Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ. Известно, что около 35Х всех нозологических единиц (по международной классификации причин заболеваний) вызываются микробами; из имеющихся в природе 2500 видов микробов 1300 могут быть причиной заболеваний человека (Афиногенов Г.Е.,1979). Проблема усугубляется изменчивостью микрооганиз-мов, появлением лекарственно-резистентных форм бактерий и вирусов, снижением эффективности антибиотикотерапии, а также особенностями изменений регуляторних и метаболических реакций макроорганизма.
і В последние десятилетия в работах отечественных и зарубежных исследователей отмечается, что внутрибольничные инфекции регистрируются у 4-5Х госпитализированных больных, и примерно 3% больных умирают от них (Прозоровский СВ. и др. ,1989; Воск В. V. ,1982).
Эпидемиологический анализ показывает, что тенденции развития общества ведут к потенциальному накоплению факторов, способствующих росту числа случаев гнойных воспалительных процессов (Брусина Е.Е. и др.,1985; Бураковский В.И.,1987). Это определяет особую патофизиологическую значимость рассматриваемой проблемы.
Лечение и профилактика таких типовых патологических процессов тесно связаны о эффективным обеззараживанием использующихся предметов и расходных материалов. По сути дела, ни одна сфера деятельности в здравоохранении не может обойтись без применения антисептических средств.
Применение эффективных и безвредных антисептиков в нужных дозировках, формах и условиях может. предотвратить совокупный урон, исчисляемый триллионами рублей.
Однако, полностью удовлетворяющих потребителей антисептиков в стране практически нет. Известные препараты либо заведомо мало эффективны, либо теряют активность из-за" привыкания" к ним микроорганизмов, либо остродефицитны и дорогостоящи, либо физика -химические свойства не допускают их широкого использования; Многие дезосредства обладают резким и неприятным запахом, необратимо портят обрабатываемые предметы и т.д. Многие иа до сих пор применяемых препаратов высокогоксичны и опасны - обладают аллергенным, органоспецифическим, эмбрио- и гонадотоксическим, мутагенным, канцерогенным действием, негативно влияют на репродуктивную функцию.
Это еще раз подчеркивает актуальность синтеза антисептиков нового поколения и их всесторонней квалифицированной оценки.
И еще одна сторона проблемы представляется безусловно актуальной - это развитие направления исследований по прогнозированию биологической активности (токсичности и опасности) химических веществ по стереохимическим, квантовомеханическим характеристикам их молекулярной структуры. Успешное решение этих задач ускорит и уточнит традиционную токсикологическую оценку, позволит вести целенаправленный синтез антисептических препаратов с заранее заданными свойствами, не извращающими, а коррелирующими течение типового патологического процесса.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. На основе исследований особенностей изменения основных функциональных показателей макро- и микроорганизма, физико-химических свойств молекулярной структуры научно обосновать выбор перспективных антисептических препаратов, удовлетворяющих современным требованиям по фармакологическому действию, безвредности, экономичности, экологичности и конкурентоспособности.
Для решения целевой установки работы необходимо было выполнить следующие задачи:
-
Провести анализ и сравнительные экспериментальные исследования 73-х новых антисептических средств для отбраковки мало эффективных и токсичных образцов и выбора антисептиков, отвечающих одновременно всему перечню требований, предъявляемых к современным препаратам.
-
Провести исследования микробиологической активности, токсичности и опасности с учетом возможных отдаленных, генетических и иных специфических эффектов действия перспективных антисептиков - 6-ти производных полигексаметиленгуанидина.
-
Установить основные механизмы биологического действия полит ексаметиленгуанидинов на макро- и микроорганизм.
; 4. Разработать дифференцированные, многоуровневые критерии основных показателей доклинической оценки антисептических препаратов для объективного сопоставления свойств, перспективности промышленного производства и практического применения.
5. Провести теоретические исследования молекулярной структуры антисептиков, полигексаметиленгуанидинового ряда и расчеты энергетических, квантовомеханических свойств. Наработать семейства математических моделей для экспрессного и высокоточного прогнозирования биологической активности. Наметить перспективы и предложить технологии создания антисептиков нового поколения.
6. Разработать новые нетрадиционные формы и способы применения антисептиков в медицине и других сферах деятельности человека.
Впервые установлены закономерности действия производных полигексаметиленгуанидина на макро- и микроорганизм на уровне клеточных мембран.
Впервые доказано, что наличие и выраженность гемолитического эффекта у антисептиков полигексаметиленгуанидинового ряда зависит от химической природы функциональных групп, входящих в структуру молекулы.
Впервые разработаны критерии качества антисептических средств, включающие микробиологические, токсикологические, технико-экономические, экологические и другие свойства
Впервые в токсикологии и фармакологии использован комплексный показатель качества, представляющий собой среднегеометрическую совокупность наиболее важных свойств антисептика, ранжированных в шкале предпочтительности.
