Содержание к диссертации
Введение
I. Глава I. Обзор литературы 15
1.1 Современные понятия патогенеза гестоза 15
1.2 Цитокины и их возможная роль в патогенезе гестоза/преэклампсии 20
1.3. Иммуномоделирующие вещества при гестозе и их фундаментальная роль 30
Глава II. Материалы и методы исследования 41
Глава III . Плацентарные пептиды и цитокины при осложненной беременности 49
3.1 Уровень трофобластического р 1 гликопротеина (ТБГ) при гестозах разной степени тяжести 49
3.2 Уровни трофобластического Р 1 гликопротеина, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), альфа-фетопротеина (АФП) при гестозе средней степени тяжести в сочетании с синдромом задержки развития плода 55
3.3 Уровни трофобластического р 1 гликопротеина, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), альфа-фетопротеина (АФП) у беременных с анемией 56
3.4. Показатели неспецифической резистентности в период подготовки к родам 58
3.5. Уровень цитокинов при осложненной беременности 60
3.6. Уровень интерлейкина-6 при отечном варианте гестоза средней степени тяжести 63
3.7. Уровень цитокинов при беременности, осложненной антифосфолипидным синдромом 66
3.8 Уровень цитокинов и плацентарных пептидов в ретроплацентарной крови 68
Глава IV Трофобластический гликопротеин (ТБГ) и возможность определения биологической готовности к родам 73
Глава V Обсуждение полученных результатов 82
Заключение 90
Выводы 91
Практические рекомендации 92
Список литературы 93
Приложения 113
- Современные понятия патогенеза гестоза
- Цитокины и их возможная роль в патогенезе гестоза/преэклампсии
- Уровень трофобластического р 1 гликопротеина (ТБГ) при гестозах разной степени тяжести
- Трофобластический гликопротеин (ТБГ) и возможность определения биологической готовности к родам
Введение к работе
Актуальность темы
Последние годы ознаменовались новыми достижениями в изучении патогенеза гестоза. Интенсивно изучается влияние цитокинового каскада на репродуктивную систему человека (Marzioni D. et al., 1998, Modric Т. et al., 2000, Ширшев СВ., 2003). Открыт новый контур регуляции этой системы, значимость которого трудно переоценить.
Открытие цитокинового контура регуляции выводит иммунологию репродукции на новый уровень. В связи с этим акушерство и гинекология могут получить в ближайшие годы новые технологии, которые способны революционизировать эту область. Такие фундаментальные открытия в области иммунологии беременности, как способность повышать выживаемость плода под воздействием цитокинов (Chaonat G. et al., 1990), а также возможность к ингибированию вертикальной трансмиссии ВИЧ-1 под воздействием фактора ингибирующего лейкемию (Patterson В.К. et al., 2001), показывают значимость цитокинов как важнейших гуморальных факторов сохранения беременности, способных поставить практическое акушерство на новый этап развития.
Показана значимость различных цитокинов, как отдельно взятых, так и действующих корпоративно, в этиологии и патогенезе основных патологических процессов, наблюдающихся при осложнениях беременности таких как гестоз, преэклампсия, антифосфолипидный синдром, синдром задержки развития плода, фетоплацентарная недостаточность и многого другого (Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., 1999, Стрижаков А.Н. и др.," 2000, Савельева Г.М. и др.,2001, Щербаков В.И., Поздняков И.М., 2002, Roberts J.M., Cooper D., 2001).
Патогенез преэклампсии, синдрома задержки развития плода невозможно понять без таких цитокинов как фактор некроза опухолей-альфа (ФИО - а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор ингибирующий лейкемию и других цитокинов. Вместе с тем, открываются новые функции известных
6 плацентарных пептидов (Bilinski P. et al., 1998, Витковский Ю.А. и др., 1998, Амбарцумян Э.М., Агаджакова Л.М., 2004, Богданович Р.Н. и др., 2004), а также новые плацентарные белки, функции которых пока мало изучены (Malatesta M.et al., 2000, Belkacemi L. et al.,2004).
