Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящим к потере трудоспособности и снижению продолжительности жизни населения. Заболеваемость ХСН среди населения большинства стран мира составляет 1-3 % у лиц до 70 лет и увеличивается до 10% у лиц старше 70 лет [Van de Bome P., 1998; McMurray J.J.V., 2000]. В России в 2002 году насчитывалось 8,1 млн. человек с признаками ХСН, из которых 3,4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [Агеев Ф.Т., 2005]. Несмотря на современные методы лечения, заболеваемость ХСН в большинстве стран мира продолжает расти. В связи с этим разработка эффективных подходов к диагностике, лечению и прогнозированию ХСН имеет большое медико-социальное значение.
В соответствии с современной моделью патогенеза ХСН данное состояние рассматривается, прежде всего, как патология нейрогуморальних механизмов регуляции кровообращения, одним из которых является повышение активности симпатической нервной системы (СНС) [Беленков Ю.Н., 2000; Лопатин Ю.М., 2002]. Первоначальная активация СНС носит компенсаторный характер, однако в дальнейшем характеризуется целым комплексом дезадаптивных неблагоприятных последствий. [Шляхто Е.В., 2005].
Наиболее полное представление о взаимодействии ВНС и сердечнососудистой системы дает методика определения вариабельности сердечного ритма (ВСР). Под термином «вариабельность сердечного ритма» принято понимать изменчивость длительности нормальных интервалов RR [Дабровски А., 1998; Рябыкина Г.В., 2001]. Прогрессирование ХСН сопровождается снижением временных параметров ВСР [Макаров Л.М., 2003; Nolan J., 1998].
4 Однако данные о динамике спектральных показателей противоречивы и требуют уточнения. Ряд показателей ВСР имеют прогностическое значение и связаны с различными видами смерти при ХСН [Guzzetti S., 2004]. Для оценки циркадной динамики ЧСС используется расчет циркадного индекса (ЦИ) как соотношение средней дневной и ночной ЧСС [Макаров Л.М., 2003]. У больных ХСН отмечаются низкие значения ЦИ, однако данные динамики ЦИ в зависимости от стадии и терапии ХСН немногочисленны.
В последнее время активно обсуждается новая «воспалительная» теория развития ХСН, согласно которой прогрессирование заболевания сопровождается повышенным образованием провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8 и других [Беленков Ю.Н., 2000, Насонов Е.Л., 2000; Anker S.D., 1998]. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами для лечения ХСН. Такими препаратами являются статины и пентоксифиллин. Исследования по оценке влияния статинов на ВСР немногочисленны и противоречивы. Данные о динамике показателей ВСР на фоне терапии пентоксифилликом отсутствуют.
Исследования последних лет свидетельствуют о наличии метаболических нарушений в кардиомиоцитах при ХСН [Шляхто Е.В., 2005; Meara Е.О., 2001]. В связи с этим, обсуждается возможность использования метаболических цитопротекторов, таких как триметазидин и милдронат, для коррекции метаболизма миокарда у больных с ХСН. В некоторых исследованиях показано положительное влияние триметазидина на ВСР пациентов с ХСН, данные о влиянии милдроната на показатели ВСР отсутствуют.
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ХСН ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, снижая положительное эмоциональное восприятие жизни [Аронов Д.М., 2002; Гендлия Г.Е., 2001]. Влияние стандартной терапии ХСН на качество жизни пациентов изучено хорошо, данные о динамике показателей
5 качества жизни на фоне дополнительной противовоспалительной и метаболической терапии немногочисленны и требуют уточнения.
Цель исследования: определение возможностей анализа вариабельности сердечного ритма и качества жизни в оценке сравнительной эффективности метаболической и противовоспалительной терапии и прогноза при хронической сердечной недостаточности.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику основных показателей вариабельности сердечного
ритма больных ХСН в зависимости от стадии заболевания.
2. Уточнить прогностическое значение показателей вариабельности
сердечного ритма у больных ХСН.
3 Выявить возможные корреляционные взаимосвязи между состоянием ВНС, уровнем провоспалительных цитокинов, сократимостью миокарда, клиническим состоянием и качеством жизни больных ХСН.
4. Оценить влияние противовоспалительной и метаболической терапии на вариабельность сердечного ритма, клиническое состояние и качество жизни больных ХСН.
Научная новизна.
