Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
Глава II. Материалы и методы исследования 45
Эхокардиография 47
Определение содержания маркеров баланса коллагена в крови 51
Определение содержания NT-proBNP 53
Ход исследования 53
Статистическая обработка результатов 55
Глава III. Результаты исследования 57
Больные с ХСН и сохранной систолической функцией ЛЖ: исходная характеристика 57
Сравнение пациентов с различной степенью тяжести ДД ЛЖ (различным давлением наполнения ЛЖ) 57
Сравнение больных с различным соотношением Е/ё 64
Сравнение больных, распределённых в группы активного вмешательства 69
Ход исследования : 70
Влияние блокаторов РААС на функцию почек 71
Влияние блокаторов РААС на АД 73
Влияние блокаторов РААС на функциональный статус 75
Влияние блокаторов РААС на структурные и функциональные показатели ЛЖ 78
Влияние блокаторов РААС на допплеровские показатели ДФ ЛЖ 80
Влияние блокаторов РААС на биохимические показатели баланса коллагена 90
Связь между маркерами баланса коллагена и доплеровскими показателями ДФ 98
Связь маркеров баланса коллагена друг с другом 100
Глава IV. Обсуждение полученных результатов Ю2
Выводы 147
Практические рекомендации 148
Список литературы
- Определение содержания маркеров баланса коллагена в крови
- Ход исследования
- Сравнение больных с различным соотношением Е/ё
- Влияние блокаторов РААС на структурные и функциональные показатели ЛЖ
Введение к работе
Актуальность работы
Примерно у каждого второго пациента с ХСН выявляется нормальная СФ ЛЖ. В большинстве таких случаев в основе развития ХСН лежит ДД ЛЖ. При ДД основной причиной высокого давления наполнения ЛЖ является снижение податливости миокарда из-за увеличения числа волокон коллагена (фиброз миокарда). Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами, блокирующими активность РААС, поскольку именно ангиотензину II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани (Weber K. и др., 1991г.). В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была показана высокая эффективность блокаторов РААС в предотвращении/реверсии фиброза миокарда (Weber K. и др., 1997г., Bastien N. и др., 1999г., Brilla C. и др., 1991г. и др.). Тем не менее, в трёх крупных многоцентровых исследованиях с пациентами с СН и нормальной ФВ ЛЖ (CHARM-Preserved Study, I-Preserve и PEP-CHF Study) не было выявлено преимущества блокаторов РААС над плацебо по влиянию на смертность. Вероятно, ингибиторы АПФ и БРА, подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, не способны «в одиночку» приводить к значимой реверсии фиброза. Не исключено, что для того, чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо оказывать более мощное воздействие на фиброз, например, с помощью комбинированного приёма БРА и АА. В то же время, в исследованиях RALES и EPHESUS, в которых была показана высокая эффективность АА при тяжёлой систолической СН, большинство пациентов помимо АА принимали и ингибиторы АПФ, что говорит в пользу использования при СН более мощной антифибротической стратегии (Pitt B. и др., 1999г., 2003г.).
Цель исследования:
Оценить состояние диастолической функции и баланса коллагена у больных с СНСФВ и оценить возможности их коррекции БРА кандесартаном и антагонистом альдостерона спиронолактоном
Задачи исследования:
1.Оценить тяжесть заболевания и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с СНСФВ при различных типах наполнения ЛЖ, определенных с помощью «традиционного» анализа трансмитрального кровотока или с помощью расчета соотношения Е/;
2.Сравнить выраженность ДД ЛЖ у больных с СНСФВ, осложненной мерцательной аритмией и у пациентов с синусовым ритмом;
3.Оценить переносимость и безопасность комбинированной терапии БРА кандесартаном и антагонистом альдостерона спиронолактоном у пациентов с СНСФВ;
4.Оценить влияние кандесартана, назначаемого изолированно или в комбинации со спиронолактоном на функциональный статус, диастолическую функцию и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с СНС СФВ;
5. Разработать алгоритм назначения БРА и антагонистов альдостерона у пациентов с СНСФВ в зависимости от тяжести ДД и выраженности фиброза сердца;
Научная новизна:
По результатам исследования показано, что больные с МА, СНСФВ имеют выраженную ДД. Установлено, что чем выше диастолическое давление в ЛЖ у больных с СН и нормальной ФВ, тем тяжелее функциональные расстройства, выше уровень NT-proBNP и более выражен фиброз миокарда.