Открытие нового механизма регуляции - цитокшювого, поставило вопрос о его взаимодействии с другими механизмами, открытыми ранее. Это относится к взаимоотношению «цитокины — плацентарные пептиды», «цитокины —стероидные гормоны» и другие ( Федосов А.В., Семейкин А.В., 2003). В этой области мало работ в связи со сложностью анализа и трудностями изучения влияния одних веществ на другие, но они отражают существование взаимосвязи между этими контурами регуляции, где нарушение в одном ведет к изменениям в остальных, что в конечном итоге сказывается на развитии беременности, и плаценты или плода (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998, Kosaka К. et al., 2002). Высказывается мнение, что многие заболевания у взрослых обусловлены именно патологией, возникшей во время внутриутробного развития, и эта точка зрения находит все большее подтверждение (Милованов А.П. и др., 1999, Петерсон В.Д.,2004).
На стыке этого взаимодействия: а именно' плацентарных пептидов— цитокинов или цитокинов—плацентарных-пептидов, могут быть открыты новые механизмы развития таких осложнений беременности как гестоз и преэклампсия. Так, уже сейчас появились новые данные, указывающие на важнейшую роль цитокинов, например: фактора ингибирующего лейкемию (ФИЛ) и ИЛ-11 в механизмах имплантации (Paria B.C. et al., 2002), а также ИЛ-8, являющегося хемоаттрактантом для нейтрофилов в процессе размягчения шейки матки (Sehringer В. et al., 2000). Наиболее ценным достижением в области иммунологии беременности последних лет является то, что плацента путем секреции плацентарных пептидов создает преимущество для работы Т-хелперов второго порядка, тормозя таковые первого порядка. Т-хелперы второго порядка (Th2) ответственны за наработку цитокинов, которые способствуют развитию беременности
(Olivares E.G. et al., 2002) . Вероятно, по соотношению цитокинов Th2 и ТЫ можно судить о развитии беременности, хотя четкие их взаимоотношения и рекомендации по ведению беременных с учетом этих знаний не сформулированы. Еще менее изучены соотношения плацентарных пептидов и цитокинов и их роль в патогенезе гестоза и преэклампсии.
В связи с недостаточно изученной проблемой взаимоотношений цитокинов и плацентарных пептидов при осложненной беременности актуально исследование профиля цитокинов и плацентарных пептидов и их взаимосвязи с определенным патологическим состоянием при беременности.
Цель исследования
Изучить содержание и соотношение плацентарных пептидов человека, ряда цитокинов для выяснения их роли в патогенезе гестоза различной степени тяжести и анемии. Разработать прогностический критерий определения биологической готовности к родам.
Задачи исследования
Изучить содержание в сыворотке крови и соотношение плацентарных пептидов (трофобластического рі-гликопротеина, хорионического гонадотропина человека), альфа-фетопротеина, ' при гестозах разной степени тяжести, а также у беременных с анемией.
Изучить уровень цитокинов (фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6), лактоферрина в сыворотке крови при гестозах средней тяжести, а также при беременности, осложненной антифосфолипидным синдромом.
Исследовать содержание показателей неспецифической защиты (лактоферрина, фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6) в период подготовки к родам.
Сопоставить уровни цитокинов (фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6) и плацентарных пептидов (трофобластического (31-гликопротеина, хорионического гонадотропина человека) в ретроплацентарной с уровнем этих показателей в периферической крови.
5. С учетом полученных данных разработать прогностические критерии
оценки биологической готовности к родам.
Научная новизна исследования
Комплексный подход в одновременном определении цитокинов и плацентарных пептидов при гестозе и преэклампсии дает возможность оценить состояние иммунной системы матери и связанной с ней функциональной активности плаценты.
Впервые определено содержание цитокинов и плацентарных пептидов в ретроплацсптарной крови. Это позволило провести сравнение их содержания с таковыми в периферической крови беременной и дало возможность определения их значения при гестозе не только в организме матери, но и в утероплацснтарном пространстве, где решаются кардинальные вопросы беременности.
Впервые решена задача прогнозирования биологической готовности к нормальным и преждевременным родам на основе предродовой динамики снижения трофобластического fil-гликопротеина в 2-2,5 раза по сравнению с величиной этого показателя в 35-37 недель.