Впервые установлено влияние аниона на характер изменения линейности структуры полигексаметиленгуанидина, конформацию молекулы, меру нейтрализации заряженных иминогрупп гуанидина, на химическую активность и токсические свойства.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
Экспериментальное изучение биологического действия перспективных антисептиков на уровне макро- и микроорганизма позволило доказать, что гуанидинсодержащие препараты обладают избирательной токсичностью для микроорганизмов, которая обусловлена их влиянием на уровне клеточных мембран.
Разработанные критерии и комплексный показатель качества могут быть использованы при выборе и оценке новых биологически активных препаратов, обладающих различным фармакологическим действием.
Предложенный метод прогнозирования токсичности полигекса-метиленгуанидиновых антисептиков по квактовомеханическим показателям химической структуры может быть использован и для предварительной оценки параметров токсикометрии других классов химических соединений, представляющих фармакологический интерес.
Выполненная работа имеет важное теоретическое и практическое значение. В частности, выраженная эффективность новых антисептических препаратов класса полигексаметиленгуанидинов в отно-
шении широкого спектра патогенной микрофлоры (включая грампози-тивную, грамнегативную, дрожжеподобную, грибковую и др.) послужила основанием рекомендовать их для дальнейшего внедрения в медицинскую практику и другие отрасли народного хозяйства в качестве антисептирувдих и дезинфицирующих средств.
Полученные результаты используются в научно-исследовательской работе и в учебных курсах по токсикологии, фармакологии, биологии в высших учебных заведениях.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. По результатам научных исследований производных полигексаметиленгуанидина представлены отчеты в МЗ РФ, Госкомитет Санапиднадзора РФ, Госстандарт РФ, Главное управление ветеринарии Минсельхоза РФ и др., были получены разрешения на использования препаратов.
На основании таксикодагкческих, санитарно-химических и физико-химических исследований утверждены МЗ СССР и РФ Методические указания (2)
На препараты и способы их получения и применения получено 5 патентов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:
IX Международном Симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных веществ, Рига, 1991г.;
Координационном Совете III ГУ при Минздраве СССР, Москва, 1990г.;
Координационном Совете III ГУ при Минздраве СССР, Ленинград, 1991г.;
Объединенной научной сессии НИИ ВУЗов медико-биологического профиля, Иркутск, 1990г.;
IV Международном Российско-Японском Медицинском Симпозиуме, Иркутск, 1996г.;
расширенном заседании Президиума СО ВСНЦ РАМН, Иркутск, 1996г. и др.
ПУБЛИКАЦИИ. Всего автор имеет 42 научных труда. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 1 монография, 5 патентов, Методические указания МЗ СССР и РФ, оформлено 7 заявок на изобретение.
Диссертационная работа выполнена в рамках реализации Государственной программы "Обеспечение социальной гарантии населения", раздел 6 "Программы улучшения лекарственного обеспечения", а также Федеральной Научно-технической программы "Создание новых
6.
лекарственных средств и изделий" в НИИ медицины труда и экологии человека ВСНЦ СО РАМН и филиале N 5 Института биофизики МЗ РФ. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
-
Общим в механизме биологического действия производных по-лигексаметиленгуанидиноваго ряда на макро - и микроорганизм является мембранотокеический эффект.
-
Гибель микроорганизма обусловлена особенностями действия химической структуры полигуанидин- антисептиков на уровне клеточных мембран и нарушением гликолитических процессов микробной клетки.
-
На фоне мембранотоксического действия политексаметиленгу-анидина на макроорганизм установлен гемолитический эффект, выраженность которого зависит от природы функциональных групп, входящих в структуру молекулы.
-
Комплексный показатель качества - методический прием для сопоставления физико - химических, микробиологических, токсикологических, технике - экономических свойств, перспективности промышленного производства антисептических препаратов.
-
Лучшими из имеющихся в настоящее время отечественных и зарубежных образцов является антисептики класса полигексамети-ленгуанидина, из которых самый перспективный и высокоэффективный - фогуцид.
8. Анион - индикатор конформацшнных связей в структуре по-лигексаметиленгуанидина, который регулирует токсические свойства гуанидиновой группы.
7. Зависимость "химическая структура - биологическое действие" в свете квантовомеханических показателей позволяет прогнозировать токсичность производных политексаметиленгуанидинов, с помощью чего можно создавать детоксицироваяные конъюгаты - антисептики нового поколения.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит ив Введения, главы "Методы исследования", шести глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложений.
Автор счел целесообразным использовать монографический стиль изложения материала.
Объем диссертации изложен на страницах, содержит 43
таблицы и 25 рисунков. Список использованной литературы включает 184 отечественных и 81 зарубежных авторов.
