Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Возможности холтеровского мониторирования ЭКГ оценки факторов риска при метаболическом синдроме 10
1.1. Метаболический синдром - дефиниция и варианты 10
1.2. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики сердечно-сосудистой патологии 13
1.3. Влияние ожирения на развитие сердечно-сосудистых расстройств 15
1.4. Артериальная гипертензия в рамках метаболического синдрома 19
1.5. Сахарный диабет, как фактор риска сердечно-сосудистых Заболеваний 21
1.6. Влияние сахароснижающей терапии на сердечно-сосудистые 25 осложнения
Глава 2. Материал и методы исследования 29
2.1. Объем наблюдения. Клиническая характеристика больных 29
2.2. Методы обследования 31
2.3. Лечебные программы 36
2.3.1 Сахароснижающая терапия 36
2.3.2. Гипотензивная терапия 37
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 37
Глава 3. Клинико-лабораторные параметры пациентов с метаболическим синдромом 39
3.1. Характеристика антропометрических показателей лиц в 3-х группах 39
3.2. Показатели липидного спектра и индексов инсулинорезистентности у лиц с метаболическим синдромом 41
Глава 4. Показатели суточного мониторирования артериального давления у лиц с метаболическим синдромом 46
4.1. Особенности течения артериальной гипертензии у лиц с различными вариантами метаболического синдрома
4.2. Корреляционные отношения 49
Глава 5. Показатели холтеровского мониторирования у лиц с метаболическим синдромом 52
5.1. Показатели холтеровского мониторирования ЭКГ 52
5.2. Характеристика больных с немой ишемией 54
5.3. Состояние вариабельности сердечного ритма 60
Глава 6. Влияние сахароснижающей терапии у больных АГ и СД 2 типа на ишемию миокарда 71
6.1. Сравнительная оценка программ сахароснижающей терапии в подгруппах больных с признаками ишемии и без неё до начала исследования 71
6.2. Эффективность сахароснижающей терапии 72
Глава 7. Обсуждение результатов исследования 79
Выводы 90
Практические рекомендации 92
Список литературы
- Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики сердечно-сосудистой патологии
- Сахароснижающая терапия
- Показатели липидного спектра и индексов инсулинорезистентности у лиц с метаболическим синдромом
- Характеристика больных с немой ишемией
Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики сердечно-сосудистой патологии
Сахарный диабет считается «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн. человек в мире и к 2010 году прогнозируется, что на Земле будет 220 млн. больных (51, 104, 181). На долю СД 2 типа, по новейшим данным, приходится около 95%. По некоторым сведениям 30-40% взрослого населения имеют генетическую предрасположенность к СД 2 типа, 7-10% имеют нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), а 5% - СД 2 типа (51). Однако хорошо известно, что генетическая предрасположенность не является фатальной неизбежностью. Для нарушения углеводного обмена, помимо генетического фактора, необходимо влияние внешних факторов, таких как ожирение, недостаточная физическая активность, курение, стресс, беременность (12, 15, 61, 69, 114, -118, 131, 139).
Частым осложнением СД 2 является атеросклеротическое поражение крупных и средних сосудов (132, 141, 143, 190, 215). В пожилом возрасте клиническое течение диабетических осложнений имеет некоторые особенности, видимо, обусловленные наличием сопутствующих заболеваний, возрастными изменениями обмена веществ, снижением продукции половых гормонов, изменением чувствительности периферических тканей к ряду гормонов (102).
Многочисленными исследованиями доказана важная роль постпрандиальной гипергликемии в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца. Широко известное исследование DECODE оценило влияние гипергликемии на смертность от кардиоваскулярных осложнений и доказало, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска, причём более значительным, чем уровень гликированного гемоглобина. Влияние тощаковой гипергликеми на повышенный риск развития поздних сосудистых осложнений доказано в результате ряда проспективных, рандомизированных исследований UKPDS, DIGAMI и т.д (1, 115, 184, 200, 203).
