Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
Актуальность проблемы 5-
Цель исследования 8
Задачи исследования 8
Научная новизна исследования 9
Практическая значимость 10
Положения, выносимые на защиту 11
Апробация работы и публикации 11
Структура и объем работы 12
Внедрение в практику 12
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Эпидемиология желудочковых нарушений ритма у больных
хронической ИБС 13
Г.2.МЕТАБОЛИЗМ миокарда в норме и в условиях ишемии 16
1.3. Изменение физико-химического состояния структуры мембран
клеток миокарда в период ишемии' 22
Г.4. Влияние вегетативной нервной системы на функциональную-
активность миокарда 25
Антиоксидантная защита сердца при ишемии и реперфузии в физиологических условиях 29
Медикаментозная коррекция энергообмена в кардиомиоцитах ..30
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 35
Клиническая характеристика больных 35
Дизайн исследования и медикаментозная терапия 36
2.3. Методы обследования 39
Методы определения содержания продуктов ПОЛ в крови 39
Методы исследования ишемических желудочковых нарушений ритма сердца 39
Методы оценки показателей ВРС 41
Методы статистической обработки материалов 42
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 43
3.1. Исходные показатели электрической нестабильности миокарда, вариабельности сердечного ритма, состояния свободнорадикальных
процессов у больных ибс 43
3.2.состояние аритмической активности миокарда у больных ибс на
фоне лечения мексикором и препаратом сравнения 46
3.2.1 Влияние терапии мексикором на частоту одиночной ЖЭ в
различные периоды суток у пациентов с различной степенью тяжести
коронарной патологии '. 46
Влияние терапии мексикором имилдронатом на частоту парной эюелудочковой экстрасистолии еразличные периоды суток 53
Влияние терапии мексикором имилдронатом на частоту групповой и залповой желудочковой экстрасистолии в различные суточные периоды 59
3.3. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ МЕКСИКОРОМ И ПРЕПАРАТОМ
СРАВНЕНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ
ИБС В РАЗЛИЧНЫЕ СУТОЧНЫЕ ПЕРИОДЫ 67
Влияние мексикора и милдроната на динамику показателя SDNN у больных ИБС с нарушениями ритма сердца 67
Влияния мексикора и милдроната на показателя LFy больных ИБС с нарушениями ритма сердца 74
Влияние мексикора и милдроната на динамику показателя HFy больных ИБС с нарушениями ритма сердца 81
3.4. Влияние мексикора и милдроната на уровень содержания
ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В КРОВИ БОЛЬНЫХ с ИБС с
желудочковыми аритмиями 88
корреляционные взаимосвязи желудочковой эктопической активности, показателей вариабельности сердечного ритма и уровня липопероксидов в крови 91
Клинический пример 91
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 95
ВЫВОДЫ 102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105
Список сокращений
ААП - антиаритмические препараты.
ААТ - антиаритмическая терапия.
АГ - артериальная гипертония.
АНС - автономная нервная система.
АФК - активные формы кислорода.
ВНС - вегетативная нервная система.
ВРС - вариабельность ритма сердца.
ВСР - вариабельность сердечного ритма.
ВСС - внезапная сердечная смерть.
ВЭМ - велоэргометрия.
ДК — диеновые коньюгаты.
ЖА - желудочковые аритмии.
ЖК - жирные кислоты.
ЖТ - желудочковая тахикардия.
ЖЭ - желудочковая экстрасистолия.
ИБС - ишемическая болезнь сердца.
ИМ - инфаркт миокарда.
МДА - малоновый диальдегид.
ОИМ - острый инфаркт миокарда.
ПД - потенциал действия.
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз.
ПОЛ - перекисное окисление липидов.
ПП - потенциал покоя.
ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты.
СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ.
СНС - симпатическая нервная система.
СРО - свободно-радикальное окисление.
ФЖ - фибрилляция желудочков.
ХМ ЭКГ - холтеровское мониторивание ЭКГ.
ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
ЧСС - частота сердечных сокращений.
ЭКГ — электрокардиография.
