Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Понятие «Метаболический синдром» 13
1.2. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме, ее место, особенности и механизмы 16
1.3. Основные подходы к лечению метаболического синдрома 20
1.4. Основные требования к антигипертензивным препараіам для лечения пациентов с метаболическим синдромом 22
1.5. Опыт применения антигипергензивных препаратов различных групп 25
1.6. Методы оценки эффективности антигипертензивной терапии 37
1.7. Опыт применения комбинированной антигипертензивной терапии 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 49
2.1. Характеристика обследуемых пациентов 49
2.2. Дизайн исследования 52
2.3. Клинико-лабораторные и инструментальные методы обследования лиц, включенных в исследование 53
ГЛАВА 3. Сравнительная характеристика гемодинамического профиля в группах пациентов с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом 68
ГЛАВА 4. Результаты исследования эффективности антигипертензивнои терапии у больных метаболическим синдромом 75
4.1 Результаты оценки динамики показателей углеводного обмена на фоне монотерапии 75
4.2 Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии амлодипином и лизиноприлом по данным клинического измерения артериального давления 76
4.3 Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии на основе данных СМАД 77
4.4 Результаты оценкігдйнамики показателей вариабельности сердечного ритма 82
4.5 Результаты оценки динамики гемодинамических параметров в условиях велоэргометрической и изометрической проб 85
4.6 Результаты исследования антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным клинического исследования у лиц с метаболическим синдромом 89
4.7 Результаты исследования антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным СМАД 90
4.8 Результаты влияния комбинированной терапии на показатели вариабельности сердечного ритма 93
4.9 Результаты антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным нагрузочных проб 97
4.10 Клинический пример 101
ГЛАВА 5. Обсуждение 117
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы 130
- Артериальная гипертония при метаболическом синдроме, ее место, особенности и механизмы
- Опыт применения комбинированной антигипертензивной терапии
- Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии на основе данных СМАД
- Результаты влияния комбинированной терапии на показатели вариабельности сердечного ритма
Введение к работе
д.м.н., профессор А.К. Рылова
Актуальность темы
Эксперты ВОЗ следующим образом оценили ситуацию по распространенности метаболического синдрома (МС): "Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться серьезной проблемой для развивающихся стран. Распространенность метаболического синдрома в два раза превышает распространённость сахарного диабета (СД) и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%" [Национальные клинические рекомендации. Сборник под редакцией Оганова Р.Г., 2009г]. Выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку он предшествует возникновению сахарного диабета 2 типа и атеросклероза, являющимися основными причинами повышенной смертности населения. Практически все компоненты МС являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС повышен в 3-4 раза [Lakka H. M. Et al, 2002; Мамедов М.Н. и соавт., 2006].
В ряде исследований было продемонстрировано, что основным звеном патогенеза АГ у больных с МС является повышенная резистентность тканей к инсулину. Длительная гиперинсулинемия, возникающая у больных с инсулинорезистентностью, приводит к увеличению активности клеток центральных ядер симпатической нервной системы (СНС), что способствует появлению АГ. Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках, что, в свою очередь, активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Длительная мышечная гиперсимпатикотония приводит к снижению кровотока и понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [Scherrer U, et al 1994; Vollenweider P, et al, 1994; Р.Г. Оганов и соавт., 2002]. На практике это может означать потребность в использовании различных антигипертензивных средств у разных больных при сопоставимом уровне АД.
При выборе оптимального антигипертензивного препарата, необходимо учитывать его возможное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, а также характер воздействия на параметры нейрогуморальной системы для улучшения прогноза течения заболевания. Для оценки состояния нейрогуморальной системы используется анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Анализ ВСР дает информацию о вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и в целом о состоянии вегетативной нервной системы. Было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма является маркером выраженности поражения сердца, как органа–мишени и риска внезапной смерти. С помощью исследования ВСР можно не только оценить вегетативный тонус и его составляющие у пациента, но и осуществить подбор индивидуальной терапии для достижения наиболее благоприятного симпатовагального баланса [Гуревич М.В. и соавт, 2002; Михайлов В.М., 2000]. При артериальной гипертонии и метаболическом синдроме значение оценки ВСР изучено недостаточно. Требует дальнейшего изучения и вопрос о влиянии антигипертензивных препаратов на вариабельность сердечного ритма.
