Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Биохимические основы атерогенеза. Свободнорадикальные процессы, роль в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца. 13
1.1.1. Экзогенные и эндогенные прооксидашы - индукторы свободно-радикального окисления в клетке 13
1.1.2. Регуляция процессов свободнорадикального окисления в организме: антиоксиданты и антиоксидантные ферменты 16
1.1.3. Свободнорадикальное окисление при патологии сердечнососудистой системы 19
1.2. Роль вазорегулирующей функции эндотелия в патогенезе и течении ишемической болезнью сердца 25
1.3. Современные представления о гиполипидемической терапии 29
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.2. Методы исследования .37
2.2.1. Инструментальные методы исследования 37
2.2.2. Определение липидного спектра 39
2.2.3. Определение уровней продуктов перекисного окисления липидов 39
2.2.4. Определение антиоксидантной активности 40
2.2.5. Определение вазорегулирующей функции эндотелия сосудов . 42
2.2.6. Методы статистической обработки 43
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
3.1. Состояние липидного спектра, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, ондотелиальной функции и внутрисердечной темодинамики у больных ишемической болезнью сердца 44
3.1.1. Состояние липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца 44
3.1.2. Состояние перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца 48
3.1.3. Состояние антиоксидантной системы у больных ишемической болезнью сердца 50
3.1.4. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца 53
3.1.5. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца 55
3.2. Динамика показателей липидного спектра, перекисного окисления
липидов, антиоксидантной системы, эндотелиальной функции и
внутрисердечной гемодинамики у больных ишемической болезнью
сердца на фоне терапии правастатином 58
3.2.1. Динамика липидного спектра на фоне терапии правастатином... 58
3.2.2. Динамика показателей перекисного окисления липидов на фоне терапии правастатином 67
3.2.3. Динамика показателей антиоксидантной системы на фоне терапии правастатином 71
3.2.4. Динамика состояния вазорегулирующей функции эндотелия на фоне терапии правастатином 75
3.3. Динамика показателей липидного спектра, перекисного окисления липидов, нтиоксидантной системы, эндотелиальной функции и внутрисердечной гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца на фоне терапии правастатином в комбинации с аевитом 78
3.3.1. Динамика липидного спектра на фоне терапии правастатином с аевитом 78
3.3.2. Динамика показателей перекисного окисления липидов на фоне терапии правастатином с аевитом 80
3.3.3. Динамика показателей антиоксидантной системы на фоне терапии правастатином с аевитом. 83
3.3.4. Динамика состояния вазорегулирующей функции эндотелия на фоне терапии правастатином с аевитом 87
3.4. Влияние гиполипидемической терапии на клинико-гемодинамические показатели у больных ишемической болезнью сердца 90
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 97
ВЫВОДЫ 113
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115
- Биохимические основы атерогенеза. Свободнорадикальные процессы, роль в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца.
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Состояние липидного спектра, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, ондотелиальной функции и внутрисердечной темодинамики у больных ишемической болезнью сердца
- ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных забодеваний сердечно-сосудистой системы, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидизации и смертности [55, 57, 84, 203]. Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятных исходов, определяет актуальность изучения механизмов возникновения и прогрессирования, способов лечения и профилактики данного заболевания.
Основным морфологическим субстратом ИБС является атеросклероз коронарных артерий, возникновение которого сопряжено с нарушением липидного обмена [13, 185]. Дислипидемии, обусловленные повышением содержания холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности и (или) снижением содержания липопротеидов высокой плотности с сответствующими отклонениями липидных и апобелковых компонентов липопротеидов отдельных классов играют ведущую роль в эволюции атеросклероза [63, 91].
В последние годы получены данные, подтверждающие участие дисбаланса процессов перекисного окисления липидов и антиоксидации, нарушения в системе гемостаза, гемореологии и гуморальной регуляции в этиологии и патогенезе атеросклеротических сосудистых заболеваний [26, 41, 58, 101]. Установлена прямая связь между повышенным содержанием в плазме крови липопротеидов атерогенных классов и скоростью пероксидации липидов у больных ИБС [69, 76, 101, 155]. Показано мощное влияние дислипопротеидемий на состояние сосудистого эндотелия: повышение уровня липопротеидов низкой плотности и особенно модифицированных - окисленных форм в плазме крови, вызывает его дисфункцию. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, что приводит к возникновению спазмов коронарных и периферических сосудов [41,47,185,202].