Практическая значимость работы
Одновременное определение цитокинов и плацентарных пептидов при гестозе и преэклампсии дает возможность выявить нарушения в иммунной системе матери и функциональную активность плаценты.
Цитокиновый статус беременной используется для оценки развития беременности или диагностики воспалительного процесса, а также для коррекции проводимого лечения.
Снижение уровня трофобластического рі-гликопротеина в 2-2,5 раза за неделю до родов по сравнению со стационарной фазой (35-37 недель) позволяет определять биологическую готовность* и используется для диагностики начала родов и прогноза успешного родоразрешения.
Предложенные критерии определения биологической активности к родам соответствовали традиционным показателям такими как размягчение шейки матки и ее раскрытие на уровне 70-75 %, но не были связаны с риском
для матери и плода.
Положения, выносимые на защиту
Гестозы разной степени тяжести и преэклампсия характеризуются нарушением содержания трофобластического рі-гликопротеина и хорионического гонадотропина человека и их соотношения, что является показателем неблагоприятного течения беременности.
Повышенные в 1,5-2 раза уровни фактора некроза опухолей - альфа и многократное повышение уровня интерлейкина-6 на фоне снижения в 1,5-2 раза трофобластического pl-гликопротеина и незначительного снижения хорионического гонадотропина человека, у пациенток с гестозом и преэклампсией служат прогностическим критерием степени выраженности патологического течения беременности.
Повышение уровня в 1,5 раза трофобластического рі-гликопротеина и более, чем 6-ти кратное, интерлейкина-6 в ретроплацентарной крови по сравнению с периферической кровью информируют о состоянии маточно-плацентарного пространства и о синтетической активности синцитиотрофобласта.
Снижение концентрации в 2-2,5 раза трофобластического рі-гликопротеина (по сравнению со стабильной фазой в 35-37 недель) непосредственно перед родами говорит о биологической готовности к родам.
11 Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации были доложены и получили
положительную оценку на XI, XII Международной конференции: «Новые
информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и
экологии» (Гурзуф, 2003 г., 2004г.); «Патофизиология и современная
медицина» (Москва, 2004г.); Всероссийской научно-практической
конференции: «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и
Сибири» (Красноярск, 2003г.); Всероссийской научно-практической
конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной
медицины» (Чита, 2003г.); Всероссийской . научно-практической
конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург,
2004г.); Всероссийской научно-практической конференции «Клинико-
морфологические аспекты общепатологических процессов при социально
значимых заболеваниях» (Новосибирск, 2004г.); Всероссийской научно-
практической конференции «Клинико-морфологические аспекты
общепатологических процессов при социально значимых заболеваниях»
(Новосибирск, 2004г.); Всероссийской научно-практической конференции
«Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные,
экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1999г., 2004г.); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири » (Красноярск, 2005г.).
Внедрение в практику.
Метод определения биологической готовности к родам внедрен в практику на базе Новосибирского городского перинатального центра.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Современные понятия патогенеза гестоза
Беременность вообще и ее патология в частности во многом иммунологически обусловлены. Роль иммунных механизмов в настоящие время изучается на всех этапах беременности: от имплантации до инициации родов. Если на начальном этапе изучались, в основном, лимфоцит-зависимые механизмы и роль лимфоцитов при беременности, то в последнее время значительное место уделяется исследованию системы фагоцитов и фагоцит-зависимым механизмам (Сухих Т.Г. и др. 2002). К настоящему времени стало совершенно очевидно, что при физиологическом развитии беременности, а тем более при ее осложненном течении, задействованы и лимфоцитарная и фагоцитарная системы, как решающие многие задачи противоинфекционной защиты, распознавания «свой/чужой» и выполняющие другие функции. Дальнейшим углублением этого направления исследований явилось выяснение роли различных гуморальных иммунореактивных факторов при беременности. В этом плане в первую очередь исследуются цитокины и вещества с иммуномодулирующим действием, которые синтезируются в плаценте и секретируется в системный кровоток матери.
