Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на несомненные успехи современной кардиологии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), остается синдромом, ассоциированным с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогноз больных с данной патологией сопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями (Ве11о М., Моsса M.,2004).
В декабре 2008 г на IX ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности были представлены результаты 9-летнего наблюдения пациентов, включенных в крупнейшее эпидемиологическое исследование ЭПОХА-ХСН (Фомин И.В. с соавт, 2008). Согласно полученным результатам, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелой степени, то есть III-IV ФК страдает 2,1% населения (2,7 млн человек). Проблема ХСН в России имеет четкую гендерную составляющую – 72,5% всех пациентов с выставленным диагнозом ХСН составляют женщины, средний возраст которых – 69,6 лет. Средний возраст мужчин – 63,7 года, всех пациентов с ХСН – 66,7 лет.
ХСН существенным образом влияет на летальность. Наличие сердечной недостаточности повышает риск смертности в 4 раза. Госпитальная летальность сейчас составляет 7 - 10%. По данным Фрамингамского исследования выживаемость мужчин составляет в среднем 1,7 года, женщин -3,2 года (Goldberg, 2008). При исключении случаев летальности в первые 90 дней, цифры возрастают до 3,2 лет для мужчин и 5,4 лет для женщин. В этом же исследовании отмечено существенное уменьшение летальности от ИБС, тогда как летальность от ХСН на протяжении 40-летнего наблюдения осталась неизменной, несмотря на значительные изменения в медикаментозных подходах к терапии этого состояния. При очередном анализе результатов Фрамингамского наблюдения стало очевидно, что прогноз ХСН сопоставим с таковым у онкологических больных (Goldberg, 2008).
Помимо большой распространенности ХСН имеет огромную социальную значимость, а ее лечение связано с большими финансовыми затратами. В развитых странах затраты, прямо связанные с ХСН, составляют 2-3% всего бюджетного здравоохранения, при этом, львиная доля средств -70 - 80% приходится на оплату стационарного лечения. Каждый год госпитализируется 15% пациентов с ХСН, при этом 30 - 50% больных нуждаются в повторной госпитализации уже через 36 месяцев после выписки (AHA Statistical Report, 2008). Безусловно, уменьшить затраты на лечение больных ХСН возможно только за счет уменьшения количества госпитализаций. Добиться этого можно, только используя современные схемы лечения данного заболевания (Braunwald, 2003, AHA Statistical Report, 2008).
В последнее время среди нарушений нейрогуморальной активности при ХСН особое внимание уделяется эндотелиальной дисфункции, которая характеризуется дисбалансом в синтезе вазоконстрикторных и вазодилататорных субстанций, приводящим к уменьшению периферического кровотока (Braunwald, 2003). Дисфункция эндотелия при ХСН оказывает существенное влияние на тонус и тромбогенность сосудистой стенки, звенья гемостаза, способна усугублять ремоделирование сердца и сосудистого русла (Yusuf, 2005). С другой стороны, некоторые работы свидетельствуют о том, что реологические свойства крови, определяемые состоянием системы коагуляции и ее оппозиции, являются составляющими периферического сопротивления кровотоку и обуславливают изменения гемодинамики (Yusuf, 2005). Однако данных о существовании подобных взаимоотношений между нарушениями гемодинамики и гемостаза при сердечной недостаточности в доступной нам литературе не обнаружено.
Коррекция нейрогуморальной активации у больных ХСН в настоящее время рассматривается как основа терапии. Большое внимание исследователей привлекает возможность регулирования повышенной активности САС с помощью b-блокаторов. Показано, что их применение у пациентов с ХСН сопровождается улучшением как клинико-гемодинамических параметров, так и прогноза. Во всех современных российских и международных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН b-адреноблокаторы представлены как одна из ведущих групп лекарственных препаратов (Чазов Е.И., 2006, Оганов Р.Г., 2008). Однако, несмотря на убедительные данные о клинической и прогностической эффективности и безопасности b-блокаторов, их влияние на систему гемостаза, эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические параметры изучены в основном при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тогда как аналогичные исследования у больных с ХСН малочисленны. Практически отсутствуют работы, посвященные анализу эффекта b-блокаторов на содержание фактора Виллебранда, Р-селектина, эндотелина-1 при ХСН.