Впервые показана динамика циркадного индекса, показателей временного и спектрального анализа ВСР в зависимости от стадии ХСН. Проанализированы суточные колебания основных показателей ВСР у больных ХСН различной степени тяжести, выявлены корреляционные взаимосвязи между циркадным индексом и параметрами ВСР.
Выявлены прогностически неблагоприятные показатели клинико-функционального состояния, а также инструментальные и лабораторные маркеры, в том числе и некоторые параметры ВСР, отражающие тяжесть течения ХСН. Определены пороговые значения признаков неблагоприятного прогноза при ХСН.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между основными показателями ВСР, фракцией выброса ЛЖ и концентрацией мозгового натрийуретического пептида у больных ХСН.
Проведена оценка влияния противовоспалительной и метаболической терапии на клинико-функциональное состояние, качество жизни и ВСР больных ХСН. Отмечено, что наиболее значительная положительная динамика основных клинико-инструментальных параметров, отражающих выраженность ХСН, наблюдалась при дополнительном назначении триметазидина MB
Практическая значимость.
На основании проведенного исследования показано, что расчет циркадного индекса и анализ вариабельности сердечного ритма у больных с ХСН ишемического генеза может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСН, отражающим как вегетативное влияние на сердечную деятельность, так и состояние нервного аппарата сердца.
Циркадный индекс и некоторые показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN, ТР, LF/HF) могут быть использованы для оценки прогноза при ХСН, наряду с анализом клинических данных, показателей ЭхоКГ и определением уровня мозгового натрийуретического пептида.
Метаболический цитопротектор триметазидин MB в суточной дозе 70 мг может быть рекомендован для повышения эффективности стандартной терапии ХСН.
Основные положения, выносимые на защиту:
У больных с начальной стадией ХСН выявляются нормальные значения показателей вариабельности сердечного ритма с признаками вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатической нервной системы. По мере прогрессирования заболевания уменьшаются как временные, так и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма.
Для больных с тяжелым течением ХСН характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма без признаков дисбаланса вегетативной
7 нервной системы, с развитием вегетативной денервации сердца, что подтверждается отсутствием суточных колебаний ЧСС и нарушением циркадной динамики показателей вариабельности сердечного ритма. 3.Снижение основных временных и спектральных параметров ВСР, наряду с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида, низкой ФВ ЛЖ и ухудшением показателей качества жизни свидетельствует о неблагоприятном прогнозе при ХСН.
4. Дополнительное назначение противовоспалительной или метаболической терапии приводит к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН. Положительная динамика показателей ВСР отмечается при дополнительном назначении триметазидина MB.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапевтических отделениях ГКБ №33 им. Остроумова А.А. г. Москвы.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК России. Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 133 страницах машинописи и иллюстрирована 22 таблицами и 15 рисунками и состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 221 публикацию, в том числе 76 отечественных и 145 зарубежных.
8 Материалы и методы исследования.
Исследования проведены у 130 больных ХСН ишемического генеза в возрасте не старше 80 лет, в том числе у 103 (79,2%) мужчин и 27 (20,8%) женщин. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев, осложнившийся систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%)
Критериями исключения являлись: постоянные нарушения ритма и проводимости, тяжелые нарушения функции печени и почек, наличие язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, сахарного диабета в стадии декомпенсации, злокачественных новообразований.
У пациентов были выявлены следующие факторы риска ИБС: артериальная гипертензия - у 103 (79%) больных, сахарный диабет - у 25 (19,2%), ожирение
- у 25 (19,2%), гиперлипидемия - у 34 (26,2%), гиподинамия - у 60 (46,2%),
курение - у 56 (43,1%>), 45 (34,6%>) пациентов испытывали постоянные
психоэмоциональные нагрузки.
Средняя длительность ИБС составила 9,4 года (4-12). Стабильная стенокардия 1-Й ФК отмечалась у 58 (44,6%) пациентов, III-IV ФК у 72 (55,2%). Все включенные в исследование больные перенесли ОИМ, из них 46 (35,4%) -повторный. У всех пациентов была диагностирована ХСН. Средняя длительность заболевания составила 3,4 (1-5) лет. При оценке тяжести ХСН у 24 (18,5%) больных был выявлен I ФК, у 51 (39,2%) - II ФК, у 40 (30,8%) - III ФК,у 15 (11,5%)-IV ФК.