Общеизвестно, что гестоз и его наиболее выраженные проявления -преэклампсия и эклампсия являются главными причинами материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Гридчик А.Л., 2001, Jenking S.M. et al., 2002). Не является исключением в данной печальной статистике и Сибирский регион. Характерной особенностью данной этой акушерской патологии на современном этапе является нарастание частоты встречаемости и утяжеления течения гестозов в самых различных социальных группах пациенток. Так, по статистике Новосибирского городского перинатального центра, являющегося головным учреждением здравоохранения по данной проблеме, частота встречаемости тяжелых форм гестозов нарастает все последние годы. Если за 1985 год по отношению к общему числу родов было зарегистрировано гестозов 18,8%; то за 1991г. уже 35,2%; за 1997г. - 43,6%; за 1998г. - 57,9%; за 1999г. - 58,4%; за 2000г. - 65,4% и за 2003г. - 66%. (рис. 1.1).
Налицо нарастание социально-медицинской проблемы именно тяжелых форм этой, в принципе одной из самых серьезных акушерских патологий.
Патогенез такой многофакторной патологии как гестоз/преэклампсия далек от своего понимания. Однако за последние годы обнаружены и получили объяснение многие его звенья, ответственные за различные стороны нарушений гомеостаза при этой патологии. Так, хорошо описаны окислительный стресс, элементы синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), дисфункция эндотелия, иммунологические нарушения, всегда сопровождающие гестоз; нарушения со стороны плаценты (Шифман Е.М., 2002, Медвинский И.Д. и др., 2003). Если ранее все эти патогенетические звенья были обособлены, то в настоящее время начали появляться элементы интегративного обобщения, которое можно рассматривать как прообраз более правильного понимания патологии. Выявлены факторы (вещества универсального действия), которые могут объединить эти разрозненные до последнего времени элементы. Таким объединяющим началом могут выступать цитокины, как элементы информационно-коммуникативной связи. Так, цитокины, и в частности фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), могут запускать окислительный стресс за счет активации нейтрофилов (Figari J.S et al., 1987, Лисицина Т.А., Решетняк Т.М., Дурнев А.Д., Насонов Е.П., 2004) и активации других звеньев оксидантной системы. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а являются важнейшими медиаторами синдрома системного воспалительного ответа (Медвинский И.Д. и др., 2003, Ниязметов Р.Э.,2004).
Важнейшую роль в дисфункции эндотелия также играют провоспалительные цитокины, к которым есть рецепторы на эндотелиальных клетках (Shalaby M.R. et al., 1989, Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б., Соколян Н.А., 2004). Иммунологические нарушения, наблюдающиеся при гестозе невозможны без изменения цитокинового статуса (Витковский Ю.А. и др., 1998).
Многие функции плаценты также опосредованы изменениями спектра синтезируемых ею цитокинов (Бурлев В.А. и др., 1999, Hahn-Zoric М, 1999). Таким образом, во всех звеньях патогенеза ґестоза /преэклампсии прослеживается общий внутренний контур в виде цитокиновой сети. Рассмотрим более подробно некоторые из представленных звеньев.
Дисфункция эндотелия является одним из ключевых механизмов в развитии гестоза и его более тяжелой формы - преэклампсии. Эндотелиальная дисфункция может быть индуцирована различными факторами, в том числе: иммунными комплексами, гормонами, цитокинами , и в первую очередь , несущими провоспалительный потенциал, такими как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и другими. Эндотелиальные клетки через . секрецию многочисленных веществ выполняют различные функции. Рассмотрим в основном те, которые наиболее часто страдают при гестозе: контроль артериального давления и регуляция сосудистой проницаемости. Функция эндотелия являются интегральной составляющей многих веществ, синтезируемых и секретируемых in situ, (Гомаков О.А. 2000, Аминева II.B. и др., 2002).