Важным аспектом проблемы ишемической болезни сердца на современном этапе является совершенствование методов лечения, направленных на регуляцию метаболизма липидов. Положительный эффект применения гиполипидемических препаратов при первичной и вторичной профилактике ИБС доказан в крупных многоцентровых исследованиях [7, 64, 65, 87, 175, 183]. Данные исследования подтверждают снижение частоты развития острого инфаркта миокарда и инсультов на фоне терапии гиполипидемическими препаратами, особенно группы статинов, их высокую эффективность в коррекции липидного обмена как у пациентов с факторами риска, так и у больных с ИБС.
Несмотря на широкое применение гиполипидемической терапии в клинической практике, до сих пор не изучены многие аспекты его влияния на биохимический статус. Не до конца исследованы эффекты различных групп гиполипидемических препаратов на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови во взаимосвязи с изменениями липидного спектра, эндотелиальной функции, а представленные в них данные противоречивы [1, 48, 145, 159]. В ряде работ сообщается о подавлении статинами активности антиоксидантных ферментов, а в других - об усилении антиоксидантной защиты на фоне понижения уровней продуктов пероксидации [2, 40].
В связи с изложенным выше, представляется актуальным исследование состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, вазорегулирующей функции эндотелия на фоне длительной гиполипидемической терапии для разработки способов предупреждения и коррекции нежелательных ее эффектов у больных ишемической болезнью сердца.
Цель исследования
Оценить влияние правастатина и его комбинации с аевитом на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантные свойства, липидный спектр крови, эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические параметры у больных ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования
Выявить особенности перекисного окисления липидов (содержание малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов) и антиоксидантной защиты (активности супероксиддисмутазы, каталазы и общей антиоксидантной активности) крови во взаимосвязи с состоянием липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца со стабильной и прогрессирующей стенокардией.
Оценить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца со стабильной и прогрессирующей стенокардией.
Исследовать влияние длительной терапии правастатином и его комбинации с аевитом на показатели липидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, клинико-гемодинамические параметры и состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца.
Изучить динамику антиоксидантных ферментов крови и показателей эндотелиальной функции у больных ИБС в процессе лечения правастатином и его комбинации с аевитом.
5.Определить особенности взаимоотношений между параметрами перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, липидного спектра крови, вазорегулирующей функции эндотелия и клинико-гемодинамическими показателями у больных ИБС при длительной терапии правастатином и его сочетанием с аевитом.
6. Разработать практические рекомендации длительной терапии правастатином у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от исходного состояния процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции.
Научная новизна
В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка степени нарушений метаболизма липидов, перекисного окисления липидов, антиоксидантных свойств крови и функции эндотелия у больных различными формами ИБС, установлена их взаимосвязь между собой и с клинико-гемодинамическими показателями.
Впервые комплексно изучено влияние длительного приема гиполипидемического препарата правастатина на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантнои системы плазмы крови у больных ИБС. Получены новые данные о характере изменений содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов и активности антиоксидантных ферментов при длительной гиполипидемической терапии.
Продемонстрировано, что применение правастатина у больных ИБС с различным исходным состояйием липидного спектра ведет к усилению процессов перекисного окисления липидов и снижению антиоксидантнои активности плазмы крови.
Выявлено, что применение правастатина в комбинации с препаратом антиоксидантного воздействия аевитом способствует, наряду с выраженным гиполипидемическим воздействием, эффективной коррекции процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантнои защиты у больных ИБС.
Впервые комплексно изучено влияние длительного приема правастататина и его комбинации с антиоксидантом аевитом на функциональное состояние эндотелия у больных ИБС. Показан коррегирующий эффект длительной гиполипидемической терапии на вазодилататорные свойства эндотелия.
Установлено, что длительное использование правастатина способствует положительным сдвигам в значениях клинико-гемодинамических параметров, определяя течение и прогноз заболевания.