Особенности патогенеза АГ при МС могут определить показания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. Учитывая приведенные выше данные о роли активации СНС, и РААС в развитии АГ на фоне инсулинорезистентности, наиболее оправданным представляется использование в данной ситуации антигипертензивных препаратов, обладающих способностью подавлять активность нейрогуморальных систем. Этим требованиям могут соответствовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и бета-блокаторы. Однако применение -блокаторов не всегда оправдано при нарушениях углеводного и липидного обмена, имеющих место у больных метаболическим синдромом, из-за неблагоприятного влияния неселективных -блокаторов на углеводный и липидный обмен. Ряд исследований показал, что дигидропиридиновые антагонисты кальция, в частности амлодипин, в целом являются метаболически нейтральными, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при лечении АГ у больных с МС.
Цель исследования
Оценка характера изменений симпатико-парасимпатического баланса у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивной терапии ингибитором АПФ, антагонистом кальция и бета-адреноблокатором.
Задачи исследования
-
Выявить особенности гемодинамики по данным суточного мониторирования АД и нагрузочных проб статического и динамического типа у больных метаболическим синдромом (МС) и гипертонической болезнью (ГБ).
2) Оценить показатели вариабельности сердечного ритма у больных МС и ГБ.
3) Выявить зависимость между показателями инсулинорезистентности, вариабельности сердечного ритма, величиной и скоростью утреннего подъема АД и степенью прироста АД в ходе нагрузочного тестирования у лиц с МС.
4) Оценить влияние антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия – антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла – на показатели ВСР у лиц с МС.
5) Провести анализ влияния антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла на состояние инсулинорезистентности на основе динамического контроля активности иммунореактивного инсулина крови и уровня гликемии при проведении глюкозотолерантного теста у лиц с МС.
6) Выявить зависимость эффектов данных препаратов в отношении параметров ВСР и показателей стресс-тестирования статического и динамического типа у лиц с МС.
7) Установить значение различных вариантов комбинированной терапии в отношении коррекции показателей ВСР и гемодинамических показателей, регистрируемых во время стресс-тестирования у лиц с МС.
Научная новизна исследования
Впервые в исследовании проведена сравнительная оценка показателей ВСР у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью. Установлено влияние различных режимов терапии - монотерапии амлодипином и лизиноприлом, а также комбинированной терапии амлодипином с лизиноприлом и амлодипином с метопрололом - на показатели вариабельности сердечного ритма, суточный профиль АД и гемодинамические параметры в условиях проб с динамической и статической физической нагрузкой у лиц с МС. Продемонстрирована взаимосвязь симпатолитического действия и уменьшения выраженности стресс-индуцированной реакции АД на фоне добавления -блокатора метопролола.
Практическая значимость
Выявлена высокая антигипертензивная эффективность антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла при метаболическом синдроме. Показано, что применение лизиноприла сопровождается корригирующим влиянием на инсулинорезистентность и симпато-вагальный баланс. Установлено, что назначение амлодипина приводит к уменьшению выраженности гипертензивной реакции при проведении нагрузочных проб и не оказывает негативного влияния на показатели вариабельности сердечного ритма. Выявлено, что комбинированная терапия антагонистом кальция амлодипином и -адреноблокатором метопрололом, повышающая ВСР, обладает преимуществом в отношении ослабления гипертензивной реакции, возникающей в условиях физической нагрузки динамического типа, заключающемся в уменьшении показателя прироста АД, по сравнению с комбинацией амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла.
Положения, выносимые на защиту
-
Особенности артериальной гипертонии при метаболическом синдроме, заключающиеся в значительном повышении АД в утренние часы, выраженном приросте АД в ходе нагрузочного тестирования и ригидности сердечного ритма, патогенетически связаны с высоким уровнем нейрогуморальной активности.
-
Достижение целевых значений АД под влиянием антигипертензивной терапии не всегда сопровождается нормализацией указанных гемодинамических изменений при метаболическом синдроме.
-
Применение ингибитора АПФ лизиноприла при метаболическом синдроме сопровождается улучшением вариабельности сердечного ритма и уменьшением симптомов инсулинорезистентности, в виде снижения уровня постпрандиальной гликемии и инсулинемии.
-
Терапия антагонистом кальция амлодипином обладает высокой антигипертензивной эффективностью и не оказывает значимого влияния на показатели вариабельности сердечного ритма.
Внедрение полученных результатов
Результаты исследования внедрены в курс подготовки врачей кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет», а также в практику обследования и лечения пациентов в отделениях кардиологии ФГУ Клиническая больница Управления делами Президента РФ.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РГМУ и сотрудников кардиологических отделений ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента РФ 15 января 2010 года.