Выяснилось, что из биохимических маркеров баланса коллагена ММР в большей степени, чем фрагменты коллагена, отражают давление наполнения ЛЖ, и чем выше давление наполнения, тем выше содержание металлопротеиназ. Было выявлено, что у больных с СНСФВ на фоне приема блокаторов РААС в основе улучшение ДФ ЛЖ лежит реверсия фиброза.
Практическая значимость:
Результаты исследования показали, что у больных с СНФВ допплеровское соотношение Е/ более точно отражает тяжесть функциональных расстройств и выраженность фиброза сердца по сравнению с «традиционной» оценкой тяжести ДД по типу наполнения ЛЖ (соотношению Е/А). Установлено, что NT-proBNP лучше, чем маркеры баланса коллагена, «отражают» тяжесть ДД и выраженность функциональных ограничений, и по уровню NT-proBNP можно с высокой точностью выявлять больных с повышенным давлением наполнения ЛЖ (соотношением Е/ 13) и с выраженными функциональными ограничениями (III функциональным классом, ФК). Кроме того, изменение содержания NT-proBNP соответствует динамике давления наполнения: уровень NT-proBNP возрастает при повышении давления наполнения и уменьшается при его снижении. Предложен алгоритм назначения блокаторов РААС у больных с СНСФВ в зависимости от тяжести ДД.
Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной и научной деятельности Научно-диспансерного отдела Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РК НПК МЗ и СР РФ».
Апробация диссертации состоялась 3 июня 2011 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РК НПК МЗ и СР РФ».
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 работ; в публикациях представлены основные результаты исследования.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 240 источников. Работа проиллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками.
Определение содержания маркеров баланса коллагена в крови
У здоровых людей ЛЖ наполняется кровью при нормальном давлении в левом предсердии (ЛП). Однако при повышении сопротивления наполнению поддержание нормального сердечного выброса (СВ) возможно лишь- ценой высокого давления в ЛП. Под нормальной ДФ ЛЖ подразумевается его способность «принимать» в себя количество крови, необходимое для поддержания требуемого СВ при нормальном давлении наполнеиия.[21] Соответственно, ДД возникает из-за: 1) невозможности поддержать должный объём наполнения без сопутствующего повышения давления наполнения или 2) неспособности ЛЖ увеличить своё наполнение (и, следовательно, СВ) во время физической нагрузки. Любое повышение давления наполнения всегда свидетельствует о наличии ДД, однако, ДД и высокое давление наполнения — не идентичные понятия. Так, под ДД подразумевается нарушение расслабления или растяжимости ЛЖ, приводящие к нарушению его наполнения, что, в свою очередь, может проявиться в виде повышения диастоли-ческого давления. В большинстве случаев ДД ограничивается изолированным нарушением расслабления и, как правило, протекает без сколь-пибудь значимого повышения диастолического давления. И лишь при прогрессировании ДД, когда к нарушению расслабления присоединяется снижение податливости ЛЖ, начинает повышаться давление наполнения. Иными словами, высокое диастолпческое давление — это гемодинамическое последствие выраженной ДД. Однако именно давление наполнения определяет клинические проявления любого диастолического нарушения. До тех пор, пока давление наполнения остаётся нормальным, ДД протекает бессимптомно. Однако как только оно начнёт повышаться, заболевание перейдёт из разряда бессимптомной дисфункции в разряд СН — у больного появится одышка. Признаки ДД могут встречаться практически при любом заболевании сердца, причём нарушения диастолических свойств миокарда обычно предшествуют снижению насосной функции ЛЖ.122] У всех пациентов со сниженной ФВ ЛЖ всегда присутствуют те или иные нарушения Дф.123 24] Физиология и патофизиология диастолы.