Практическая значимость
Для индивидуализации подбора гиполипидемической терапии и контроля над ее эффективностью у больных ишемической болезнью сердца целесообразна оценка исходного состояния перекисного окисления липидов, активности антиоксидантнои системы и функционального состояния эндотелия.
Показано, что для оптимизации гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца рационально использовать комбинацию правастатина с антиоксидантом аевитом, что способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и повышению активности антиоксидантной системы, улучшению эндотелиальной функции.
В период длительной гиполипидемической терапии в качестве критерия ее эффективности, предложено динамическое наблюдение как за липидным спектром, так и за состоянием процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты плазмы крови.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований применены в практической работе кардиологических отделений, поликлиники Республиканского кардиологического диспансера, терапевтических и кардиологических отделений клинической больницы № 13, поликлиники № 40 г. Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедрах терапевтического профиля БГМУ.
Работа выполнена на базе Республиканского кардиологического диспансера г. Уфы.
Основные положения, выносимые на защиту
Тяжесть клинического течения ИБС сопряжена с изменениями липидного спектра, интенсивности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, эндотелиальной дисфункцией, которые наиболее выражены у больных с прогрессирующей .стенокардией.
Длительная терапия правастатином у больных ИБС приводит к увеличению интенсивности перекисного окисления липидов и угнетению активности антиоксидантной системы крови на фоне благоприятного воздействия на липидный спектр и эндотелиальную функцию.
Длительная комбинированная терапия правастатином с антиоксидантом аевитом у больных ИБС способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и росту активности антиоксидантной системы.
Биохимические основы атерогенеза. Свободнорадикальные процессы, роль в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца
Согласно современным представлениям, свободно-радикальное окисление - один из фундаментальных 1 биологических процессов, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма. [28, 46, 81, 103]. Свободные радикалы участвуют во многих физиологических, метаболических и патологических процессах, причем в организме существуют разнообразные способы поддержания скорости свободно-радикального окисления на стационарном уровне на различных стадиях окисления [31, 49, 137, 57]. В норме стационарная скорость их протекания поддерживается за счет равновесия между инициаторами и ингибиторами, существующими в организме. Для процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) необходимо наличие молекулярного кислорода и полиненасыщеннъгх жирных кислот являющихся субстратом основного структурного компонента биологических мембран [8,30, 67, 176].
Первичными продуктами ПОЛ являются гидроперекиси липидов. При повторном взаимодействии с кислородом гидроперекись вследствие деструкции превращается в малоновый диальдегид [36, 121, 167]. Свободно-радикальное ПОЛ может осуществляться как по ферментативному, так и не ферментативному механизмам. Индукция сиободнорадикального окисления в животной клетке может произойти под действием факторов окружающей среды, а также при протекании нормальных физиологических процессов. Субстратом, наиболее подверженным свободнорадикальному окислению в организме, являются ненасыщенные липиды, входящие в состав биомембран и липопротеидов.
ПОЛ может быть вызвано неферментативными процессами под действием сильных физических или химических факторов. В качестве физических факторов
обычно называют ионизирующую радиацию и ультрафиолетовое облучение [4, 136]. Значительно более опасны, как полагают, химические факторы, прежде всего техногенные загрязнители атмосферы, такие как озон и окислы азота [39, 126, 201]. Ксенобиотики при их трансформации в организме также могут провоцировать индукцию радикальных реакций [6, 139].
Второй путь инициирования свободнорадикального окисления липидов назван квазиферментативным, поскольку в изначальной индукции свободно-радикальных реакций участвуют ферменты - прооксиданты. генерирующие 02, Н202 или НОСІ, а после возникновения активных радикалов процесс развивается неферментативно [9, 68, 150,, 170, 189]. Разложение Н202, приводит к образованию активных ЮН-радикалов, а Нг02 образуется в различных ферментативных реакциях, протекающих с участием СОД, ксантиноксидазы, а также других ферментов, локализованных преимущественно в пероксисомах [167, 198]. Мощный эндогенный окислитель — хлорноватая кислота (НОСІ), образуется в процессе активации нейтрофилов и моноцитов-макрофагов при катализе ферментом миелопероксидазой [50, 168].