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на XIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство»; на Научно-практической конференции, посвященной 30-летию ФГУ «Объединенная больница с поликлиникой Управления Делами Президента РФ» в 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения», посвященной 75-летию ИГМА, г. Иваново; на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2006 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе пять статей в центральных рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации
Артериальная гипертония при метаболическом синдроме, ее место, особенности и механизмы
Сочетание гиперинсулинемии с артериальной гипертонией хорошо известно. Наиболее часто оно встречается у больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с ожирением. Основным звеном патогенеза АГ при МС служит повышенная резистентность тканей к инсулину и обусловленная этим состоянием гиперинсулинемия [19].
Развитие ИР приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на р-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Именно развитие хронического избытка инсулина в крови большинство исследователей считают "пусковой кнопкой" для возникновения всех заболеваний? входящих в понятие "метаболический синдром". Показано, что помимо прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность р-адренорецепторов сосудистой стенки, избыток инсулина (способствуя повышению активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, усилению реабсорбции воды и натрия в почках) принимает непосредственное участие в развитии АГ. Окончательно механизмы возникновения симпатикотонии, обусловленной инсулинорезистентностью, не ясны. Предполагается, что инсулин стимулирует захват глюкозы нейронами вентромедиальных ядер гипоталамуса, что изменяет функциональное состояние нейронов и уменьшает их тормозное влияние-на активные центры симпатической нервной системы в стволе мозга 1 [20]. Кроме того, инсулин тормозит освобождение и усиливает захват норадреналина нервными окончаниями. Изменения регионального выделения норадреналина позволили сделать вывод о том, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при ожирении активность периферической симпатической нервной системы значительно повышена в почках и снижена в сердце [21,22,23]. При этом уровень симпатической активности в скелетной мускулатуре тем выше, чем больше вес тела, индекс массы цШи процент жира в организме [21, 24, 25]. Некоторые исследователи не исключают, что повышенный ответ симпатической нервной системы на стимуляцию инсулином может быть генетически детерминирован. Определенное значение в развитии АГ имеет стимулирующее влияние инсулина на синтез коллагена, процессы гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки [20].
Таким образом, гиперинсулинемия способствует активации симпатической нервной системы, в результате которой возрастает сердечный выброс и стимулируется вазоконстрикция периферических кровеносных сосудов. Симпатическая стимуляция почек усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечнуюі «-гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению артериального давления [26]. Было обнаружено, что при сахарном диабете существует еще один механизм, приводящий к усилению почечной гиперсимпатикотонии. Он связан с влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани в условиях инсулинорезистентности [21, 27]. Воздействие ангиотензиногена II на рецепторы АТЬ контролирующие выделение норадреналина в синапсах симпатической нервной системы почек, ведет к нарастанию ренальной гиперсимпатикотонии, что усиливает секрецию ренина в почках и активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). В результате возникает подъем АД и дальнейшее нарастание симпатикотонии в скелетной мускулатуре, что вызывает уменьшение капиллярной сётШ ышц, снижает количество медленно сокращающихся мышечных ; ; волокон, определяющих уровень чувствительности организма к инсулину. Ухудшение кровотока скелетных мышц, являющихся главным потребителем глюкозы в организме, приводит к понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей ИР и компенсаторной ГИ. Формируется «порочный круг», ведущий к возобновляющей активации всех входящих в него компонентов [21]. Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов. Состояние ИР приводит к окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции, в результате чего эндотелий сосудов теряет способность к адекватному синтезу вазодилататоров (простациклина и оксида азота), наряду с достоверным увеличением уровня вазоконстрикторов и прокоагулянтов [19].
Немалый вклад в развитие АГ вносит и ожирение. По данным Фрамингемского исследования, у женщин с избыточным весом (ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2) АГ выявлялась на 46%, а у мужчин на 75% чаще чем у лиц с нормальной массой тела [28]. Подсчитано, что увеличение веса на каждые 10 кг сопровождается повышениемГСАД на 3,0 мм рт. ст., а ДАД на 2,3 мм рт. ст, что соответствует повышению риска ИБС на 12%, а инсульта на 24% [29]. Результаты исследования NHANES III позволили получить дополнительные данные, свидетельствующие о близкой связи значения ИМТ с АГ и риском сердечно-сосудистых заболеваний. Так среди мужчин с ИМТ более 30 кг/м", количество больных с АГ в 3 раза больше, чем среди лиц с ИМТ менее 25 кг/м". У женщин также наблюдается подобная закономерность [32]. Влияние избыточной массы тела на уровень АД особенно выражено у лиц с абдоминальным ожирением. Факторы, участвующие в развитии АГ при избыточной массе тела, включают увеличение сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления.