По анамнестическим данным 45 (34,6%) пациентов имели признаки хронического бронхита, 27 (20,8%) - признаки язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, 26 (20%) больных страдали заболеваниями печени и желчевыводящих путей, 29 (22,3%) - болезнями почек, 22 (16,9%о) пациентов перенесли ОНМК.
За весь период наблюдения умер 31 (24,4%) пациент, из них 29 (93,5%)
- в связи с нарастающей декомпенсацией ХСН. 93 (71,5%) больных нуждались
в повторной госпитализации, в связи с прогрессированием заболевания.
Всем пациентам при включении в исследование и через 6 месяцев наблюдения проводилось клиническое обследование с анализом жалоб и данных анамнеза, объективных методов исследования. Анализировалось течение заболевания, динамика основных симптомов ХСН: одышки, периферических отеков, общей слабости; учитывались такие признаки сердечной недостаточности, как застой и влажные незвонкие хрипы в легких, акцент II тона над легочной артерией (ЛА), ритм галопа, увеличение печени. Клиническую выраженность ХСН определяли по шкале оценки клинического состояния больных ХСН в модификации Мареева В.Ю., отражающей основные симптомы заболевания. ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы.
Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести — в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов.
Двумерную ЭхоКГ проводили на эхокардиографе фирмы «Hewlett Packard» Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1,8-4 Мгц. Исследования проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии. Основные объемные показатели ЛЖ (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из 4-х камерной апикальной позиции с использованием «метода дисков» с последующей индексацией на площадь поверхности тела.
Суточное мониторирование ЭКГ проводили на 3-х канальных регистраторах фирмы «Rozinn» США, с программным обеспечением фирмы «Astrocard» (РФ). Рассчитывали следующие параметры: среднюю, максимальную и минимальную ЧСС, количество одиночных, парных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), наличие бигеминии, желудочковой тахикардии, количество одиночных, парных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), наличие наджелудочковой тахикардии и пауз.
Для анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) отбирались записи ЭКГ длительностью более 18 часов, в которых число эктопических комплексов
10 не превышало 10% от общего числа комплексов QRS. Для оценки ВСГ использовали временной и спектральный методы анализа. Основные показатели рассчитывались как в среднем за сутки, так и отдельно в дневное и ночное время. Оценивались следующие временные показатели: SDNN, rMSSD, pNN50, HRVti и TINN. В рамках спектрального анализа определялась мощность колебаний в ULF, VLF, LF и HF диапазонах (мс2), а также вклад каждого диапазона в общую мощность спектра (%). Дополнительно по тренду ЧСС рассчитывался циркадный индекс (ЦИ) как отношение средней дневной и ночной ЧСС.
Всем наблюдаемым пациентам проводилась оценка качества жизни с помощью субъективных опросников: индекса качества жизни (QLI), специфической шкалы активности (SAS), индекса активности DASI, Миннесотского опросника качества жизни больных ХСН (MLHFQ). При использовании QLI, DASI и SAS пациенты отмечали пункты, наиболее соответствующие их состоянию и физическим возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности признака по шкале R. Likert (от О до 5 баллов). При анализе полученных данных подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы). По результатам шкалы SAS определялся ФК ХСН.
55 включенным в исследование больным проводилось лабораторное
обследование, включающее в себя определение ангиотензина II (А II),
эндотелина-1 (ЕТ-1), N-терминального pro-BNP (Nt-pro-BNP), оксида азота
(N0), интерлейкина-6 (П-6), растворимых рецепторов к фактору некроза
опухоли, тип I (sTNF-RI). Забор крови осуществлялся в утренние часы натощак
в положении лежа в изолированном помещении. Определение уровня
нейрогормонов и провоспалительных цитокинов проводили
радиоиммунологическим (АН) и иммуноферментным (Nt-pro-BNP, IL-6, sTNF-RI) методами, нитратов (N03) и продуктов метаболизма оксида азота (N0) -методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованиехМ
п соответствующих тест-систем в лаборатории клинической иммунологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (дмн., профессор В.П.Масенко).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0», Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уоллиса или однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с последующим применением скорректированного критерия Манна-Уитни или непарного t-критерия. При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный t-критерий. Анализ выживаемости больных ХСН проводился с использованием метода множительных оценок Каплана-Майера с построением одно- и многофакторной регрессионной модели Кокса. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана.