Цитокины и их возможная роль в патогенезе гестоза/преэклампсии
Цитокины и их возможная роль в патогенезе гестоза/ преэклампсии интерлейкин-І(ИЛ-І) интерлейкин 6 (ИЛ 6) фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а)
К настоящему времени можно совершенно уверенно говорить о том, что беременность на всем своем протяжении сопровождается изменением цитокшюв. Цитокиновое сопровождение нарушается при различной патологии беременности, в том числе при гестозе/преэклампсии. Это совершенно новая глава в изучении данной патологии, позволяющая понять важность этого информационно-коммуникативного контура на различных этапах, как нормальной, так и осложненной беременности. Учитывая то, что синтез цитокинов является индуцибельным процессом, можно предполагать, что наиболее вероятно индукция имеет плацентарное происхождение и эти вещества из плаценты, обладающие иммунорегулируіощим действием могут изменять этот процесс. Как и любая регуляция, плацентарная иммунорегуляция, вероятно, имеет несколько контуров: внешних и внутренних, вписанных одни в другие. В качестве внешнего контура можно рассматривать белковые и стероидные гормоны, в первую очередь половые и глюкокортикоиды (Йена С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998)
В качестве внутреннего контура регуляции, несомненно, могут выступать полифункциональные вещества, продуцируемые плацентой, одной из функций которой является иммуномодулирующая. Задача иммуномодуляции- это наработка определенного спектра цитокинов для обеспечения нормального хода беременности. Таким образом, задача иммунной системы материнского организма сводится к повышению толерантности к антигенам фето-плацентарного происхождения. В функции плаценты, видимо, должно входить обеспечение определенного антивоспалительного спектра цитокинов для нормального хода беременности. Так, например, активация синтеза и секреции ФНО - а и, как следствие этого, повышение его уровня в маточно-плацентарном пространстве и в сыворотке крови, ведут к повышению вероятности прерывания беременности (Gorivodski М. et ah, 1998). Наоборот, высокий уровень интерлейкина-10 (ИЛ-10), являющегося антивоспалительным цитокином, знаменует нормальный ход беременности. Следует отметить, что сниженный уровень ИЛ-10 при преэклампсии расценивается как один из критериев тяжести этой патологии (Hennessy A. et al., 1999). Нарушение баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами в пользу первых считается одним из основных патогенетических звеньев преэклампсии (Redman C.W. et al., 1999г.).
Первоначально термин "цитокины" был использован для обозначения группы иммунорегуляторных полипептидов, воздействующих на пролиферацию и функциональную активность иммунных- клеток. На начальном этапе их изучения, когда исследовались в основном лимфоциты и моноциты цитокины делили соответственно на лимфокины - секретируемые лимфоцитами и монокины - секретируемые моноцитами/макрофагами. Однако в дальнейшем, когда оказалось, что их продуцентами могут быть и клетки, не относящиеся к иммунной системе, эти ставшие узкими, термины стали использовать реже. На новом, современном этапе изучения, цитокины "пошли" в другие области (онкологию, неврологию, акушерство и гинекологию), повсеместно внося совершенно новое понимание патогенеза заболеваний, развития критических состояний, принципов терапии. Признание цитокинов, как важнейшей коммуникативной связи между различными видами клеток дало мощный толчок к изучению их роли в самых различных патологических процессах. Оказалось, что они важны при нормальном и опухолевом росте, эмбриогенезе, развитии плаценты, воспалении, аллергии.
Рассмотрим некоторые цитокины и их возможную роль при гестозе и преэклампсии. Интсрлейкин-1 (ИЛ-1) вначале был описан как лимфоцит-стимулируїощий фактор. В настоящее время охарактеризованы множество его эффектов для самых различных клеток. ИЛ-1 является полипептидом с молекулярной массой 17кД. Его продуцентами являются моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, фибробласты. (Ляшенко А.А., Уваров В.Ю., 2001). Наиболее исследованы две его формы ИЛ-1а и ИЛ-1(3. Свое действие ИЛ-1 реализует через рецепторы, обнаруженные на многих клетках иммунной и не иммунной природы. Его индукторами являются эндотоксин, антигены, микробные и вирусные агенты. Он обладает множеством иммунологических и других эффектов.