Клиническая характеристика обследованных больных
Настоящая работа основана на результатах комплексного исследования 137 больных с различными формами ИБС, находившихся на стационарном лечении в Республиканском кардиологическом диспансере (г. Уфа), а после выписки продолжавшихся наблюдаться в поликлинике при Республиканском кардиологическом диспансере, в условиях «Липидного центра». В качестве контроля были обследованы 23 здоровых мужчин того же возраста.
Диагноз ИБС устанавливался на основании учета анамнеза, данных клинико-лабораторных, инструментальных и биохимических данных. Все обследованные пациенты - мужчины в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст -53 года). Среди обследованных лица умственного труда - 64, лица физического труда - 42 человек, инвалиды - 31 человек. Основной контингент составили больные с давностью заболевания более 5 лет. Отягощенная по ИБС наследственность установлена у 69 пациентов. У всех больных в анамнезе отмечалось наличие перенесенного инфаркта миокарда. Один инфаркт перенесли 123 человека, два и более - 14.
В связи с целью и задачами работы обследуемые разделены на группы в зависимости от формы заболевания. К больным со стенокардией напряжения I-II ФК отнесены 58 больных, ангинозные приступы у которых возникали от 2 до 10 в неделю. Толерантность к физической нагрузке у больных со стенокардией ФК І-П колебалась от 100 Вт до 12$ Вт. В группу больных стенокардией TII-IV ФК вошли 51 пациент с частотой приступов в среднем 25,4 ±2,1 в неделю. Толерантность к физической нагрузке в этой группе колебалась от 25 Вт до 75 Вт. Группу больных с прогрессирующей стенокардией составили 28 человек с частотой ангинозных приступов в среднем 36,1 ± 1,3 в неделю.
У 72 пациентов на электрокардиограмме регистрировался патологический зубец Q. Признаки нарушения реполяризации в виде отрицательного зубца Т - у 37 больных. По данным ЭКГ различные нарушения ритма в виде единичных желудочковых и наджелудочковых экстрасистолий отмечались у 28 больных.
У всех больных с прогрессирующей стенокардией регистрировался зубец Q. Среди них признаки нарушения реполяризации в виде отрицательного зубца Т выявлены у 31 больного (22,6%), нарушения ритма в виде единичных желудочковых экстрасистолий - у 17 больных (12,4%).
При объективном исследовании смещение границ сердца влево отмечалось у 81 пациента (59,1%). При аускультации тоны сердца были приглушены у всех больных, у 84 (61,3%)) выслушивался на верхушке систолический шум и акцент второго тона на аорте.
По данным ЭХО-кардиографии признаки атеросклероза аорты выявлены у всех обследуемых. У 12 пациентов (8,7%) обнаружено склеротическое поражение аортального и митрального клапанов. Признаки акинезии выявлены у 26 человек (18,9%), гипокинезии - у 106 больных (77,4%), гипертрофия левого желудочка - у 83 пациентов (60,6%). В 74 случаях (54,0%) при суточном мониторировании ЭКГ отмечалась депрессия сегмента ST более 1-2 мм, единичные экстрасистолы (желудочковые и наджелудочковые) - у 57 больных (41,6%).
Воздействие правастатина на липидный спектр, перекисное окисление липидов и антиоксидантную активность плазмы крови изучена у 51 больного ИБС со стабильной стенокардией I-IV ФК и с прогрессирующей стенокардией с нарушениями липидного обмена. Правастатин ("Липостат" фирмы Bristol-Myers Squibb, США) применяли однократно вечером в дозе 20-40 мг в сутки в течение 12 месяцев. Правастатин в сочетании с препаратом антиоксидантного действия «Аевит» (по 1 капсуле 3 раза в день) получали 49 пациентов.
Состояние липидного спектра, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, ондотелиальной функции и внутрисердечной темодинамики у больных ишемической болезнью сердца
Для оценки состояния липидного спектра сыворотки крови при ишемической болезни сердца (ИБС) с разной формой стенокардии были проанализированы уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП) у больных ИБС и в контрольной группе. Полученные результаты исследования представлены в таблице 2.