Среди больных СД 2 50-80 % смертности несёт патология сердечнососудистой системы (107, 108, 178, 212). Ряд масштабных исследований (Framingam Heart Study, Helsinki Heart Study, MRFIT) показали повышенный риск сосудистых событий у больных СД 2, по сравнению с популяцией без диабета. В исследовании Framingam Heart Study была зарегистрирована повышенная заболеваемость ИБС в 1,7 раза у мужчин и 2,2 раза у женщин с СД, и ещё более высокая смертность (до 3,3 у женщин) (161). Важные выводы были сделаны в исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) по результату 6-летнего наблюдения за группами из 5245 больных СД 2 и 350977 лиц без диабета, сопоставимых по уровню ХС, диастолическому АД и активности курения (165). Было показано, что диабет сам по себе приводил к тому же уровню смертности, что и наличии двух факторов риска при его отсутствии. Добавление к СД 2 одного фактора риска вызывал такой же уровень смертности, который выявлялся у лиц без диабета, но с тремя факторами риска (116, 126, 195, 200).
В настоящее время известно, что у больных СД стенокардия, инфаркт миокарда и другие проявления коронарного атеросклероза встречаются значительно чаще, чем у лиц без СД (26, 154, 170, 176). Однако, нельзя не учитывать и другие, некоронарогенные факторы, ухудшающие кардиальный прогноз больных СД.
Новые методы исследования значительно расширили представления о роли микрососудистой дисфункции в снижении резерва коронарного кровотока. По данным позитрон-эмиссионной томографии коронарный резерв у больных СД 2 типа, даже при отсутствии атеросклеротического поражения основных коронарных артерий, на 37% ниже, чем соответствующий показатель у здоровых лиц того же возраста. При этом степень снижения коронарного резерва достоверно связана с уровнем глюкозы натощак и концентрацией в крови НвАІс и не зависит от липидного профиля крови (108). Снижение коронарного резерва у больных СД тем сильнее выражено, чем более выражены у них другие проявления микроангиопатии, в частности, ретинопатия (27).
Наиболее достоверным признаком развития ишемии миокарда принято считать появления при нагрузке транзиторных нарушений сегментарной сократимости левого желудочка. Стресс-эхокардиографические исследования левого желудочка у больных СД свидетельствуют о том, что до 50% больных с транзиторным снижением локальной сократимости миокарда не имеют гем один амически значимых поражений коронарных артерий. Это объясняется не только вкладом мирососудистых нарушений в патологию кровоснабжения миокарда, но и наличием у больных СД особого состояния миокарда, при котором снижение сократительной способности сердца и опасные нарушения его ритма развиваются особенно быстро и драматически. Это специфическое состояние миокарда предложено называть диабетической кардиопатией (72, 151).
Среди метаболических расстройств при СД 2 в кардиомиоцитах главенствующее положение занимают нарушение энергетического обмена, обусловленное относительной инсулиновой недостаточностью. Сочетание нарушенного энергетического обеспечения миокарда со снижением коронарного резерва сердца и ведёт к катастрофически высоким показателям летальности среди больных СД (26, 129, 158).
Механическая деятельность миокарда связана с высокой скоростью потребления кислорода, обменом жирных кислот и углеводов. Между обменом глюкозы и обменом жирных кислот в миокарде существуют устойчивые и очень важные взаимосвязи. Ключевым моментом взаимодействия глюкозы и жирных кислот является конкуренция на уровне митохондрий за возможность проведения окислительного фосфорилирования своих промежуточных продуктов. При СД из-за уменьшения действия
Сахароснижающая терапия
Первую группу составили 32 пациента (8 мужчин и 24 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет (53,53±5,91) с симптомокомплексом полного метаболического синдрома, который включал: абдоминальное ожирение, СД 2 типа средней тяжести течения заболевания длительностью от 1 года до 20 лет (6,84±4,46), артериальная гиертензия 2-3 степени повышения АД, длительностью от 2 до 30 лет (10,4±8,18), дислипидемию.