Диастола представляет собой чрезвычайно сложный процесс, который находится под влиянием множества факторов, определяющих, в конечном счёте, сопротивление наполнению ЛЖ. В упрощённом» виде ДЛ, можно представить как состояние, характеризующееся высоким- сопротивлением наполнению ЛЖ, для преодоления которого требуется повышение трансмитрального градиента давления. Основными факторами наполнения сердца являются активное расслабление миокарда и его податливость, PI изменение любого из этих компонентов может привести к росту сопротивления наполнению ЛЖ и соответствующему повышению диа-столического давления.
Расслабление ЛЖ. Расслабление желудочков начинается со второй половины систолы, захватывает период изоволюмического расслабления и оканчивается в фазу раннего диастолического наполнения. Расслабление миокарда — энергетически зависимый процесс, связанный с актрпшым поступлением РЮНОВ кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцитов. При большинстве сердечнососудистых заболеваний нарушение расслабления і — самое раннее проявление дрісфункции сердца, значительно опережающее возникновение систолических нарушений. Скорость расслабления зависит от того скорости падения концентрация ионов кальция в цитозоле: чем быстрее снижается содержание кальция, тем быстрее протекает расслабление. Основной причиной замедления расслабления является снижение плотности молекул Са2+-АТФ-азы на поверхности саркоплаз-матического ретикулума, ответственных за удаление ионов кальция из цитозоля.1251 Снижение плотности этих молекул при гипертрофии (Г) ЛЖ — результат экспрессии генов, имеющих большое значение во время зародышевого развития, причём это изменение функционирования ядра клетки отмечается уже на стадии компенсаторной ГЛЖ.126 271 Снижение ПЛОТНОСТРІ молекул Са2+-АТФ-азы НОСРГГ обратимый характер, и при снижении гемодинамической нагрузки на желудочек количество молекул Са2+-ЛТФ-азы на поверхности саркоплазматического ретрікулу-ма возрастает, что приводит к нормализации процесса удаления кальция РІЗ НИТО-золя. Податливость ЛЖ. Другим ключевым фактором диастолнческого наполнения желудочков является его податливость — пассивная функция сердца, отражающая растяжимость желудочков сердца при их заполнении кровью. Б литературе часто можно встретить ещё один термин, характеризующий пассивные свойства сердца — жёсткость, являющийся величиной, обратной растяжимости (жёсткость = 1/растяжимость). Пассивные свойства миокарда определяют наполнение желудочков на протяжении всей диастолы, но особенно заметно в фазы диастазиса и систолы предсердий. Жёсткость отражает величину, на которую требуется повысить давление в полости желудочка для увеличения его наполнения на единицу объёма. Чем менее податлив желудочек, тем требуется большее давление для его растяжения для и наполнения кровью. Это отражается в ВРІДЄ увеличения наклона касательной к кривой давление/объём (рисунок 1).
Податливость желудочка определяется, прежде всего, свойствами самого миокарда (миокардиальная податливость). Такие патологические процессы, как гипертрофия/291 фиброз и инфильтрация лшокарда 301 снижают его растяжимость во время лиастолического наполнения, что приводит к более крутому повышению давле-НРГЯ относительно объёма ЛЖ (рисунок 1). Податливость также зависит и от уров-ня преднагрузки на желудочек. Поскольку кривая давление/объём имеет экспоненциальный характер, при увеличении объёма (преднагрузки) желудочек будет «оперировать» на более крутой порции кривой давление-объём (рисунок 1). Таким образом, при расширении ЛЖ он становится менее податливым даже в условиях нормальной податливости миокарда.[311 Это чисто- физиологический феномен: чем шире желудочек, тем требуется большее уерілий, чтобы наполнить его кровью. Подобная картина характерна для хронической митральной недостаточности, ди-латационной кардрюмиопатрш (ДКМП).
