатов можно изначально спрогнозировать результаты эрадикационной терапии и определять эффективную и безопасную дозу включенных в схему терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Установлено, что по генотипу IL-l в обследованной популяции (смешанного населения Москвы и Московской области) чаще встречаются лица гомозиготные по С-аллелю (47,4%) и реже гомозиготные по мутантному Т- аллелю - 14,1%. Общая распространенность мутантного Т-аллеля составила 52,4%, против 85,9 % по С-аллелю. Показано что носительство даже одного мутантного Т-аллеля влияет на эффективность эрадикации у этой группы больных. Эффективность выше в группе гомозиготных пациентов по Т- аллелю (за счет увеличенной продукции IL-l), и ниже у гомозиготных пациентов по С-аллелю.

Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов генов CYP2C19 и IL-l, у смешанного населения в Российской популяции, могут быть использованы для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Подавляющие большинство больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, жителей Москвы и Московской области имеют НошЕМ генотип CYP2C19 и следовательно являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

3. При наличии мутантного аллеля CYP2C19*2 эффективность эра- дикационной терапии выше, чем при ее отсутствии.

4. Распространенность мутантного Т-аллеля IL-l при ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori составляет 52,4%.

5. Генетически детерминированное изменение продукции интер- лейкина-l оказывает влияние на эффективность эрадикации Ii. pylori. А именно - наличие мутантного Т-аллеля оказывает положительной влияние на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», в практику работы гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «Российские железные дороги».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 работ, в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования. Присуждена первая премия в конкурсе молодых ученых по специальности «гастроэнтерология» проходящего в рамках VIT Г съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Нобелевские лауреаты — клинической медицине. Взгляд через 100 лет».

Похожие диссертации на Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-1[В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter



Клиническая и экономическая эффективность антихеликобактерной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях СевераКурбатова Татьяна Николаевна

Клинико-иммунологические особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, у мужчинСмагина, Наталья Викторовна



Применение ингибиторов протонной помпы в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pyloriЩекина Марина Игоревна



Оптимизация методов диагностики и лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori (региональные особенности)Абдулхаков Рустам Аббасович



Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pyloryШестопалова Елена Львовна



Особенности патоморфоза слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки при Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни с различными вариантами клинического теченияШакурова Надежда Ревгатовна



Влияние эрадикации Helicobacter pylori на состояние обменно-трофических процессов в слизистой оболочке желудка и клиническое течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишкиМихалик Дмитрий Степанович

Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердцаКомаров, Андрей Леонидович

Лазерная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и свободнорадикальные процессыХуцишвили, Марина Борисовна



Особенности течения и терапии осложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с психосоматическими расстройствамиДмитриева Татьяна Владимировна