У 23 обследованных (71,9 %) выявлены осложнения СД 2 типа в виде микроангиопатии. Периферическая полинейропатия определена неврологом и подиатром в 56,2 % случаев. При осмотре глазного дна окулистом диагностирована ретинопатия непролиферативной и препролиферативной стадии. С помощью микраль-теста у больных определялась нефропатия микроальбуминурической стадии. В 15,6 % случаев имело место сочетание 2-х проявлений микроангиопатии.
20 больных второй группы (9 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 35 до 65 лет (51,15±9,22) имели ожирение и артериальную гипертензию без нарушения углеводного обмена. Артериальная гипертензия имела II стадию заболевания, 2-3 степень повышения артериального давления, длительность её составляла от 4 до 35 лет (14,85±8,19).
12 мужчин и 9 женщин с ожирением в возрасте от 35 до 54 лет (43,19±6,22) вошли в третью группу. АД у этих лиц было меньше, чем 140/90 мм рт ст.
Во второй и третьей группах нарушение углеводного обмена исключалось проведением теста толерантности к глюкозе по общепринятым правилам: сахар крови натощак меньше 6,1 ммоль/л, через 2 часа после приёма 75 г глюкозы меньше 7,8 ммоль/л.
Для определения нормальных значений показателей гормонального спектра и индексов инсулинорезитентности обследовано 13 практически здоровых лиц (7 мужчин и 15 женщин) без СД и АГ с нормальной массой тела (ИМТ 24,5±1,3 кг/м ), сопоставимых по возрасту с основными группами. 2.2. Методы обследования
Все больные были обследованы физикально и с использованием общеклинических методов лабораторной и инструментальной диагностики: общий анализ крови, мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ. Выполнено биохимическое исследование крови с определением глюкозы, общего белка, креатинина, общего биллирубина, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, сиаловых кислот на аппарате -полуавтоматическом анализаторе LABSISTEM FP-901 М (Финляндия). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по следующей формуле: ИМТ = Вес (кг) / Рост Гм2) Инсулинрезистентность оценивали с помощью общепринятых суррогатных индексов. Эти индексы широко используются как косвенный способ оценки чувствительности к инсулину, так как они четко коррелируют с результатами эугликсмического клэмпа как в общей популяции, так и у больных СД 2 типа. - Индекс инсулинрезистентности, рассчитанный в малой математической модели гомеостаза Homeostasis Model Assessment (НОМА) (НОМА IR, ед.) по формуле: (тощаковый ИРИ тощаковая глюкоза )/ 22,5. Индекс функции в-клетки, рассчитанный в малой математической модели гомеостаза НОМА (НОМА Ь-с, %) по формуле: (20 тощаковый ИРИ) / (тощаковая глюкоза - 3,5).
Инсулин (ИРИ, мкЕд/мл) и С-пептид (пмоль/л) определяли методом радиоиммунологического анализа с использованием стандартных тест наборов «Immunotech» (Чехия) (без перекрестной реакции с проинсулином).
При исследовании липидного спектра определяли следующие показатели: - Общий холестерин (ХС) методом II са (колб). За норму принимали ХС 5,0 ммоль/л, для пациентов с СД 4,5 ммольл; - Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) оценивали после гепарин марганцевой преципитации бета-липопротеидов. Норма ХСЛПВП - 1,3 ммоль/л для женщин, 1,0 ммоль/л для мужчин; - Триглицериды определяли с помощью стандартных наборов реактивов фирмы «Lachema» (Чехословакия). Норма 2,1 ммоль/л для общей популяции, 1,7 ммоль/л для больных СД; - Холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) вычисляли по стандартной формуле : ХСЛПОНП = ТГ х 0,46. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛГТНП) вычисляли по формуле ХСЛПНП = ХС - (ТГ х 0,46 + ХСЛПВП). Норма 2,6 ммоль/л;
Всем больным основных групп и лицам группы сравнения выполняли суточное мониторное наблюдение АД в течение 18-24 часов аппаратом АВРМ-02 ("Meditech", Венгрия). Запись проводилась в автоматическом режиме с интервалом в 15 мин в дневное время суток и с интервалов в 30 мин в ночное время. Все показатели определялись за весь период наблюдения, а также раздельно за период дневного наблюдения (6.00-22.00) и за период ночного сна (с 22.00 до 6.00) (37).