Ход исследования
В отличие от ИАПФ, БРА полностью нейтрализуют эффекты А II, препятствуя его взаимодействию с ангиотензинными АТгрецепторами. При этом действию юрмона остаются доступными АТ2-рецепторы. Исследования, выполненные на трансгенных мышах, показали, что стилгуляция АТГ и АТ2-рецепторов приводит к прямо противоположным внутриклеточным эффектами154 1551 Основным местом экспрессии АТ2-рецепторов являются фибробласты, и при многих заболеваниях сердца плотность АТ2-рецепторов на поверхности фибробластов возрастает.1151 155,1561 На сегодняшний день чётко установлено, чіо именно А II является основным стимулятором пролиферации фибробластов и синтеза ими коллагена. При этом его «профибротріческие» эффекты реализуются через АТ рецепторы, поскольку в эксперименте лишь с помощью блокады АТГ, но не блокады АТ2-рецепторов удалось предотвратить накопление коллагена в миокарде. 1571
Несколько исследований были посвящены влиянию блокаторов РААС на фиброз миокарда в сравнении с другими классами гипотензивных препаратов. Так, в одном из них у пациентов с ГЛЖ блокаторы ангиотеизиновых рецепторов, в отличие от антагонистов кальция, уменьшали содержание коллагена в миокарде (по данным эндомиокардиальной биопсии).11421 В другом исследовании у пациентов с АГ ингибитор АПФ лизиноприл сравнивали с тиазидным диуретиком гидрохлор-тиазидом. Лишь в группе лизиноприла был достигнут регресс фиброза миокарда, при этом ни в той, пи в другой группе АД практически не изменилось, 1581 что указывает на то, .что баланс коллагена в миокарде в большей степени зависит от активности РААС, нежели от гемодпнамической нагрузки на ЛЖ. Важно, что улучшение ультразвуковых показателей ДФ ЛЖ на фоне приёма блокаторов РААС не зависело от регресса ГЛЖ. 147,1581 Иными словами, для того, чтобы уменьшить жёсткость миокарда и, соответственно, улучшить ДФ ЛЖ, в первую очередь следует добиваться регресса фиброза. Утолщение же миокарда, по степени которого обычно судят о выраженности ГЛЖ, лишь косвенно отражает состояние баланса коллагена, и если в условиях эксперимента удаётся предотвратить развитие интер-стициального фиброза, то, жёсткость миокарда, несмотря на имеющуюся ГЛЖ, остаётся в пределах нормы.
Б многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была показана высокая эффективность блокаторов РААС в предотвращении/реверсии фиброза миокарда.[8_18] Тем не менее, в трёх крупных многоцентровых исследованиях с блокаторами РААС у пациентов с СНСФВ ЛЖ (CHARM-Preserved Study с БАР кандесартаном, I-Preserve с БАР ирбесартаном и PEP-CHF Study с ИАПФ периндоприлом) не было выявлено преимущества этих препаратов над плацебо по влиянию на смертность.1159"1611 В качестве основной причины неудачи этих исследований обычно называют разнородность участников исследований, в результате чего антифибротические препараты получали не только пациенты с выраженной ДА, но и пациенты с замеленным расслаблением, у которых отсутствует значимый фиброз, а, значит, и нет необходимого субстрата для реализации позитивных эффектов этих препаратов. Кроме того, ИАПФ и БРА, подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, по-видимому, не способны «в одиночку» приводить к значимой реверсии фиброза, и для того, чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо задействовать более мощную антифибр отическую стратегию, например, комбинированный приём БРА и антагонистов альдостерона. К сожалению, ни в оном из вышеупомянутых исследований не был выполнен подгруппо-вой анализ по оценке эффективности БРА и ИАПФ среди пациентов, принимавших антагонисты альдостерона.