Уровень трофобластического р 1 гликопротеина (ТБГ) при гестозах разной степени тяжести
Проблема постоянного контроля функции плаценты в ходе беременности является одной из ключевых в повседневной работе акушера-гинеколога. Для этого используются различные методы, но наиболее распространенными являются ультразвуковое исследование и определение уровня плацентарных пептидов в сыворотке крови, таких как ТБГ, ХГЧ, плацентарного лактогена и других факторов, секретируемых плацентой в системный кровоток матери. Беременность является уникальным состоянием для иммунной системы матери, когда ее кровь контактирует с чужеродной тканью плаценты и не отторгает ее. Без модификации местной и системной иммунной системы матери это было бы невозможно. В качестве таких модификаторов выступают в первую очередь вещества синтезируемые плацентой и обладающие иммуносупрессивным действием. В качестве одного из таких продуктов является ТБГ, синтез которого зарегистрирован уже на стадии преимплантации, когда он синтезируется морулой/бластоцистой (2,4,8 бластомеров) (Богданович Р.Ы. и др., 2004) Это указывает на важное биологическое значение ТБГ уже на ранних этапах беременности. По мере развития беременности незрелой, а затем и зрелой плацентой его синтез увеличивается, достигая плато где-то на уровне 30 недель беременности.
Как видно из рисунка 3.1 в ходе нарастания тяжести гестоза уровень ТБГ в сыворотке крови постепенно снижается. Если в первой группе отмечается только тенденция к снижению, то во второй и третьей группах оно было достоверным. Индивидуальные разбросы в первой группе были максимальными, вероятнее всего из-за гетерогенности группы. Вторая группа- с гестозом средней степени тяжести составляет в отделении патологии беременности до 60-70% от всего количества госпитализируемых. Здесь, как видно из графика, более часты нарушения плацентарной функции в виде снижения уровня ТБГ. В третьей группе - тяжелых гестозов снижение уровня ТБГ было максимальным, что отражается на течении данной беременности. Следует отметить, что в данной группе встречались индивиды с очень низкими и не сильно выраженным снижением ТБГ. Это говорит, что изменение уровня ТБГ в данном случае (невыраженное снижение тяжести гестоза) обусловлено вероятнее всего не нарушением функций плаценты, а сопутствующей соматической патологией. В случае же низких показателей ТБГ можно предполагать, что тяжесть осложнения беременности обуславливается именно классическим нарушением функции плаценты. Последнее хорошо согласуется с гипотезой возникновения преэклампсин как наиболее выраженного проявления гестоза, при которой индукция преэклампсин связана именно с нарушениями со стороны плаценты (Кобалова Ж.Д., Серебряков КГ., 2002).
Нами был обнаружен также следующий интересный факт, указывающий, что соотношение в сыворотке крови ТБГ и ХГЧ могут сильно отличаться при гестозах средней степени тяжести (таблица 3.1). Разница между минимальными и максимальными значениями этого соотношения была более чем в 20 раз. Соотношение между ТБГ и АФП были подвержены меньшим колебаниями (в 11 раз), в то время как соотношение между минимальными и максимальными значениями ХГЧ и АФП составляло 60 раз. Это указывает на то, что необходимо отслеживать во время беременности не только абсолютные значения, но и соотношения между различными показателями. Это подтверждает неоднократно высказанное требование в отношении увеличения достоверности делаемых выводов в отношении хода беременности- комплексности исследования, использование не одного, а двух и более показателей (Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003)
Анализ полученных данных (таблица 3.1) показывает, что, несмотря на то, что ТБГ и ХГЧ синтезируются синцитиотрофобластом (Zhon G.Q.et al., 1997) изменение в их синтезе может быть как локальным, так и комбинированным, когда изменяется один или оба показателя соответственно.
В известной нам литературе мы не встретили использования в клинической практике таких соотношений. Однако, последние работы в изучении плацентарных пептидов, показавшили наличие новых свойств в третьем триместре, например у ХГЧ, а именно блокирование сокращений миометрия (Slattery М.М. et al, 2001) говорит за то, что данные соотношения могут быть полезны при таких патологических состояниях, развивающихся во время беременности, как повышенный тонус матки, грозящий развитием преждевременных родов. Несомненно, что в части случаев такое осложнение во время беременности обусловлено именно низким содержанием ХГЧ в сыворотке крови, что и может быть зарегистрировано в виде изменения соотношения ТБГ/ХГЧ. Создается впечатление, что в некоторых случаях при низком ТБГ идет как бы компенсаторное повышение уровня ХГЧ. То есть, плацента пытается как бы компенсировать ситуацию, развивающуюся в ходе снижения синтеза одного из важнейших плацентарных пептидов.