Показатели липидного спектра и индексов инсулинорезистентности у лиц с метаболическим синдромом
Наибольший вес наблюдался у пациентов с полным метаболическим синдромом, включающим в себя ожирение, артериальную гипертензию и СД 2. У этой же категории больных выявлен достоверно больший объём талии. ИМТ в группе лиц, имеющих только ожирение, был меньше, чем в других группах.
Следует отметить невысокий рост у пациентов 1 группы. Отмечались различия в антропометрических характеристиках у мужчин и женщин (табл. 3.1.2.). Достоверно был выше рост у мужчин в 3 группе по сравнению со 2-ой, а ОТ больше в 1-ой, также по сравнению со 2-ой группой. При сравнении показателей женщин, обращал на себя внимание значительно больший ИМТ и ОТ в группе больных сахарным диабетом в отличие от 3-ей группы.
Длительность течения СД имела отрицательную корреляцию с отношением ОТ/ОБ, но ИМТ больных не зависел от продолжительностьи заболевания.
Достоверных корреляционных взаимосвязей между ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ и длительностью АГ во второй группе не было выявлено. 3.2. Показатели липидного спектра и индексов инсулинорезистентности у лиц с метаболическим синдромом
Большинство обследованных лиц имели нарушения в липидном спектре, в связи с тем, что дислипидемия является одним из критериев метаболического синдрома. У всех пациентов с СД 2 типа мы выявили тот или иной тип дислипидемии: изолированная гиперхолестеринемия (ПА тип) обнаружена у 35% больных, гипертриглицеридемия - у 25%, смешанная дислипидемия - в 40%) случаев.
В группе больных АГ без диабета нарушения в липидном спектре было выявлено в 76% случаев. Лица с ожирением без АГ и СД 2 в 50% имели гиперлипидемию. Показатели липидного спектра пациентов с различными вариантами метаболического синдрома представлены в таблице 3.2.1.
Обращали на себя внимание выраженные нарушения в состоянии липидов крови у больных СД 2. На фоне высокого уровня общего холестерина и ХС ЛПНП у них наблюдалась гипертриглицеридемия. У больных АГ без диабета был высокий уровень общего холестерина и триглицеридов. Лица 3 группы характеризовались гипоальфахолестеринемией. Представленные данные не выявили достоверных различий в липидном спектре в 1 и 2 группе. Значительно выше был уровень ХС, ТГ ХС ЛПОНП у больных с СД 2, в отличие от лиц только с ожирением. В группе больных АГ без диабета выше уровень ХС и ХС ЛПОНП по сравнению с лицами 3 группы. Таким образом, лица с полным метаболическим синдромом имели все традиционные показатели повышенного риска ССЗ в популяции по каждому параметру липидного спектра.
Оценка липидов крови у мужчин и женщин в 1 и 2 группах не выявило достоверных различий, за исключением общего холестерина, содержание которого значительно больше был у женщин (6,39±0,83 ммоль/л), чем у мужчин (5,32±0,81ммоль/л) в группе больных АГ без нарушения углеводного обмена (р=0,03). Это подтверждает, что женщины в пре- и постменопаузе теряют свои защитные свойства в отношении атеросклероза и приравниваются к мужчинам по развитию сердечно-сосудистых осложнений. Не были выявлены взаимосвязи между клиническими характеристиками и показателями липидов крови ни у больных с СД 2 типа, ни у пациентов с артериальной гипертензией без нарушения углеводного обмена и лиц 3 группы.