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на серьезные успехи, достигнутые в лечении ишемической
болезни сердца (ИБС), больные коронарной болезнью в половине случаев умирают внезапно, при этом основной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) являются желудочковые аритмии высоких градаций [48]. Частая желудочковая аритмия присутствует у большинства больных ИБС, однако чаще она носит скрытый характер, лишь суточное мониторирование ЭКГ позволяет в этом убедиться. Наряду с этим скрытая желудочковая аритмия повышает риск развития жизнеугрожающих аритмий. В связи с этим вопросы ранней профилактики и своевременного лечения коронарогенных нарушений ритма сердца представляются крайне важными в практике кардиолога [180; 146].
Согласно результатам многоцентрового исследования MUSTT, желудочковые тахиаритмии, индуцируемые при электрофизиологическом исследовании сердца и низкая фракция выброса левого желудочка позволяют идентифицировать пациентов с высоким риском коронарной смерти. При этом сократимость ЛЖ не коррелирует с какой-либо определенной причиной смертности, однако наличие нарушения ритма, особенно в сочетании с низкой фракцией выброса (менее 30%) — тесно связано с высокой смертностью по аритмическим причинам [178].
На сегодняшний день не вызывает сомнений необходимость профилактики ВСС. Однако, подход к антиаритмической терапии за последние 10 лет существенно изменился. Прежде всего, необходимо отметить, что выбор антиаритмических препаратов (ААП), рекомендованных к применению у больных с ишемическими нарушениями ритма сердца весьма невелик. Публикация результатов многоцентровых исследований CAST I и CASTII показала, что при лечении ААП I класса больных ишемическими желудочковыми нарушениями ритма летальность выше, чем у пациентов, не полу-
чавших эти препараты. Согласно современным исследованиям выживаемость у больных с ЖА при органических заболеваниях сердца улучшается лишь при использовании Р-адреноблокаторов либоамиодарона [140]. Однако эти антиаритмики имеют серьезные противопоказания и не лишены побочных эффектов. Кроме того, данные препараты обладают проаритмоген-ным действием [5; 44; 63; 95; 128; 183; 188], а при длительном их приеме появляется эффект "ускользания от терапии" [31]. В конечном итоге антиаритмические препараты должны максимально подавлять аритмии, увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов. Таким образом, исходя из сложности и важности проблемы терапии прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий, продолжается активный поиск безопасных и лишенных побочного действияААП.
У больных ИБС период ишемии миокарда сопровождается дисбалансом в энергетическом обмене кардиомиоцитов за* счет гипоксии и развития окислительного стресса, значительно активирующегося в период реперфу-зии после ишемических атак [64]. В таких условиях замедляются* все энергозависимые процессы переноса электролитов, клетка перегружается кальцием, что приводит к возникновению ишемических аритмий. Свободные радикалы сами по себе оказывают аритмогенное действие за счет повреждения клеточных мембран и нарушения электролитного трансмембранного транспорта [97].
В связи с тем, что причина истинно ишемических ЖА-у больных ИБС обусловлена каскадом нарушений метаболизма, возникающих в период ишемии, совершенно очевидно, что использование препаратов, действие которых направлено на восстановление метаболизма кардиомиоцитов, образующих очаг аритмогенеза, может привести к нормализации электрофизиологических функций миокарда. К таким препаратам относятся кардиопро-текторы.
Общим в механизме действия кардиопротекторов является их способность улучшать энергообмен за счет уменьшения потребности ишемизиро-
ванной ткани в кислороде, корректировать процессы свободнорадикального окисления (СРО) и другие метаболические нарушения, восстанавливать функциональную активность кардиомиоцитов [3; 94].
Особый интерес представляют кардиоцитопротекторы мексикор и милдронат.
Мексикор (2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцинат) — отечественный кардиопротектор, обладающий способностью уменьшать активность процессов GPO поддерживать выработку АТФ в условиях гипоксии, стимулируя ФАД-зависимую часть цикланКребса, даже в отсутствии необходимого количества ацетил-КоА, дефицит которого* формируется при ишемии [26]. Помимо этого, мексикор не препятствует окислению-жирных кислот (ЖК) на фоне полного использования глюкозы в энергообмене, что выгодно отличает препарат от других цитопротекторов.