Антагонисты альдостерона как антифибротические агенты. Поскольку альдостерону отводится ключевая роль в фиброзе миокарда, остановимся на свойствах этого гормона. Альдостерон — стероидный гормон, вырабатываемый в клубочковой зоне коркового вещества надпочечников. Альдостерон относится к сигнальным молекулам (наряду с другими стероидными гормонами, тироксином и витамином А), рецепторы которых находятся не на поверхности клетки, а в клеточном ядре. Об разуемый внутри ядра комплекс лиганд-рецептор фушащонирует как фактор транскрипции, напрямую связываясь с определённой последовательностью ДНК и влияя на экспрессию гена белка-переносчика натрия в дистальных почечных канальцах, а также на экспрессию определённых генов, белковые продукты которых оказывают ростовые эффекты на сердце. Ао тех пор, пока не была доказана способность альдостерона влиять на сердечно-сосудистую систему, основным эффектом альдостероиа было принято считать удержание в почках натрия. У здоровых людей основным фактором выработки альдостерона является адрено-кортикотропный гормон. Увеличение секреции адренокортикотропного гормона, наблюдаемое во время стресса, позволяет альдостерону играть важную роль в восстановлении объёма циркулирующей крови, например, при кровопотере. Высвобождение альдостерона также увеіиічивается при гиперкалемии, что способствует выведению из организма излишка калия. Факторы, приводящие к увеличению секреции альдостерона в условиях СН отличаются от факторов, имеющих значение в норме. Так, у пациентов с выраженной СН наиболее важным стимулом к высвобождению альдостерона является А II, чей уровень резко повышается при использовании диуретиков (доказано, что избыточный диурез — один из самых мощных стимулов активации РААС). Поскольку на ранних стадиях СН, как правило, отсутствует значимое повышение уровня А II в плазме, 162 на этом этапе заболевания основную роль в стимуляции секреции альдостерона ргграют другие ней-рогормоны: норадреналин, антрідиуретическрій гормон, эндотелии. 1631 Помимо мочегонного действия, альдостерон оказывает многочисленные ростовые эффекты, в том числе стимулирует фиброз миокарда. 164 Альдостерон, также как и А II, стимулирует рост и пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена I и III типов. 1б5] Альдостерон также увеличивает выработку эндотелиальными клетками TTMP, 165J а фибробластами — ингибитора активатора плазмРіногена-1 PI TGF-J3 — мощных стимуляторов синтеза коллагена РІ блокаторов активности ММР. 45,62 Альдостерон участвует в регуляции воспалительных и репаративных процессов при повреждении миокарда; стимулирует выработку цитокинов, хемотаксис и адгезию клеток воспаления; активирует макрофаги в месте повреждения;
Сравнение больных с различным соотношением Е/ё
Основной «точкой приложения» блокаторов РААС при диастолической, СН является фиброз миокарда. Поскольку больные с различным типом наполнения и, особенно, с различным давлением наполнения ЛЖ различались по состоянию баланса коллагена в миокарде (см. выше), мы проанализировали влияние блокаторов РААС на клинические, эхокарднографические и лабораторные показатели как в целых группах сравнения, так и у пациентов с различным типом наполнения (различным соотношением Е/А) и различным давлением наполнения ЛЖ (различным соотношением Е/ё; таблица 10).
Таблица 10. Стратификация пациентов, включенных в анализ по оценке эффективности блокаторов РЛАС по типу наполнения и давлению наполнения ЛЖ Показа! ель Кандесартан (п=30) Кандеслртан +сиироно \актоц (п=33) Тип с замедленным расслаблением, п ГТсевдонормальнын тни, п Мерцательная аритмия, п 16 8 б 14 7 10 Соотношение Е/е 13, п Соотношение Е/ё 13, п 822 16 17
За время исследования снижение ФК СН было достигнуто у 8 из 30 больных из группы кандесартана и у 16 из 33 больных из группы комбинированной терапии (соответственно у 27% и 49% от общей численности групп; рисунок 21 Б). Ухудшение ФК отмечено лишь у 1 пациента из группы комбинированной терапии и у б пациентов из группы кандесартана, и лишь в группе комбинированной терапии было достигнуто достоверное снижение среднего ФК (р 0,01 по сравнению с исходным значением), при этом различия между группами сравнения по влиянию на ФК также оказалось достоверным (р 0,05; рисунок 21 А).
Приём канесартана не сопровожался сколь-нибудь значимым изменением среднего ФК ни в одной подгруппе пациентов с различной тяжестью ДД/различным давлением наполнения ЛЖ (рисунок 21 В). В отличие от этого, при приёме комбинированной терапии стшжение среднего ФК отмечалось практически во всех подгруппах: у больных с выраженной ДД (р 0,01 по сравнению с исходным значением; р 0,01 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана), с соот ношением Е/ё 13 (р 0,01 по сравнению с исходным значением; р 0,05 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана), с незначительной ЛД (р 0,1 по сравнению с исходным значением; р 0,01 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана), с соотношением Е/ё 13 (р 0,1 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана; рисунок 21 В).
