Введение к работе
Актуальность исследования:
В связи с большой распространённостью ИБС среди населения, улучшение качества и продолжительности жизни больных является одной из приоритетных задач здравоохранения [Аронов Д.М., 2000; Карпов Ю.А. и др., 2003; Клюжев В.М. и др., 2004; Кухарчук В.В., 2003; Наумов В.Г. и др., 2004]. Ведущей причиной развития ИБС в 96% случаев является атеросклероз [Мартынов А.И., 2005].
Одним из ключевых факторов в развитии атеросклероза является хроническое системное воспаление с локальными специфическими проявлениями в интиме сосудов. Воспаление играет важную роль в происхождении и прогрессировании атеросклеротической бляшки, эволюции ее в ранимую бляшку, ослаблении и разрыве покрышки. Локальные проявления атеросклероза развиваются на фоне дислипидемии [Нагорнев В.А., 1996].
Статины являются золотым стандартом гиполипидемической терапии. Очевидно, что доза статина напрямую коррелирует со степенью снижения ХС ЛНП и для достижения целевых уровней ХС ЛНП у пациентов высокого и очень высокого риска показано применение статинов в эффективных дозах, обеспечивающих оптимальное снижение уровня липидов. В то же время, риск развития побочных эффектов возрастает с увеличением дозы статина. С учетом все большего ужесточения требований к целевым значениям ОХС и ХС-ЛНП для пациентов с ИБС, таким больным, в особенности пациентам с исходно высоким уровнем ХС ЛНП (>3,91 ммоль/л), показано применение высоких доз статинов. При этом, назначение высоких доз статинов не рекомендуется пациентам с факторами риска миопатий, а также пациентам, которым по каким-либо причинам максимальная доза статинов не может быть назначена. В последние годы отмечается тенденция к ограничению использования высоких доз статинов, обусловленная вопросами безопасности, которая коснулась розувастатина 40 мг и симвастатина 80 мг . Таким образом, на сегодняшний день требуется такая стратегия терапии, которая позволила бы сочетать высокую эффективность в плане снижения ХС-ЛНП и низкую частоту развития побочных эффектов. Альтернативным подходом для достижения поставленных целей является применение комбинированной терапии с использованием средних доз статинов в комбинации с эзетимибом 10 мг/сут.
Из преимуществ комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом важно отметить 3 основных момента: Во-первых, комбинированная терапия позволяет в большей степени снизить уровень общего холестерина плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов, вследствие их взаимодополняющего действия на экзогенный и эндогенный источники холестерина [Toth P.P. et al., 2005]. Во-вторых, назначение эзетимиба 10 мг и начальной дозы статина позволяет быстрее достигнуть целевого уровня ХС ЛНП, чем длительное титрование статина [Goldberg A.C. et al., 2004]. В третьих, при комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом было отмечено снижение С-реактивного белка на 35%, что почти вдвое больше, чем при монотерапии симвастатином (18%) [Sager P.T. et al., 2003]. Таким образом, эзетимиб оказывает потенцирующее действие на подавление неспецифического воспаления, вызываемое статинами [Sager P.T. et al., 2003; Simons L. et al., 2004].
В последнее время, внимание ученых привлекла липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), которая является маркером внутрисосудистого воспаления. В многочисленных исследованиях была показана роль Лп-ФЛА2, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и как непосредственного участника развития и прогрессирования атеросклероза вплоть до формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. Учитывая, что в большинстве исследований установлена связь между повышенным уровнем Лп-ФЛА2 и ростом риска сердечно-сосудистых осложнений [Packard C.J. et al., 2000; Ballantyne C.M. et al., 2004; Iribarren C. et al., 2005; Brilakis E.S. et al., 2005; Koenig W. et al., 2004; Gerber Y. et al., 2006], в настоящее время активно изучается эффективность снижения данного маркера. В последние годы появились сообщения о перспективах использования дарапладиба - селективного ингибитора фосфолипазы А2 для лечения больных ИБС [Mohler E.R. et al., 2008; Serruys P.W. et al., 2008]. Однако необходимо подтверждение имеющихся данных результатами крупных долговременных рандомизированных исследований, которые проводятся в настоящее время [White H. et al., 2010; O'Donoghue M.L. et al., 2011].
В клинических условиях показано, что статины - правастатин [Albert M.A. et al., 2005], аторвастатин [Schaefer E.J. et al., 2005], симвастатин [Iwase M. et al., 2008; Zhang B. et al., 2006] и розувастатин [Saougos V.G. et al., 2007] - достоверно снижали концентрацию Лп-ФЛА2 на 22-41%. Влияние комбинированной гиполипидемической терапии на уровень Лп-ФЛА2 мало изучено. Нами была найдена единственная работа, в которой монотерапия эзетимибом достоверно снижала уровень (концентрацию и активность) Лп-ФЛА2 на 18% [Saougos V.G. et al., 2007]. Работ по влиянию комбинированной терапии статином и эзетимибом в стандартных дозировках на уровень (концентрацию или активность) Лп-ФЛА2 нет.
Информация о том, что гиполипидемические препараты, в частности, статины снижают уровень Лп-ФЛА2 (концентрацию и активность), говорит о том, что Лп-ФЛА2 можно рассматривать как мишень для терапии с целью подавления процессов воспаления и достижения стабилизации атеросклеротической бляшки [Braun L.T. et al., 2010].
Представляет интерес изучение влияния монотерапии статином и комбинированной терапии статином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2.
Цель исследования:
Оценить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных с ИБС.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином, в сравнении с монотерапией симвастатином, на концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных ИБС.
2. Оценить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на другие маркеры воспаления (вч-СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6).
3. Установить степень корреляции Лп-ФЛА2 с показателями липидного профиля и маркерами воспаления у больных ИБС.
4. Измерить концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных ИБС с разной степенью выраженности коронарного атеросклероза.
5. Выяснить влияние гиполипидемической терапии на показатель жесткости артериальной стенки.
Научная новизна:
В ходе исследования была показана возможность снижения концентрации Лп-ФЛА2 с помощью комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом и оценена степень влияния различных доз как комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и монотерапии симвастатином на концентрацию Лп-ФЛА2 у больных ИБС. На фоне комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом помимо более выраженного гиполипидемического эффекта было отмечено большее снижение концентрации Лп-ФЛА2 (до 46%), чем на фоне монотерапии симвастатином, где снижение концентрации Лп-ФЛА2 составило 38%. Степень снижения других маркеров воспаления (вч-СРБ, ИЛ-6) была сопоставима как при комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и при монотерапии симвастатином. В ходе работы было показано, что снижение концентрации Лп-ФЛА2 слабо зависит от снижения показателей липидного профиля и является независимым от основного гиполипидемического действия терапии.
Практическая значимость:
Полученные данные о влиянии комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом могут быть использованы для формирования способов снижения Лп-ФЛА2 у больных ИБС, что может замедлить прогрессирование атеросклероза и снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сравнению с монотерапией симвастатином, комбинированная терапия с использованием вдвое меньшей дозы симвастатина, чем в ходе монотерапии, приводит к более значительному снижению показателей липидного профиля и концентрации Лп-ФЛА2, при сопоставимом с монотерапией влиянии на вч-СРБ и ИЛ-6.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику ведения пациентов с ИБС и высокими показателями ОХС и ХС ЛНП в отделе проблем атеросклероза Института клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» министерства здравоохранения РФ.
Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 10.06.2013.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 3 тезисов.
Материалы диссертации были представлены на: XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, апрель 2012 года;
научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», Москва, апрель 2013 года.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, включающего 211 публикаций отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 19 таблиц и 8 рисунков.