Благодаря достижениям молекулярной генетики, стало возможным проводить исследования генетического полиморфизма по ряду конкретных генов, определяющих, в конечном счете, состояние систем, вовлеченных в патогенез того или иного заболевания (Browdy, 1998, Levin, 2004). Учитывая важную роль нейроэндокринных систем в патогенезе ХСН, актуальным подходом является исследование полиморфизма генов, продукты, экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и прогрессировании этого процесса. К генам-кандидатам этого заболевания можно отнести гены аполипопротеинов, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, цитокиновой сети и некоторые другие (Colloccini, 2003, Lee, 2005, Xing, 2008).
В молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц (Xing, 2008). Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов (Colloccini, 2003).
В этнических группах, проживающих на территории Республики Башкортостан, молекулярно-генетические исследования предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии не проводились. Учитывая роль ХСН в структуре инвалидизации и смертности населения, проведение подобных исследований является актуальным.
Для решения данных проблем представляется целесообразным провести клинико-демографический анализ заболеваемости ХСН в Республике Башкортостан, оценить влияние различных схем лечения у пациентов с декомпенсацией ХСН, определить генетические предикторы смертности, госпитализации и качества жизни в зависимости от различных клинико-лабораторных факторов, включая национальные особенности пациентов.
Цель исследования
Разработка эффективную систему оказания специализированной медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования
-
Изучить медико-демографическую ситуацию, уровень заболеваемости и
обращаемости населения по поводу болезней системы кровообращения, и в том числе хронической сердечной недостаточности в республике Башкортостан. -
Провести анализ состояния объема и качества оказания специализированной помощи пациентам с болезнями системы кровообращения, в том числе с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан.
-
Определить клинические исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан.
-
Определить генетические предикторы возникновения и тяжести хронической сердечной недостаточности у этнических групп, проживающих в Республике Башкортостан
-
Определить эффективные схемы терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан.
-
Разработать и внедрить программу оказания высокотехнологичной медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное изучение особенностей развития и течения ХСН у пациентов Республики Башкортостан.
Впервые проведена комплексная оценка состояния кардиологической службы Республики Башкортостан, выявлены основные ошибки в ее организации.
Отмечено наличие выраженной тенденции к зависимости клинических исходов ХСН от степени оказания специализированной медицинской помощи. Показана значимость создания головного учреждения в системе кардиологической помощи жителям Республики, позволившая обеспечить оказания высокотехнологичной помощи пациентам с ХСН, что улучшает клинические исходы у данной группы больных.
На основании комплексного исследования состояния внутрисердечной гемодинамики, изменений системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции, а также определения их взаимоотношений у больных с ХСН, получены новые данные, указывающие на важную роль дисбаланса констрикторных и дилатационных свойств эндотелия сосудов, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и нарушений систолической функции ЛЖ в формировании клинического течения заболевания.
Показано, что применение неселективного b-блокатора карведилола у больных с ХСН II-III ФК способствует более значимому, чем действие селективного блокатора b1-рецепторов небиволола, улучшению состояния внутрисердечной гемодинамики, а также тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.
Впервые установлены взаимосвязи показателей эндотелиальной функции и системы гемостаза с параметрами внутрисердечной гемодинамики, подтверждающими участие эндотелиальной дисфункции и нарушений системы гемостаза в изменении внутрисердечной гемодинамики при ХСН.
Впервые в этнически однородных группах (у русских и татар республики Башкортостан) исследованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии по 7 полиморфизмам генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -1903G/A гена CMA, -344T/C гена CYP11B2, у этнических татар -1903G/A гена CMA, -344T/C гена CYP11B2 и 5665G/T гена EDN1. Обнаружено, что полиморфизм генов ACE, AT2R1, NOS3 и EDNRA в сочетании с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенность семейного анамнеза по ИБС) предрасполагают к развитию ХСН ишемической этиологии. Выявлена ассоциация полиморфизмов генов ACE, AT2R1, CMA, EDN1 с ХСН III-IV ФК. Показано, что с постинфарктным ремоделированием миокарда ЛЖ ассоциированы аллельные варианты генов ACE, CMA, CYP11B2, EDN1.