Соотношение ТБГ/АФП судя по цифрам и их разбросу вероятно менее информативно, чем два других соотношения.
Анализ соотношения ХГЧУАФП показывает значительную степень гетерогенности этого показателя и вероятно может быть полезен при анализе случаев, когда синтез ХГЧ нарастает, а синтез АФП снижается. Эта ситуация может реально развиваться при плацентите, когда идет стимуляция секреции ХГЧ за счет повышенной наработки интерлейкина 1(5 как провоспалительного цитокина (Steele G.L. et al, 1992). В то же время ИЛ-ф, попадающий в русло системного кровообращения ребенка, может переориентировать работу гепатоцитов на синтез белков острой фазы , в результате чего может снижаться синтез АФП печенью плода. Способность ИЛ-1 наряду с ИЛ-6 и ФНО-а изменять спектр синтезируемых белков гепатоцитами является четко установленным фактом (Prowse K.R., Baumann H., 1989, Ramadori G.et al., 1988, Castell J.V. et al., 1989). Вероятно, возможен и другой механизм, когда в ходе развития плацентита может изменяться проницаемость плаценты для АФП. Именно соотношение ХГЧ/АФП вероятно может помочь в дородовой диагностике плацентитов, если опираться на самые последние достижения в этом плане учитывающие взаимоотношения между цитокинами, секретируемыми во время индукции и при развитии воспалительного процесса в плаценте, а также их влияния с одной стороны на синтез плацентарных пептидов с одной стороны и влияние на синтез белков острой фазы (БОФ) в печени плода с другой стороны.
Возможная модель взаимодействия цитокинов в ходе развития плацентита на синтез плацентарных пептидов и АФП печени плода.
К настоящему времени прослежена и внутриклеточная точка приложения ИЛ-1 в гепатоцитах, таковой является комплекс ядерного фактора каппа Р- ингибиторы каппа Р (Han Y. et al., 1999). Можно предполагать также, что при плацентите попадание ИЛ-1 в системный кровоток ребенка может угнетать рост гепатоцитов у плода (Nakamura Т. et al., 1988) и создавать проблемы с развитием печени. Такие состояния в нарушения функции печени часто наблюдаются у новорожденных, когда беременность протекала на фоне внутриматочной инфекции..
Трофобластический гликопротеин (ТБГ) и возможность определения биологической готовности к родам
Во время проведения исследования нами было отмечены случаи снижения уровня трофобластического рі-гликопротеина (ТБГ) перед родами. В связи с этим была предпринята попытка выяснения того, является ли это закономерностью или это случайность. Для этого нами был исследован уровень ТБГ, а параллельно и ХГЧ, АФП в первом периоде родов как возможность прогнозирования начала родов.
Проблема определения биологической готовности к родам имеет важное практическое значение в современном акушерстве. Этот показатель является интегральной составляющей многих данных и необходим перед началом родов для выбора тактики их ведения. Имеющиеся методы определения этого показателя, а также используемые маркеры, далеки от своего совершенства. Поэтому востребованность к таковым показателям в акушерстве довольно высокая.
В качестве возможных показателей, наряду с традиционными, предлагается использовать простогландины (Premyslova М. et al., 2003), цитокины (Agarwal R. et al., 2001), плацентарные факторы (Campbell E.A. et al., 1987). Однако, несмотря на вновь предлагаемые показатели, проблема остается далека от своего решения. Поэтому поиск таковых маркеров продолжается. В связи с этим, целью исследования является поиск новых возможных маркеров для более точной оценки степени готовности к родам. В качестве таковых были проверены ТБГ, ХГЧ, АФП. Выбор данных показателей был обусловлен тем, что ТБГ и ХГЧ являются показателями функции плаценты, а АФП-состояния плода. Кроме того, в литературе были обнаружены данные, указывающие на то, что в период 39-40 недель беременности уровень ТБГ постепенно снижается, хотя точного времени снижения не было определено (Побединский Н.М. и др., 1999). Первым этапом данного раздела работы явилось определение уровня ТБГ, ХГЧ, АФП в первом периоде родов. Это необходимо для того, чтобы знать при каком их уровне происходят роды. Для этого у женщин, находящихся в предродовой палате и находящихся в первом периоде родов забиралась кровь, в сыворотке которой определялись данные показатели. Выявить какой-то четкой закономерности для ХГЧ и АФП нам не удалось (рисунок 4.1). Единственно, что совершенно четко выделялось в опытных группах, это увеличение гетерогенности, где можно отметить как низкие, так и повышенные показатели против контроля. Создается впечатление, что какие-то процессы, связанные с патологией влияют на данные показатели, но выделение их в отдельные группы пока затруднительно.