Включение мексикора в комплексную терапию острого инфаркта миокарда способствует улучшению прогноза реабилитационного периода, восстановлению-функции гибернирующего миокарда [27; 38; 90]; а использование препарата при стабильной стенокардии приводит к уменьшению частоты ангинальных приступов, снижению потребности в нитроглицерине, нормализации углеводного и липидного обмена, снижает выраженность окислительного стресса [92; 116]. Имеются данные о способности мексикора снижать частоту аритмических эпизодов,на госпитальном этапе реабилитации больных с инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардии. Однако, опыт применения мексикора у больных с хроническими формами ИБС, для коррекции желудочковых нарушений ритма весьма ограничен [64].
Другим вариантом оптимизации энергетическогго обмена клетки при ИБС является блокада поступления ЖК в митохондрии. Одним из популярных на сегодняшний день,кардиопротекторов такого рода является милдронат — конкурентный ингибитор у-бутиробетаингидроксилазы. Препарат уменьшает синтез внутриклеточного карнитина, обеспечивающего активный
транспорт ЖК через митохондриальную мембрану из цитоплазмы, что кос-; венно активирует гликолиз, требующий на 30-35% меньше кислорода для синтеза молекулы АТФ и определяет улучшение энергообмена клетки [19; 80; 115; 118].
Применение милдроната сопровождается уменьшением частоты приступов стенокардии и суточной' потребности в нитроглицерине у больных стабильной стенокардией; повышает их, толерантность к физической нагрузке [70; 19; 21;. 67; 41; 105; 62; 168]. В ряде экспериментальных [80; 100] и клинических исследований выявлено антиаритмическое влияние милдроната в отношении ишемических желудочковых нарушений ритма сердца у больных ИБО [41; 100;Л05].
Однако детальных исследований возможности- применения, кардиоци-топротекторов (мексикор, милдронат) у больных хронической ИБС для лечения и профилактики желудочковых нарушений ритма не проводилось. ОСт тается не ясным, эффективность этих препаратов в отношении ночных нарушений ритма, и взаимосвязь терапевтического эффекта с вариабельностью і сердечного ритма.
Цель исследования
Провести сравнительную оценку антиаритмической эффективности
мексикора и милдроната у больных хронической ИБС с желудочковыми нарушениями ритма сердца.
Задачи исследования
Определить влияние мексикора и милдроната на частоту одиночных, парных, групповых и залповых желудочковых,экстрасистол (ЖЭ) на фоне традиционной антиангинальной терапии селективными (Згадрено-блокаторами, пролонгированнымишитратами; дезагрегантами:
Оценить состояние параметров вариабельности ритма сердца на; фоне комплексной; антиангинальной и кардиопротективной терапии у больных хронической ИБО с желудочковыми нарушениями ритма.
Определить влияние мексикора и милдроната на параметры сво-боднорадикального окисления липидов у больных ИБС с желудочковыми аритмиями.
Выявить наличие корреляционной взаимосвязи параметрові вариабельности ритма сердца, перекисного окисления липидов крови и частотой одиночных, парных, групповых, залповых желудочковых экстрасистол у больных ИБС.
Разработать тактику применения, мексикора. и милдроната у больных хронической ИБС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.
Научная новизна исследования
Впервые проведена сравнительная* оценка клинической эффективности кардиоцитопротекторов мексикор и милдронат на фоне традиционной терапии у больных хронической ИБС с желудочковыми нарушениями ритма сердца.
Установлено, что тяжесть функционального класса»стенокардии находится в тесной корреляционной связи' со- степенью, активности симпатической нервной, системы и, соответственно, снижением BGP, что, в свою очередь, усиливает электрическую нестабильность миокарда. Наряду с этим-выявлено снижение антиаритмической активности метопролола при усилении тяжести ишемии, а также при наличии постинфарктного кардиосклероза.
Доказано, что мексикор в большей степени, чем милдронат усиливает антиаритмическую эффективность традиционной терапии, что подтверждается достоверным снижением частоты одиночной, парной желудочковой экстрасистолии, купированием групповых и залповых желудочковых экстрасистол. Наиболыная'эффективность мексикора выявлена в отношении желудочковых экстрасистол высоких градаций; в дневной- и ранний утренний периоды, а также у пациентов с высоким,ФК стенокардии.