Индексы, характеризующие инсулинорезистентность и функцию (3-клетки, уровень глюкозы натощак и инсулина и их сравнение в 3-х группах представлены в таблице 3.2.2. Следует отметить высокий уровень ИРИ и С-пептида во всех группах больных с абдоминальным ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела, что свидетельствует о гиперинсулинизме. Группа больных СД 2 отличалась высоким уровнем глюкозы. Несмотря на то, что индекс НОМА В-с у больных СД 2 не отличался от контрольной группы, гипергиликемия на фоне выраженной инсулинемии в случае с СД 2 свидетельствует о дисфункции (3-клетки.
К сожалению, наши пациенты с СД 2 находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена (HbAlc 7,5%). Известно, что повышение сахара крови натощак 5,1 ммоль/л, значительно увеличивает риск развития ССЗ. Не смотря на то, что уровень глюкозы пациентов в 2 и 3 группах не превышал норму 6,0 ммоль/л, достоверно выше cdxap крови был у больных артериальной гипертензией.
Сравнение показателей чувствительности к инсулину и функции (3-клетки у мужчин и женщин выявило следующие особенности (табл.3.2.3.). Обращает на себя внимание, что показатель инсулинорезистентности у женщин с АГ без диабета достоверно выше, чем у женщин, имеющих только ожирение. Кроме того, уровень ИРИ и индекс НОМА IR у женщин значительно выше, чем у мужчин в группе больных АГ без нарушения углеводного обмена.
Характеристика больных с немой ишемией
Сравнительная оценка программ сахароснижающей терапии в подгруппах больных с признаками ишемии и без неё до начала исследования
Варианты программ сахароснижающей терапии в подгруппах больных АГ и СД 2 на первом этапе обследования практически не различались (табл. 6.1.1.).
Из представленной таблицы очевидно, что большинство пациентов с выявленной с ишемией находились на монотерапии препаратами сульфонилмочевины (С) 43,7%, и никто не принимал бигуаниды — метформин (М). Во второй подгруппе больных распределение вариантов терапии было равномерно между монотерапией метформином или препаратами сульфонилмочевины и комбинацией этих препаратов (С+М). Как в той, так и в другой подгруппе наблюдались пациенты без лекарственной сахароснижающей терапии. При этом длительность СД в подгруппе «с ишемией» варьировалась от 1 года до 8 лет, в подгруппе «без ишемии» от 1 года до 3-х лет.
Показатели компенсации углеводного обмена в зависимости от вариантов сахароснижающей терапии представлены в таблице 6.1.2. Таблица 6.1.2. Компенсация СД 2 в зависимости от варианта сахароснижающей терапии в подгруппах
Как следует из таблицы, полная компенсация углеводного обмена отсутствовала на фоне использования любого варианта сахароснижающей терапии. Анализируя данный факт, мы пришли к выводу, что принимаемые препараты сульфонилмочевины и инсулина значительно увеличивали аппетит пациентов, что мешало им соблюдать необходимую диету, а доза метформина у всех пациентов была ниже средней терапевтической (850 мг в сутки). Таким образом: - пациенты обеих подгрупп больных СД, вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии, имели одинаковый неудовлетворительный уровень компенсации; - метформин - препарат выбора при инсулинорезистентности не назначался больным с АГ и СД в полной терапевтической дозе; - нельзя было объяснить ишемические изменения приёмом сахароснижающих препаратов;
С целью улучшения метаболических показателей была проведена коррекция сахароснижающей терапии. Всем пациентам с метаболическим синдромом в 1 группе назначен метформин в дозе от 1700 до 2000 мг в сутки в виде монотерапии или в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и инсулином. Результаты лечения оценивались через 3 месяца.
У 15 пациентов (2 мужчин и 13 женщин) на фоне приёма метформина снизилась масса тела: ИМТ в начале исследования составлял 34;09±4;2, через 3 месяца - 33,43±3,58 (р=0,04). Объём талии уменьшился с 111,0±10,49 до 109,1±8,23, отношение ОТ/ОБ - с 0,94±0,07 до 0,93±0,04 (р=0,03 и р=0,05). Наблюдалось улучшение метаболических показателей (табл. 6.2.1.).