На следующем этапе работы мы попытались определить точное время начала снижения этого показателя. Для этого была взята временная сетка с шагом в 1 сутки, которая началась заполняться показателями ТБГ в зависимости удаленности от момента родов. Это было сделано потому, что точного времени начала родов определить не представляется возможным. Другими словами, вначале брались показатели ТБГ, а затем после наступления родоразрешення отмечался показатель, соответствующий сроку беременности в неделях.
Такое ежесуточное измерение уровня ТБГ перед родами показало, что это снижение начинается где-то за 6-7 суток до начала родов, когда этот показатель начинал постепенно снижаться к моменту начала родов (рисунок 4.5, табл.4.1).
Интересными оказались также следующие результаты наблюдения. При дискоординации родовой деятельности уровень ТБГ был понижен, сокращения матки были нормальными, в то время как шейка матки была не готова к родам. Это говорит о том, что регуляторные механизмы при родах -матки и шейки матки различны и может быть изолированная недостаточность тех или иных механизмов, как на уровне матки, так и шейки матки. В последние годы установлено, что в процессе размягчения шейки матки перед родами участвует интерлейкин-8 (ИЛ-8) (El Maradny Е. et al., 1994), контроль синтеза которого осуществляется прогестероном (Ito A. et al., 1994). Шейка матки продуцирует ИЛ-8 (Barclay C.G. et al., 1993), который является хемоаттрактантом для нейтрофилов. Нейтрофилы пришедшие в ответ на появление ИЛ-8 секретируют ферменты-матриксные металлопротеиназы, которые ослабляют соединительно-тканный каркас шейки матки и как результат этого происходит размягчение шейки матки. Вероятно, на этом этапе нарушений и развивается дискоординация родовой деятельности.
При высокой готовности к родам уже при сроке 37 недель регистрировался пониженный уровень ТБГ. Поэтому для более правильной оценки поведения ТБГ и соответственно для того, чтобы делать более обоснованные выводы в отношении приближающихся родов необходимо как минимум его измерение в стабильную фазу его содержания 35-37 недель и перед родами. Это необходимо для того, чтобы при сниженном базовом уровне ТБГ в стабильную фазу уловить начало дальнейшего снижения этого показателя, указывающее на приближающиеся роды. Интересно отметить, что при перенашивании и в 40 недель уровень ТБГ был высоким.
Таким образом, обнаружен новый факт снижения уровня ТБГ непосредственно и во время родов, что, несомненно, имеет общебиологическое значение. И мы полагаем, что этот период (неделя до родов) является временем непосредственной подготовки организма к родам.
Факт обнаружения снижения ТБГ в сыворотке крови поставил вопрос о том, какой уровень ТБГ в ретроплацентарной крови, то есть в непосредственной близости от места его синтеза и куда он секретируется.
Другими словами, необходимо было выделить: снижает ли его синтез и секрецию плацента. Для этого после родов забиралась ретроплацентарная кровь, в сыворотке которой и определялся уровень ТБГ.
![Закономерности изменений кардиогемодинамики и микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите и возможности их коррекции курантилом [Электронный ресурс]](/i/i/4230/203754.png "Закономерности изменений кардиогемодинамики и микроциркуляции при хроническом рецидивирующем панкреатите и возможности их коррекции курантилом [Электронный ресурс] Бурлакова Евгения Ивановна")