Опыт применения комбинированной антигипертензивной терапии
На сегодняшний день не вызывает, сомнений тот факт, что монотерапия может быть эффективной не более чем у половины больных с АГ I степени. При более тяжелой АГ эффективность монотерапии прогрессивно снижается. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (SHEP - 45%, MAPHY - 48,5%, ALLHAT - 62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST - 80%, LIFE - 92%, COOPE - 93%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Так, по данным российского исследования АРГУС-2, пациенты, достигшие целевого уровня АД, получали в среднем 2,7 антигипертензивновд препарата [123]. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания1 к назначению комбинированной терапии еще более расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском, больных СД и МС, т.е. тех, у кого требуется достижение целевых значений АД на уровне ниже 130/80 мм рт. ст. [124]. Эти положения в полной мере нашли отражение и в новых отечественных рекомендациях [125, 126]. Главным достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является то, что она позволяет сразу воздействовать на большое количество самых разных звеньев патогенеза АГ (активацию РАС и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки). Клиническим следствием является повышение эффективности лечения на 20-30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии и существенно повышается приверженность пациентов к лечению (данные исследования STRATHE). Кроме того, комбинированная терапия обеспечивает лучшую защиту органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ [123]. В ряде случаев комбинированная терапия позволяет нейтрализовать побочные эффекты двух антигипертензивных препаратов. Например, при сочетанном применении ингибиторов АПФ и дигидропйрвдиновых антагонистов кальция удается уменьшить выраженность сухого кашля и отеков лодыжек [127].
Теоретическим основанием для сочетанного применения дигидропиридиновых АК и ингибиторов АПФ могут служить данные рандомизированных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о более высокой эффективности начальной терапии препаратами этих двух классов по сравнению с монотерапией каждым из них [128].
В исследовании Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial (ADNT), продемонстрировано, что добавление амлодипина к терапии ингибиторами АПФ 1иши АРДП у больных с СД сопровождается более чем двукратным возрастанием доли пациентов, у которых АД достигает уровня менее 130/80 мм рт. ст. [129]. Результаты крупных рандомизированных исследований показывают, что в большинстве случаев при проведении комбинированной антигипертензивной терапии с использованием антагонистов кальция удается достичь необходимого снижения АД у больных СД. Это позволяет в большинстве случаев стабилизировать АД при использовании препаратов в начальных и средних дозах, обеспечить органопротекториое воздействие, избежать «ускользание» антигипертензивного эффекта препаратов, а также нейтрализовать побочные реакции в процессе лечения. Так, по результатам исследования FACET, комбинированный прием фозиноприла и амлодипина у больных СД ассоциировался с достоверно более выраженным снижением риска кардиоваскулярных событий, чем оба режима монотерапии: число случаев инфаркта миокарда, инсульта и стенокардии, требующей госпитализации, при этом было наименьшим - 3,7% [98]. Показано также, что комбинация АК с ингибитором АПФ оказывала более выраженное антипротеинурическое действие, чем монотерапия ингибитором АПФ [130, 131]. Одним из объяснений этого может быть более эффективная на фоне комбинированного лечения коррекция повышенного механического стресса стенки, вторичного по отношению к недостаточно контролируемой АГ, который в свою очередь является потенциальный фактором, индуцирующим избыточную продукцию супероксида, причем независимо от циркулирующего ангиотензина II. Однако конкретные механизмы более выраженной органопротекции комбинированных схем антигипертензивного лечения еще нуждаются в изучении [94].
Результаты клинического исследования (п=106), свидетельствуют, что сочетанное применение небольшой дозы амлодипина (5 мг/сут) и средней терапевтической дозы ингибитора АПФ у больных с мягкой и умеренной АГ приводит к более выраженному увеличению растяжимости артерий, а также регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов [132].
Результаты исследования ELVERA свидетельствуют о статистически значимом уменьшении суммарной толщины интимы и медии на фоне приема амлодипина и лизиноприла у пожилых пациентов с АГ, что указывает на антиатеросклерогическое действие препаратов [133].
В 10 недельном исследовании GAMLET, включающем 195 человек (109 мужчин и 86 женщин), исследовалась эффективность комбинированной терапии амлодипином и лизиноприлом. Было продемонстрировано, что в группе комбинированной терапии уровень систолического давления снижалось более выражено, чем в группах монотерапии каждым из препаратов. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось [134].
Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии на основе данных СМАД
Пациентка А., 56 лет, пожарный инспектор. Предъявляет жалобы на постоянно высокие цифры АД, максимально до 200/110 мм рт. ст., возникающую при этом головную боль в затылочной области. Анамнез заболевания: повышение АД отмечает в течение 11 лет. При самостоятельном контроле уровень АД составляет 150-160/80-90 мм рт. ст. Постоянно принимает моноприл 10 мг в сутки. Из перенесенных заболевании отмечает детские инфекции, ОРВИ, хронический калькулезный холецистит . Менопауза с 1999г. Семейный анамнез отягощен по ожирению и артериальной гипертонии. Не курит. Алкоголем не злоупотребляет. При осмотре: состояние удовлетворительное. Повышенного питания. Рост - 152 см, вес - 93 кг, ИМТ - 40,3 кг/м2, ОТ - 112 см, ОБ - 127 см, ОТ/ОБ - 0,88. Кожные покровы и слизистые розовые, чистые. Лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена. Периферических отеков нет. Грудная клетка без видимой деформации. При перкуссии над легкими легочный звук, ау скул ьтативнф. выслушивается везикулярное дыхание, хрипов не г, ЧД 16 в минуту. Границы сердца: правая - по правому краю грудины, левая - на 1,5 см кнутри от левой среднеключичной линии, верхняя - на уровне второго ребра слева. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 85 в млн., АД симметрично на обеих руках Ї7Щ}. Q0 мм- рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон, дизурии нет. Результаты дополнительных исследований: На электрокардиограмме ритм синусовый, правильный, ЧСС 86 в минуту. ЭОС отклонена влево, выявлены умеренные изменения миокарда левого желудочка. Проведение ГТТ выявило повышение уровня глюкозы крови натощак до 5,92 ммоль/л, через 30 мйн у ггосле приема глюкозы до 11,45 ммоль/л, через 120 минут до 10,72 ммоль/л (рисунок 4.11), что соответствует состоянию нарушенной толерантности к глюкозе, согласно критериям ВОЗ 1998г. Уровень иммунореактивного инсулина крови натощак составил 23,45 мкМЕ/мл, через 30 минут после нагрузки глюкозой 88,76мкМЕ/мл, а через 120 минут 58,59 мкМЕ/мл (рисунок 4.12). Уровень иммунореактивного инсулина натощак и после нагрузки глюкозой был расценен как повышенный. Проведение СМАД, данные которого отражены в таблице 4.9 и на рисунке 13, позволило выявить повышение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД,,;аї5также показателей вариабельности САД и ДАД, пульсового АД и индекса времени; Снижение систолического АД в ночное время суток было недостаточным, что соответствует типу суточного профиля АД - non-dipper. Показатели величины и скорости утреннего повышения САД и ДАД были на верхней границе нормы.
Результаты влияния комбинированной терапии на показатели вариабельности сердечного ритма
Проведение антигипертензивных мероприятий при метаболическом синдроме - одно из направлений патогенетической терапии. В связи с этим, представляется важным не только снижение уровня АД, но и компенсация меіаболических нарушений. J Ряд антигипертензивных средств характеризуется оптимальным метаболическим профилем, но зачастую ограничение терапии только этими препаратами не позволяет обеспечить эффективный контроль АГ.
Потребность в использовании антигипертензивных средств разных фармакологических групп при МС продиктована патогенетической разнородностью артериальной гипертензии при данном состоянии. Основными хмсханизмами, приводящими к повышению АД при метаболическом синдроме, являются активация симпатической нервной системы, вызывая рост сердечного выброса, спазм периферических сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС); а также активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводя к гиперволемии за счет повышенной реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек, что іакже способствует повышению сердечного выброса. В условиях хронической гиперинсулинемии происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ -эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилатюров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост артериального давления (АД) обусловлен повышением уровня лептина у этих больных. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, который тесно связан с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы1. , На практике эго может означать потребность в использовании различных антигипертензивных средств у разных больных при сопоставимом уровне АД.