Средние значения триглицеридов и ХС ЛПОНП оставались прежними. Наблюдалось достоверное снижение ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП. Кроме того, имелась тенденция к уменьшению общего холестерина.
Динамика показателей углеводного обмена, функции (3-клетки и чувствительности к инсулину представлена в таблице 6.2.2.
Известно, что метформин снижает инсулинорезистентность. У пациентов достоверно снизилась глюкоза натощак, произошло некоторое увеличение индекса НОМА В-с (р=0,06) и уменьшению НОМА IR (р=0,1), что говорит об улучшении функции [3-клетки и чувствительности к инсулину.
Учитывая влияние инсулинорезистентности на АД, мы сравнили показатели мониторирования АД пациентов с АГ и СД 2 исходно и через 3 месяца (табл. 6.2.3.).
Через 3 месяца приёма метформина у пациентов с полным метаболическим синдромом отмечалось снижение систолического и диастолическаго АД, а также показателя нагрузки давлением - индекс площади САД, улучшился суточный индекс у больных СД 2, однако эти показатели не нормализовались. Достигли целевых значений АД 21 человек.
Изменения показателей холтеровского мониторирования ЭКГ представлены в таблице
По данным ХМ ЭКГ применение метформина практически не повлияло на исходное состояние вариабельности ритма сердца. Повысилась средняя величина мощности спектра низких частот (NLF), что может свидетельствовать об активизации тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Количество желудочковых экстрасистол уменьшилось в 5 раз по сравнению с исходным фоном (табл.6.2.5.).
До настоящего времени ишемия миокарда является противопоказанием для назначения бигуанидов. Однако, мы не выявили ухудшения показателей ХМ ЭКГ. Динамика показателей ХМ ЭКГ в подгруппе больных АГ и СД 2 с ишемией на фоне приёма метформина представлена в таблице 6.2.6. Таблице 6.2.6.
В этой подгруппе через 3 месяца не выявлено достоверных изменений относительно сегмента ST. Наблюдалось значительное уменьшение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол.
Во время исследования в обеих подгруппах были 2 пациентки одного возраста (52 года), находившиеся на монотерапии инсулином (И). Длительность диабета составляла 17 и 20 лет. Больные имели III степень ожирения (ИМТ 43 и 40). Декомпенсация углеводного обмена была умеренной (8 и 7,2 ммоль/л натощак). Степень инсулинорезистентности отмечалась выше у пациентки в подгруппе с признаками ИБС (НОМА № 1: №2 - 5,59 : 3,68). В дальнейшем, у этих больных был назначен метформин с отменой инсулина. Через 3 месяца у пациенток была значительная положительная динамика.
Динамика основных показателей через 3 месяца лечения больных СД 2 типа продемонстрированы следующим клиническим примером. Клинический пример 2. Больная Н, 50 год. Диагноз: Артериальная гипертензия II стадии, 3 степени повышения АД, риск 4 ст. Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, декомпенсированный. Осложнения: дистальная полинейропатия, непролиферативная ретинопатия, липодистрофия печени. Алиментарное ожирение II степени.
![Суточный профиль артериального давления, вариабельность ритма сердца и ЭКГ высокого разрешения у больных с хронической почечной недостаточностью [Электронный ресурс]](/i/i/4593/210828.png "Суточный профиль артериального давления, вариабельность ритма сердца и ЭКГ высокого разрешения у больных с хронической почечной недостаточностью [Электронный ресурс] Шугушев Заурбек Хасанович")
![Безболевая ишемия миокарда у пациентов с типертонической болезнью и различным суточным профилем артериального давления с учетом вариабельности сердечного ритма и характера ремоделирования левых камер сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4499/194121.png "Безболевая ишемия миокарда у пациентов с типертонической болезнью и различным суточным профилем артериального давления с учетом вариабельности сердечного ритма и характера ремоделирования левых камер сердца [Электронный ресурс] Киселева Татьяна Александровна")