В сравнении с милдронатом, мексикор обладает более выраженным
позитивным воздействием на параметры вариабельности сердечного ритма,
приводя к; росту показателей SDNN и НЕ, уменьшению параметра LF, что
усиливает антиаритмический эффект проводимой терапии. .'\ . ;
Показано, что снижение электрической нестабильности миокарда сочетается с уменьшением содержаниям в крови-продуктов перекисного; окисления липидов. При этом, терапиямексикором; в отличие от милдроната, приводит к более выраженному и устойчивому снижению концентрации ли-попероксидовв крови; '..
Выявлено, что мексикор у больных ИБС, желудочковыми аритмиями;
обладает более продолжительным;, чем; милдронат, периодом последействия?,
в отношении, частоты желудочковой -аритмии;, параметров ВСР и свободног .<
радикального окисления липидов. . '
Практическая значимость
В' работе клинически обоснована целесообразность применения* мек-'-,.
сикора у больных ИБЄ, желудочковыми нарушениями сердечного ритмалв\ .
течение 1 мес. Ві качестве средства^ усиливающего антиаритмическую эф
фективность традиционной терапии. . '
Доказана клиническая эффективность мексикора у больных с ишемическими нарушениями; сердечного ритмав дозе 300 мг/сут, использование которой приводит к уменьшению частоты одиночных, парных желудочковых экстрасистол, купированию групповых и залповых желудочковых экст- . расистол, нормализации параметров вариабельности сердечного ритма, уменьшает уровень липопероксидов-в сыворотке крови;.
Автором разработаны рекомендации по практическому использова
нию препарата у больных с ишемическими желудочковыми нарушениями,
сердечного ритма в течение 1 мес, повторный? прием мексикора» целесооб
разно проводить через каждые 2 мес. на фоне традционнойантиангинальной
терапии. '.,..' ''/''',
Проведен сравнительный анализ эффективности терапии мексикором и милдронатом у больных ИБС, желудочковыми аритмиями. Устанолено, что мексикор в большей степени, чем милдронат при их комбинации со стандартной антиангинальной терапией метопрололом 200 мг/сут, энала-прилом 10-20 мг/сут, пектролом 40-60 мг/сут, тромбо АСС 100 мг/сут в течение 1 месяца, усиливает антиаритмическую > активность метопролола, способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализует показатели ВСР, что также увеличивает антиаритмический эффект базовых препаратов.
Положения, выносимые на защиту
Включение в комплексную терапию больных ИБС, желудочковыми
аритмиями кардиоцитопротекторов - мексикора (300 мг/сут) или милдроната (750 мг/сут) приводит к усилению антиаритмического эффекта р-блокаторов: уменьшает количество желудочковых экстрасистол.
Терапия кардиопротекторами в комбинации с антиангинальными препаратами (метопрололом 200 мг/сут, эналаприлом 10-20 мг/сут, пектролом 40-60 мг/сут, тромбо АСС 100 мг/сут) способствует стабилизации баланса вегетативной нервной системы, нормализации показателей-ВСР; что усиливает антиаритмический эффект базовых препаратов.
Терапия кардиопротекторами приводит к снижению концентрации в крови продуктов перекисного окисления липидов.
У больных ИБС с желудочковыми тахиаритмиями определяется наличие значимой корреляционной связи между частотой желудочковой экстра-систолии и характером изменения параметров вариабельности ритма сердца, а также показателями перекисного окисления липидов, сохраняющееся в процессе терапии кардиоцитопротекторами.
Апробация работы'и публикации> Материалы работы доложены на III Национальном* конгрессе терапевтов, Москва - 2008, итоговых научных сессиях и конференциях молодых
ученых КГМУ в 2004-2009 г.г. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе в рецензируемом журнале в соответствии с перечнем ВАК.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 193 источников, из них 116 отечественных и 77 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 126 страницах машинописи, содержит таблиц - 23, рисунков - 21.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в работе МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», МУЗ «Городская больница №4», МУЗ «Городская больница №3», МУЗ «Городская поликлиника №7» г. Курска, ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».