Лишь в группе комбинированной терапии отмечено некоторое улучшение качества жизни (уменьшение количества баллов миннесотского опросника; р 0,1 по сравнению с исходным значением), главным образом, за счёт больных с незначительной ЛЛ (р 0Д по сравнению с исходным значением) и больных с соотношением Е/ё 13 (р 0,1 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана). Как в целых группах сравнения, так и во всех подгруппах пациентов с различной тяжестью ДД/различным давлением наполнения ЛЖ приём канесартаиа и комбинированной терапии не сопровожался сколь-нибудь значимым увеличением дистанции 6-минупюго теста ходьбы за исключением подгруппы пациентов с соотношением Е/ё 13, где препараты по-разному влияли на этот показатель (увеличение на 15% при приёме комбинированной терапии; снижение па 1% при приёме кандесартана; р 0,05 для различия между подгруппами). Заключение по разделу «Влияние блокаторов РААС на функциональный статус»:
1. Приём комбинированной терапии сопровождался более выраженным снижением ФК СН по сравнению с изолированным приёмом кандесартана, причём как у больных с различным типом наполнения, так и у больных с различным давлением наполнения ЛЖ. Однако группы сравнения не различались по влиянию па качество жизни.
2. Препараты практически не влияли на дистанцию 6-минутного теста ходьбы за,исключением больных с высоким давлением наполнения ЛЖ, где приём комбинированной терапии сопровождался существенным увеличением проходимой за б минут дистанции (р 0,05 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана). Таблица 11. Влияние различных режимов РААС на функциональный сппус больных с СНСФВ и различной сте пенью тяжести ДЛ ЛЖ.
Показатель исходно Кандесартан 6 мес %Д Кандесартан + спиронолактон исходно 6 мес % Влияние различных режимов блокады РААС на функциональный класс у больных с СНСФВ (А и Б) и различной степенью тяжести ДД ЛЖ (В). Цифры в кваратиках означают число пациентов с данным ФК (Б). Здесь и далее данные представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего (А) и средний процент изменения показателя по группе (Б).
Влияние блокаторов РААС на структурные и функциональные показатели ЛЖ у больных с СНСФВ ЛЖ (таблица 12). За время исследования индекс ОТС ЛЖ и индекс КДО ЛЖ существенно не изменились ни в целых группах сравнения, ни в подгруппах пациентов с различной тяжестью ДЛ/различным давлением наполнения.
Индекс ММ ЛЖ достоверно снизился лишь в группе комбинированной терапии (р 0,05 по сравнению с исходным значением; рисунок 22 А), главным образом, за счёт его снижения в подгруппах выраженной ,ЛД и высокого давления наполнения (в обоих случаях р 0,05 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана; рисунок 22 Б). У больных с ГЛЖ препараты не различались по влиянию на индекс ММ ЛЖ. Таблица 12. Влияние различных режимов блокады РЛАС на структурные и функциональные показатели ЛЖ у больных с СНСФВ и различной степенью тяжести АД ЛЖ.
Приём комбинированной терапии сопровождался достоверным увеличением ФВ ЛЖ, в то время как в группе кандесартана ФВ существенно не изменилась. Увеличение ФВ в группе комбинированной терапии было достигнуто в основном за счёт подгрупп пациентов с выраженной ДА, и с соотношением Е/ё 13. Переднезадний размер ЛП существенно не изменился ни в целых группах сравнения, ни в подгруппах пациентов с различной тяжестью ДД/различым давлением наполнения за исключением больных с высоким давлением наполнения (с соотношением Е/ё 13), где препараты по-разному влияли на этот показатель (повышение на 2% в подгруппе изолированного приёма кандесартана и снижение на 7% в подгруппе комбинированной терапии; р 0,05 для различия между подгруппами).
Заключение по разделу «Влияние блокаторов РААС на структурные и функциональные показатели ЛЖ»:
І.Лиінь приём комбинированной терапии сопровожался достоверным сниже- нием индекса ММ ЛЖ, причём в основном за счёт его снижения в подгруппах выраженной ,АД и высокого давления наполнения (в обоих случаях р 0,05 по сравнению с изолированным приёмом кандесартана). 2.Препараты практически не влияли на переднезадний размер ЛП за исключением больных с высоким давлением наполнения ЛЖ (с соотношением Е/ё 13), где при приёме комбинированной терапии отмечалось его уменьшение, а при изолированном приёме кандесартана, наоборот, его увеличение (р 0,05 для различия между препаратами).