Показано, что создание программы оказания высокотехнологичной медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в индустриальном регионе Российской Федерации приводит к улучшению клинических исходов в данной группе больных.
Практическая значимость результатов работы.
Определение основных демографических показателей популяции жителей Республики Башкортостан позволяет разработать эффективные мероприятия по улучшению клинических исходов у пациентов с ХСН.
Результаты исследования, указывающие на связь показателей эндотелиальной функции и системы гемостаза с функциональным классом ХСН и тяжестью течения заболевания могут явиться основой для разработки дополнительных диагностических и прогностических тестов и внедрения новых методических подходов.
Научно обоснована целесообразность применения b-адреноблокаторов карведилола и небиволола у больных с ХСН ишемического генеза, положительно влияющих на структурно-функциональные показатели левого желудочка, факторы эндотелиальной дисфункции и состояние системы гемостаза.
Обоснована целесообразность проведения медико-генетического консультирования населения с использованием в качестве прогностических тестов риска развития ХСН ишемического генеза у здоровых лиц полиморфных маркеров генов CMA, CYP11B2, EDN1, ACE, AT2R1, NOS3, EDNRA. Определение генетического статуса больных постинфарктным кардиосклерозом позволяет прогнозировать риск развития ХСН III-IV ФК, особенности ремоделирования миокарда ЛЖ.
Показана целесообразность комплексной терапии пациентов с ХСН в условиях специализированных центров c возможностью проведения высокотехнологичных способов лечения больных данной группы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В Республике Башкортостан наблюдается значительная распространенность ХСН. Клинико-демографические характеристики пациентов с ХСН свидетельствуют о преимущественно ишемической этиологии данного симптомокомплекса. Улучшение клинических исходов у пациентов с ХСН возможно при комплексном лечебно-профилактическом подходе.
2. Полиморфизмы -1903G/A гена CMA и -344T/C гена CYP11B2 ассоциированы с ХСН ишемической этиологии и у этнических татар и у этнических русских. У татар с ХСН ишемической этиологии ассоциирован полиморфизм 5665G/T гена EDN1. Ассоциации аллельных вариантов генов ACE, AT2R1, NOS3, и EDNRA с ХСН ишемической этиологии наблюдаются в связи с факторами риска ССЗ (возрастом, ожирением, гиперхолестеринемией, отягощенным семейным анамнезом по ИБС). Полиморфизмы генов ACE, AT2R1, CMA и EDN1 ассоциированы с ХСН III-IV ФК. Полиморфизм генов ACE, CMA, CYP, EDN1 ассоциированы с изменениями структурно-геометрических параметров и показателей, характеризующих постинфарктное ремоделирование миокарда ЛЖ.
3. У больных с ХСН выявляются признаки дисбаланса констрикторных и дилатационных свойств эндотелия сосудов, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и снижения антикоагулянтного потенциала, которые зависят от функционального класса и глубины поражения миокарда.
4. У больных с ХСН II-III ФК длительная терапия b-адреноблокаторами (карведилолом или небивололом), наряду с отчетливым положительным клинико-гемодинамическим эффектом, уменьшает тромбогенный потенциал, увеличивает релаксирующую способность эндотелия сосудов, стабилизирует состояние тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и повышает антикоагулянтный потенциал.
Личное участие. Автором лично был проведен набор и обследование 350 пациентов, включенных в исследование. Степень авторского участия в написании работ – более 75%. Лично был осуществлен анализ историй болезни пациентов для клинико-эпидемиологической части работы. Вся статистическая обработка информации была проведена автором.
Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ, кафедры здравоохранения и общественного здоровья Башкирского государственного медицинского университета, а также в практической деятельности республиканского кардиологического диспансера (г.Уфа).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ», лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава», отделения Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения Минздравсоцразвития РФ и ГКБ №68 г. Москвы 09 февраля 2010 г.
Материалы диссертации были доложены в рамках Ежегодных конференций Общества специалистов по сердечной недостаточности (13-14 декабря 2001, Москва; 5-7 декабря 2007 г, Москва), XI специализированной выставки «Аптека-2004» (26-30 октября, Москва), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психоактивным веществам» (13-16 марта 2006 г, Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (10-12 октября 2006 г, Москва).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликованы 62 печатные работы, в том числе 11 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего источников, из них отечественных и зарубежных источника, и приложений. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.