Целью настоящего исследования явилось изучение антигипертензивной эффективности при МС лизиноприла и амлодипина -двух вазодилататоров, отличающихся по механизму действия. Гипотензивный эффект антагонистов,,кальция дигидропиридинового ряда, в частности, амлодипина связан, сдилатацией артерий и артериол, которая приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического АД. Однако в ответ на мощную вазодилатацию происходит активация симпато-адреналовой и других нейрогуморальных систем организма с последующим развитием рефлекторной тахикардии. У амлодипина эти негативные последствия выражены минимально благодаря оптимальным фармакокинетическим свойствам, стабильной концентрации в плазме в течение суток после однократного приема. Гемодинамические эффекты ингибитора АПФ лизиноприла связаны как с артериальной, так и с венозной вазодилатацией, также приводя к снижению общего периферического сосудистого сопротивления, и усилению - .на трййуреза. Эти эффекты частично обусловлены ингибированием; тканевого АПФ и блокадой образования ангиотеизина II в определенных тканях-мишенях. При применении ингибитора АПФ лизиноприла, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия, что может быть следствием изменения чувствительности барорецепторов, стимуляции блуждающего нерва и/или снижения активности нейрогуморальных систем.
С учетом известных результатов исследований антигипертензивных свойств указанных препаратов, мы предполагали, что их влияние на нейрогуморальную активность будет диаметрально противоположным. Ожидалось, что ингибитор АПФ лизиноприл за счет оптимизации нейрогуморального баланса в организме будет оказывать положительное влияние на общую мощность спектра. Вместе с тем, вопрос о влиянии антагониста кальция амлодипина на нейрогуморальную регуляцию функций сердечно-сосудистой системы представляется чрезвычайно актуальным, прежде всего, в связи с его известным прогностическим значением. Именно возможность симпато-адреналовой активации на фоне применения короткодействующих форм дигидропиридиновых антагонистов кальция рассматривается в качестве, , причины повышения кардиоваскулярной летальности, связанной с их назначением. Повышение симпатического тонуса и нейрогуморальной активности, ассоциированные с терапией антагонистами кальция, очевидно, зависят от продолжительности терапии.
Результаты исследования продемонстрировали, высокую антигипертензивную эффективность ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина в режиме монотерапии у пациентов с метаболическим синдромом. Данный контингент больных рассматривается как категория лиц, имеющих высокий риск развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому представляется важным тот факт, что у большей части больных использование данных препаратов в виде монотерапии позволяет достигнуть целевых значений АД, при этом не вызывая серьезных побочных эффектов.
Значимой стороной клинической эффективности ингибитора АПФ лизиноприла является благоприятное влияние на показатели углеводного обмена, что уже было продемонстрировано в ряде исследований. В многочисленных исследованиях было показано, что постпрандиальная гликемия является независимым фактором риска, причем более значимым, чем уровень гликированного гемоглобина и гликемия натощак, и более чем в 2 раза увеличивает риск развития фатальных ССО у пациентов старшего возраста (исследования DECODE, UKPDS, DIGAMI, DIS, Honolulu Heart Study). Отмеченное в нашем исследовании достоверное снижение уровня постпрандиальной гликемии и инсулинемии на фоне терапии лизиноприлом указывает на уменьшение выраженности инсулинорезистентности и отражает корригирующее влияние данного препарата в отношении основного звена патогенеза МС, а также способствует снижению риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с МС и сахарным диабетом 2 типа.
В ряде исследований было показано, что терапия антагонистом кальция амлодипином не сопровождается . увеличением уровня гликемии и инсулинемии, что позволяет рассматривать этот препарат как метаболически нейтральный. Тем не менее, в проведенном нами исследовании было выявлено увеличение уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии на фоне лечения амлодипином. Подобную динамику показателей гликемии следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в данном исследовании не было контрольной группы, и оно было организовано как сравнительное, а не плацебо-контролируемое. С нашей точки зрения, усугубление нарушений углеводного обмена на фоне терапии амлодипином у лиц с метаболическим синдромом скорее отражает общие закономерности прогрессирования инсулинорезистентности, чем свидетельствует о негативном влиянии препарата. На это указывает и отсутствие нарастания инсулинемии у лиц, получающих амлодипин. Однако, в любом случае, настоящее исследование, безусловно, продемонстрировало преимущества ингибитора АПФ перед антагонистом кальция в аспекте коррекции метаболических нарушений, свойственных данной категории больных.
![Роль ранней клинико-функциональной и лабораторной диагностики метаболического синдрома в повышении эффективности его комбинированной терапии ингибаторами АПФ, высокоселективными [В] - блокаторами, пря](/i/i/4429/482211.png "Роль ранней клинико-функциональной и лабораторной диагностики метаболического синдрома в повышении эффективности его комбинированной терапии ингибаторами АПФ, высокоселективными [В] - блокаторами, пря Трофименко, Ольга Сергеевна")