Влияние блокаторов РААС на допплеровские показатели ДФ ЛЖ у больных с СНСФВ (таблица 13).
Ниже представлены результаты по влиянию лечения на показатели ДФ ЛЖ в целых группах сравнения и у пациентов с различной степенью тяжести ДД/различным давлением наполнения. Сразу укажем на малочисленность подгрупп пациентов с выраженной ДД, МЛ и с соотношением Е/ё 13 (таблица 10),
Влияние блокаторов РААС на структурные и функциональные показатели ЛЖ
Объектом настоящего исследования явились больные с СНСФВ ЛЖ. Предполагается, что в основе развития СН у большинства таких пациентов лежит ДА, ЛЖ. Однако, с учётом низкой специфичности допплеровских показателей, используемых для оценки ДФ 185] мы не рассматривали доплеровские признаки ДД ЛЖ в качестве обязательного критерия для включения пациентов в-исследование. Вместе с тем, мы попытались свести до минимума вероятность включения в исследование тех пациентов, у которых СН была связана не с АД, а с другими причинами: с анемией, гипертиреозом, изолированной недостаточностью ПЖ. Поскольку абсолютно у всех участников исследования были выявлены Эхо-КГ признаки ДД ЛЖ, с высокой вероятностью можно утверждать, что именно ,ЛД ЛЖ явилась основной причиной развития у наших пациентов СН. Основные причины диастолической СН — АГ, ИБС и СД. Как известно, основными причинами развития диастолігческой СН являются АГ, ИБС и СДИ что и было подтверждено в настоящем исследовании, все участники которого имели АГ, большинство — ИБС и более половины — нарушения углеводного обмена (таблица 2). Интересно, что у пациентов с выраженной ,AJ чаще отмечались пароксизмы МА по сравнению с пациентами с незначительной ,/\/\ (у 56% и 14% соответственно; р 0,05). По-видимому, это связано с более высокигм напряжением в стенке ЛП у пациентов с выраженной ДА за счёт большего размера и более высокого среднего давления в ЛП (соотношения Е/ё; таблица 3). Косвенно о большей гемодинамической перегрузке ЛП у пациентов с выраженной ДА свидетельствует и более высокое содержание NT-proBNP у этих больных по сравнению с пациентами с незначительной ДД (соответственно 403 и 268 пг/мл; р 0,1; рисунок 13). Основным стимулом к выработке BNP служит повышение напряжения в стенке ЛЖ, во время его диастолического наполнения,[104 и более высокое содержание NT-proBNP у пациентов с выраженной ДА указывает на большую перегрузку давлением ЛП. Данная реакция во многом носит компенса торный характер, благодаря чему и происходит адекватное наполнение- неподатливого ЛЖ. Замедленное расслабление — самый частый тип наполнения ЛЖ при диа-столической СН.
Примерно у половины1 участников исследования были обнаружены признаки незначительной ДА, соответствующие изолированному замедлению расслабления ЛЖ. Как известно, изолированное замедление расслабления сопровождается нормальным диастолическим давлениемв ЛЖ в покое и клинически обьгчно никак не проявляется. Так, замедленное расслабление обнаруживается практически у всех пациентов с АГ или ИБС, большинство из которых, естественно, не имеют каких-либо функциональных ограничений. Однако хорошо известен факт, что именно замедленное расслабление чаще всего встречается при диастолической СН.г 8б] На первый взгляд, имеется очевидное противоречие: с одной стороны, замедленное расслабление обьгчно протекает бессимптомно, с другой — представляет собой самый частый тип наполнения ЛЖ у пациентов с диастолической СН. Однако на самом деле, никакого противоречия нет. То, что у одних пациентов замедленное расслабление сопровождается снижением переносимости физической нагрузки, а у других нет, по всей видимости, связано с разным состоянием предсердной подкачки у этих пациентов (рисунок 36). Предсердная подкачка — это универсальный механизм, позволяющий сердцу переносить физические нагрузки без сопутствующего повышения диастолического давления в ЛЖ. Бо время физической нагрузки, когда увеличивается приток крови к сердцу и сокращается время, отводимое на наполнение ЛЖ (за счёт повышения ЧСС), именно от способности ЛП увеличивать свою сократимость зависит то, насколько организм успешно будет справляться с нагрузкой. Б норме в покое сокращение ЛП практически не участвует в наполнении ЛЖ (на его долю приходится не больше 15—20% от общего объёма наполнении ЛЖ), и поэтому весь его сократительный потенциал может быть задействован для преодоления нагрузки. Поскольку при замедленном расслаблении большая часть крови поступает в ЛЖ в систолу предсердий, предсердная подкачка уже частично задействована в наполнении ЛЖ в покое, и диастоли-ческий резерв снижен.