По наличию высокого уровня холестерина ( 5,2 ммоль/л), холестерина ЛПНП ( 3,36 ммоль/л) у 112 больных ИБС (81,8%) признаки нарушения липидного обмена расценены как Па тип гиполипопротеидемии согласно классификации Фридрексона. Наличие высокого уровня триглицеридов ( 2,3 ммоль/л), высоких концентраций холестерина ( 5,2 ммоль/л), ХС ЛПНП ( 3,36 моль/л) при нормальном уровне ХС ЛПВП ( 1,00 ммоль/л) позволило отнести ГЛП к Пб типу у 19 (13,9%) больных. Только в 4,3% случаев уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ оказались в пределах нормальных величин.
У больных стабильной стенокардией содержание всех исследованных показателей липидного спектра плазмы крови достоверно отличалось от нормальных значений (таблица 2, рисунок 1). Так, при стенокардии ФКІ-ІІ уровни ОХС, ТГ и ХС ЛПНП существенно превысили норму (соответственно на 31,3%, 71,4%) и 67,4%, р 0,01), тогда как концентрация ХС ЛПВП, наоборот, была снижена на 26,1% (р 0,05).
В группе больных ИБС со стенокардией ФК III-IV сдвиги в липидном спектре оказались более значимы, чем при ФК I-II. Уровни ТГ выше значений здоровых на 85,5%, при более низких значениях ХСЛПВП на 26,1% от здоровых. Концентрации ОХС и ХС ЛПНП у этих больных достоверно превысили не только норму (соответственно на 45,9% и 90,1%), р 0,01), но и средние значения больных стенокардией ФК 1-Й (на 11,2% и 13,6%), р 0,05).
Обсуждение результатов исследования
Широкое распространение ишемической болезни сердца (ИБС) среди населения, высокая частота тяжелых осложнений, приводящих к инвалидизации и смертельным исходам, диктует необходимость поиска новых эффективных методов диагностики и лечения данной патологии [55, 57, 84, 203]. Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятных исходов, определяет актуальность изучения механизмов возникновения и прогрессирования, способов лечения и профилактики данного заболевания.
Основным морфологическим субстратом ишемической болезни сердца является атеросклероз коронарных артерий, возникновение которого сопряжено с нарушением липидного обмена [13, 185]. Дислипидемии, обусловленные повышением содержания холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности и (или) снижением содержания липопротеидов высокой плотности с сответствующими отклонениями липидных и апобелковых компонентов липопротеидов отдельных классов играют ведущую роль в эволюции атеросклероза [63, 91].
В возникновении и прогрессировании ишемической болезни сердца, наряду со стенозирующим коронарным атеросклерозом, важную роль играют изменения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, нарушения в системе гемостаза, гемореологии и гуморальной регуляции [41].
В последние годы получены данные, подтверждающие участие дисбаланса процессов перекисного окисления липидов и антиоксидации, нарушения в системе гемостаза, гемореологии и гуморальной регуляции в этиологии и патогенезе атеросклеротических сосудистых заболеваний [26, 41, 58, 101]. Установлена прямая связь между повышенным содержанием в плазме крови липопротеидов атерогенных классов и скоростью пероксидации липидов у больных ИБС [69, 76, 101, 155]. Показано мощноевлияние дислипопротеидемий на состояние сосудистого эндотелия: повышение уровня липопротеидов низкой плотности и особенно модифицированных - окисленных форм в плазме крови, вызывает его дисфункцию. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, что приводит к возникновению спазмов коронарных и периферических сосудов [41, 47,185,202].
Важным аспектом проблемы ишемической болезни сердца на современном этапе является совершенствование методов лечения, направленных на регуляцию метаболизма липидов. Положительный эффект применения гиполипидемических препаратов при первичной и вторичной профилактике ИБС доказан в крупных многоцентровых исследованиях [7, 64, 65,87,175,183].
Данные исследования подтверждают снижение частоты развития острого инфаркта миокарда и инсультов на фоне терапии гиполипидемическими препаратами, особенно группы статинов, их высокую эффективность в коррекции липидного обмена как у пациентов с факторами риска, так и у больных с ИБС.