У бессимптомных пациентов, несмотря на активное участие ЛП в наполнении ЛЖ в покое, резерв предсердной подкачки израсходован не полностью, и активизация предсердной подкачки во время нагрузки обеспечивает должное наполнение ЛЖ без повышения давления наполнения. У пациентов же с диастолической СН максимальная сократимость ЛП наблюдается уже в покое, соответственно нет резерва для усиления сократимости во время нагрузки. Поэтому должное наполнение ЛЖ при нагрузке происходит ценой повышения давления в ЛДП, что приводит к быстрому появлению одышки, и пациент прекращает нагрузку (рис. 36).
Пациенты с псевдонормализацией и замеленным расслаблением не различаются по состоянию баланса коллагена. В настоящем исследовании пациенты с выраженной ДЛ, ЛЖ характеризовались более тяжёлой СН по сравнению с пациентами с незначительной ДД (более выраженными функциональными ограничениями и худшим качеством жизни; рисунок 15 Б), что выглядит вполне закономерным, поскольку именно степень тяжести ,ЛД определяет уровень давления наполнения ЛЖ а, значит, и клиническую картину заболевания. Различия в показателях ДФ ЛЖ между больными с незначительной и выраженной ДЛ, в целом носили закономерный характер за исключением того, что скорость Аг была выше у больных с незначительной J\J\, хотя приня 104 то считать, что по мере прогрессированпя ДА, скорость Аг должна возрастать (таблица 3). Однако, поскольку компенсаторные возможности ЛП ограничены, этот критерий наиболее информативен на стадии изолированного повышения КДД ЛЖ, когда наблюдается максимальная активизация «предсердной подкачки». Длительное же повышение давления наполнения ЛЖ рано или поздно приведёт к систолической дисфункции ЛП, и у больных с псевдонормальным-или рестрик-тивным типом наполнения ЛЖ скорость ретроградной волны At может быть незначительной .
Считается, что пациенты с незначительной ДЛ (с замедленным расслаблением) и пациенты с выраженной ДА, (с псевдонормализацпей) должны различаться, прежде всего, по степени фиброза миокарда: в первом случае фиброз должен отсутствовать или быть минимальным, во втором — достаточно выраженным. Тем не менее, указанные подгруппы не различались по содержанию биохимических маркеров баланса коллагена (таблица 3). Б качестве возможного объяснения этого факта можно предположить следующее. Не исключено, что у пациентов с диастоличе-ской.СН диастолическая дисфушщия ЛЖ формируется, главным образом, за счёт роста миоцитярного компонента, в то время как интерстициальныи компонент ещё долгое время остаётся не затронутым, в результате чего поддерживается нормальный баланс коллагена. Причём это может оказаться справедливым как для стадии замедленного расслабления,- так и для стадии псевдонормализации. Согласно «классическому» представлению о патогенезе ДЛ0 повышение жёсткости миокарда, являющееся патофизиологической основой повышения давления наполнения ЛЖ, происходит исключительно за счёт избыточного накопления коллагена в миокарде. Однако получены убедительные доказательства участия самих кардио-мпоцитов в изменении механических свойств миокарда, особенно в случае их гипертрофии.137-401 Это делает возможным повышение давления наполнения ЛЖ исключительно за счёт гипертрофии кардиомиоцитов, то есть без существенной структурной перестройки интерстгщиального пространства миокарда.
